專(zhuān)利名稱(chēng)：新型的抗菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)新型的抗菌素化合物，以及它們?cè)谥委熑撕推渌鼊?dòng)物的各種微生物感染和疾病中的用途。
昆蟲(chóng)和陸生無(wú)脊椎動(dòng)物面臨著許多機(jī)會(huì)受微生物病原體感染的危險(xiǎn)，這類(lèi)病原體是一類(lèi)成功的生物種群，它們已經(jīng)在地球上存在數(shù)億年，今天已有數(shù)百萬(wàn)個(gè)種類(lèi)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其它微生物種群的數(shù)量。因此，昆蟲(chóng)和其它陸生無(wú)脊椎動(dòng)物必須具備有效的避免或克服受潛在感染的方法。
昆蟲(chóng)與哺乳動(dòng)物和其它生物體一樣具有基于血細(xì)胞對(duì)外來(lái)物質(zhì)的非特異性吞噬作用的“先天”免疫系統(tǒng)，當(dāng)受到常規(guī)的微生物誘導(dǎo)物(如脂多糖和(1，3)-β-D-葡聚糖)攻擊時(shí)便產(chǎn)生出一系列的抗微生物肽，如防衛(wèi)素、殺菌肽和attacin。但是，至今沒(méi)有證據(jù)表明昆蟲(chóng)或任何其它無(wú)脊椎動(dòng)物中存在一般在哺乳動(dòng)物中用于對(duì)感染作出響應(yīng)的B-淋巴細(xì)胞/T-淋巴細(xì)胞類(lèi)型的無(wú)性、可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)。因此，昆蟲(chóng)可能具有其它未被發(fā)現(xiàn)的防疫系統(tǒng)以保護(hù)它們不受微生物的侵犯。
先前還沒(méi)有證據(jù)表明昆蟲(chóng)合成出非肽類(lèi)抗菌素。20世紀(jì)50年代通過(guò)對(duì)102種北美節(jié)肢動(dòng)物進(jìn)行研究(DeCoursey，Webster等人，1953)，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)兩種活性萃取物，并且還推測(cè)是因?yàn)榇嬖邗?不具有抗菌素的活性化合物)才具有活性。最近從朝鮮鋸蜂中分離出抗菌化合物對(duì)羥基肉桂醛(Leem，Jeong等人，1999)，但是沒(méi)有關(guān)于這種化合物的哺乳動(dòng)物毒性的數(shù)據(jù)。
在1997年至1999年間，本申請(qǐng)人從澳大利亞的東海岸收集了大量的陸生無(wú)脊椎動(dòng)物，并對(duì)它們中大多數(shù)進(jìn)行萃取，對(duì)萃取物篩選出具有生物活性的種類(lèi)。來(lái)自澳大利亞白蟻的一種具體萃取物Nasutitermes triodiae(等翅目白蟻科)(Froggatt)表現(xiàn)出具有對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性有機(jī)物枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)的抗微生物活性。所述萃取物還表現(xiàn)出僅具有中等水平的對(duì)兩種轉(zhuǎn)化哺乳動(dòng)物細(xì)胞(即SP2/O-Ag8(一種來(lái)自Balb/C鼠的非分泌小鼠骨髓瘤細(xì)胞)和NCI-H460(一種來(lái)自人的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系))的生長(zhǎng)抑制活性。
已從N.triodiae的萃取物中純化出四種具有同質(zhì)性的化合物。它們?yōu)閠rinervitadiene的三醇(式(6))、所述三醇的單乙酸酯(式(8))、兩種具有所述trinervitadiene的碳骨架的二醇(式(7)和(9))。另外，前述三醇的三乙酸酯(式(10))通過(guò)與乙酸酐的酯化反應(yīng)來(lái)合成。對(duì)于這些化合物，除了二醇(9)外，其余均是以前未被報(bào)導(dǎo)過(guò)的結(jié)構(gòu)。此外，所有的化合物具有可測(cè)量的抗微生物活性，這對(duì)于任何trinervitadiene來(lái)說(shuō)是以前未報(bào)導(dǎo)過(guò)的性質(zhì)。三醇(6)表現(xiàn)出具有中等良好的抵抗目標(biāo)有機(jī)物的抗微生物效能。新的二醇(7)具有與所述三醇相似的抗微生物效能，而已知的二醇(9)具有2至4倍的效能。單乙酸酯和三乙酸酯盡管比所述二醇或三醇的效能差，但同樣具有活性。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物中的三醇(6)經(jīng)測(cè)試表明對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的受測(cè)有機(jī)物具有選擇毒性。
因此這些trinervitadiene化合物可用作人或獸醫(yī)抗菌素，或在工業(yè)或其它加工方法中作為抗菌劑。另外，由于此處提供的結(jié)果第一次說(shuō)明trinervitadiene的碳骨架衍生物具有抗微生物性質(zhì)，因此可合理地推導(dǎo)出該碳骨架的其它衍生物也同樣具有相似的選擇性抗微生物性質(zhì)。
本發(fā)明公開(kāi)由此，本發(fā)明第一方面提供了一種治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的下式的化合物，及其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A3分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
除非另外聲明，否則術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指具有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
適合的“低級(jí)烷基”和在術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”、“低級(jí)烷硫基”、“低級(jí)烷氨基”、“低級(jí)烷基磺?；薄ⅰ暗图?jí)烷基亞磺酰基”和“低級(jí)烷基磺酰氧基”中的低級(jí)烷基部分可為直鏈或支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
適合的“低級(jí)烯烴”可為CH2、CHCH3、CHCH2、CHCHCH3等。同樣，適合的″低級(jí)炔烴″可為CH、CCH3、CCH、CCCH3等。
適合的“低級(jí)烷氧基”可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
適合的“低級(jí)羧基”可為羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧異丙基、羧丁基、羧異丁基、羧叔丁基等。
適合的“低級(jí)醛基”可選自如甲醛、乙醛、丙醛、異丙醛、丁醛、異丁醛、叔丁醛等的醛基。
適合的“低級(jí)酮基”可選自甲酮基、乙酮基、丙酮基等。
適合的“低級(jí)酯基”可為甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、丁酸酯基、異丁酸酯基、叔丁酸酯基等。
適合的“低級(jí)酰氧基”可為乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。
適合的“低級(jí)醇基”可為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等基團(tuán)。
適合的“低級(jí)烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，以及低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，如甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、乙硫基丁基等。
適合的“低級(jí)烷氨基”包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，以及單或二(低級(jí)烷基)氨基取代的低級(jí)烷基，如甲氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、二乙氨基丁基等。
適合的“低級(jí)烷基磺?；笨蔀榧谆酋；⒁一酋；?、丙基磺?；?、丁基磺酰基等。
適合的“低級(jí)烷基亞磺?；卑谆鶃喕酋；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；?、丁基亞磺?；?。
適合的“低級(jí)烷基磺酰氧基”包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基等。
適合的取代或非取代的雜環(huán)基團(tuán)可為具有5至8個(gè)原子(包括由式(1)的結(jié)構(gòu)貢獻(xiàn)的2-3個(gè)碳原子在內(nèi))的碳和氧主鏈，包括環(huán)縮醛或環(huán)碳酸酯。這些雜環(huán)基可被OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基中的一種或多種所取代。
優(yōu)選A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR。更優(yōu)選A1、A2、A3、A5、A6、A6、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR。在OR基團(tuán)中的R為如上定義的低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或低級(jí)酰基。
優(yōu)選A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。更優(yōu)選A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)。同樣在OR基團(tuán)中的R為如上定義的低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或低級(jí)酰基。
優(yōu)選A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴或低級(jí)炔烴。更優(yōu)選A12選自甲基和CH2。最優(yōu)選A12為CH2。
還優(yōu)選所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，其中R如上定義。
式(1)的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括非毒性鹽，如酸加成鹽，如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽等)，與氨基酸形成的鹽(如精氨酸鹽等)、金屬鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿加成鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽等)等。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基；條件是當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛；甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
條件是當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
甚至更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如式(1)中的定義；或下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如式(1)中的定義。
最優(yōu)選用于本發(fā)明方法中的化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trrnervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
對(duì)于藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，配制所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，使得可通過(guò)任何常規(guī)的途徑給藥，如通過(guò)口服、鼻、直腸、陰道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥途徑給藥。為了方便，優(yōu)選配制所述化合物，使得可通過(guò)口服給藥，其中可將所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽與通常已知的粘合物質(zhì)和賦形劑混合。適合的口服制劑可為膠囊劑、片劑、小膠囊劑或糖漿劑的形式。
一般所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽可以有效抗微生物的量，如1至100mg/kg、優(yōu)選5至20mg/kg給藥。
本發(fā)明的方法可用于治療選自如傷口(包括外科傷口)的細(xì)菌感染、肺感染(如肺結(jié)核)、皮膚感染和全身性細(xì)菌感染的抗微生物感染或疾病。
本發(fā)明的第二方面提供了一種用于治療患者的微生物感染或疾病的藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)制劑，所述制劑包括式(1)至(5)中的任一種化合物與適合的藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
式(1)至(5)中的任一種化合物還可用于其它非藥學(xué)/獸醫(yī)學(xué)用途，如消毒劑和清潔劑。
因此，本發(fā)明的第三方面提供了一種對(duì)表面(如硬表面，如廚房的臺(tái)面、浴室的磚等表面)進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括向所述表面施加一定量的下式的化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且
(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和分A4別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
本發(fā)明的第四方面提供了一種下式的抗微生物化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，
當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上；條件是所述化合物不為1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇。
優(yōu)選第四方面的化合物為基本純的形式。
本發(fā)明的第五方面提供了基本純的形式的抗微生物trinervitadiene化合物，所述化合物可得自象白蟻屬的白蟻。
在整篇說(shuō)明書(shū)中，除非另外聲明，否則術(shù)語(yǔ)“包括”應(yīng)理解為意味著包括所聲明的全部或一部分的成分，或全部或一部分的成分組，但也不排除其它全部或一部分的成分，或全部或一部分的成分組。
包括在本說(shuō)明書(shū)中的任何關(guān)于文件、作用、材料、設(shè)備、制品等的討論僅僅是為本發(fā)明提供背景的目的。但不能認(rèn)為任何或全部這些物質(zhì)或材料均是來(lái)自現(xiàn)有技術(shù)的某一部分，或是在本申請(qǐng)的每一個(gè)優(yōu)先權(quán)日前在澳大利亞已經(jīng)存在的、在與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域中的常規(guī)知識(shí)。
下面將參考以下非限定性的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
通過(guò)以下操作來(lái)測(cè)定抗微生物活性用所述甲醇溶的萃取物浸透1/4英寸直徑的濾紙片(Bacto)，在冷空氣流中蒸發(fā)去溶劑，將所述濾紙片放入含枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)(ATCC菌株6633；9.2mL的對(duì)數(shù)期培養(yǎng)物中，Abs600nm＝1/200mL含1.5％(重量/體積)瓊脂的Luria-Bertani培養(yǎng)基)的細(xì)菌平板中。將所述板在28℃下培養(yǎng)24小時(shí)，測(cè)量透明區(qū)域的直徑。將所述萃取物稀釋?zhuān)聪嗤椒y(cè)試HPLC色譜的流分。在一些情況下，通過(guò)將來(lái)自色譜柱的流分蒸發(fā)至干燥，然后重新溶解在甲醇中，簡(jiǎn)單地直接抽取10μL甲醇溶的樣品至細(xì)菌平板中，接著如上描述進(jìn)行處理。
為了純化流分23，(6)的化合物，通過(guò)半制備反相HPLC，采用YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×10mm)(Sapphire Biosystems)將6mL所述甲醇溶萃取物分成12批，每批0.5mL進(jìn)行純化，測(cè)試條件如下裝柱條件每批0.5mL萃取物溶劑A＝99.95％水+0.05％(體積比)三氟乙酸溶劑B＝100％乙腈洗脫條件0-2分鐘為100％的A2-22分鐘為線(xiàn)性梯度的0-100％的B22-35分鐘為100％的B流速4mL/min按時(shí)間段收集流分(1分鐘/流分)。在230nm檢測(cè)各洗脫液的吸光度。
將12批所有相應(yīng)流分混合，將每種混合流分洗脫液在氮?dú)鈿夥障抡舭l(fā)至干燥。稱(chēng)量殘余物并再次溶于少量的適合溶劑中，其中溶于甲醇中以進(jìn)行制備或分析HPLC和電霧化質(zhì)譜，溶于氘代氯仿中以進(jìn)行核磁共振(NMR)波譜等。
對(duì)于除流分23外的其它流分中的化合物而言，使用相同的方案，但還有以下附加的步驟。再使用4mL萃取物，混合所有20批洗脫液并如上進(jìn)行處理。經(jīng)過(guò)第一步制備HPLC步驟后流分24和26中的物質(zhì)為混合物，因此使用以下兩種等濃度色譜法中的一種對(duì)所述混合的活性流分作進(jìn)一步純化。
在兩個(gè)等濃度純化中第一步驟均使用相同的YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×10mm)(Sapphire Biosystems)。等濃度方法1(用于純化流分24，(7)分四批)裝柱條件 各批為0.5mL的流分24(7)的甲醇溶液洗脫條件 20分鐘內(nèi)為乙腈∶四氫呋喃∶水*＝42∶28∶30等濃度方法2(用于純化流分26，(8和9)分兩批)裝柱條件 各批為0.5mL的流分26(8和9)的甲醇溶液洗脫條件 25分鐘內(nèi)為乙腈∶水*＝80∶20(*含0.05％三氟乙酸的水(體積比))通過(guò)分析HPLC，使用與制備方法相同的洗脫梯度條件(即水-乙腈梯度，接著為100％的乙腈)對(duì)純化的流分進(jìn)行測(cè)定。唯一不同的是分析柱為YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×3mm)，流速為0.55mL/min，每次測(cè)試時(shí)樣品的裝載量為20μL。
使用一系列的標(biāo)準(zhǔn)光譜技術(shù)測(cè)定所述混合活性流分的純度和組成，這些光譜技術(shù)包括電霧化質(zhì)譜(ESMS)、高分辨電轟擊質(zhì)譜(HREIMS)、電轟擊質(zhì)譜(EIMS)和一維和二維方式的300及500MHz的質(zhì)子核磁共振和碳核磁共振。
通過(guò)在37℃下將兩種哺乳動(dòng)物贅生性細(xì)胞系(SP2/0-Ag8(一種來(lái)自Balb/C鼠的非分泌小鼠骨髓瘤細(xì)胞系)和NCI-H460(一種來(lái)自人的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系))的培養(yǎng)物暴露在N.trioiae的甲醇溶萃取物的固定稀釋溶液中，或暴露在流分23，(6)的固定濃縮液中19小時(shí)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法使細(xì)胞在無(wú)菌的96-孔組織培養(yǎng)聚簇板的孔中生長(zhǎng)。使用細(xì)胞增殖劑WST-1(Roche Diagnostics)，按照制造商的說(shuō)明評(píng)估細(xì)胞的生長(zhǎng)，并將增殖數(shù)據(jù)與那些得自未處理的對(duì)照孔的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。
使用國(guó)家委員會(huì)制定的肉湯微量稀釋液試驗(yàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(NCCLS，2000.NCCLS文件M7-A5-Method for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，ApprovedStandard-第15版)測(cè)定對(duì)枯草芽孢桿菌ATCC菌株6633的最低抑制濃度。使用青霉素G和慶大霉素與金黃色葡萄糖球菌ATCC菌株29213和25923和糞腸球菌ATCC菌株29212對(duì)該測(cè)試進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。按照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)(NCCLS，2000.NCCLS文件M100-S10(M7)-Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；TenthInformational Supplement(Aerobic Dilution).NCCLS，Wayne，Pennsylvania)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果N.triodiae的粗制的70％甲醇溶萃取物顯示出對(duì)抗枯草芽孢桿菌的抗微生物活性(在標(biāo)準(zhǔn)濾紙片測(cè)試中透明區(qū)的直徑為9mm)和對(duì)抗哺乳動(dòng)物細(xì)胞的中等抑制活性(在約30μg/mL濃度時(shí)為對(duì)照樣品的37％)。在相同的測(cè)試方案中，對(duì)大腸埃希氏菌(Escherichia coli)(一種革蘭氏陰性細(xì)菌)的受試菌株(ACM3221)沒(méi)有活性。
在對(duì)甲醇溶活性物進(jìn)行色譜分離后，測(cè)定在22至23分鐘(流分23)的部分洗脫液以及23至24分鐘(流分24)和25至26分鐘(流分26)的部分洗脫液的抗微生物活性。流分23從6mL粗制萃取物中得到總量為9mg的純化合物，表明原始濃度為1.5mg/mL。
流分23(6)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測(cè)定為C20H32O3，其中ESMS出現(xiàn)m/z343(MNa+)和m/z663(M2Na+)的鈉化離子(sodiated ion)，而HREIMS出現(xiàn)m/z302.2243的M+-H2O離子，其中對(duì)C20H30O2的m/z計(jì)算為302.2246。
流分23中的化合物(6)的1H NMR和13C NMR的化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表1中。確定流分23中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇(6)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過(guò)。
化合物(6)對(duì)抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤50μg/mL。經(jīng)過(guò)純化的化合物(6)在高達(dá)100μg/mL的濃度下也沒(méi)有被檢測(cè)出具有抑制NCI-H460細(xì)胞的增殖的作用。化合物(6)在高達(dá)30μg/mL的濃度下也沒(méi)有被檢測(cè)出具有抑制SP2/O細(xì)胞的增殖的作用。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3，5α，18-三醇流分24同樣顯示出抗微生物活性的流分24中的物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一色譜步驟后為至少兩種化合物的混合物。因此進(jìn)行如上所述的“等濃度法1”，收集在14至17分鐘洗脫出的生物活性u(píng).v.-吸收單峰的流分。
從10mL原料中純化得到總量為4mg的存在于流分24中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.4mg/mL。
流分24(7)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測(cè)定為C20H32O2，其中ESMS出現(xiàn)m/z327(MNa+)的鈉化離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z304.2403的M+離子，其中對(duì)C20H30O2的m/z計(jì)算為304.2402。
流分24中的化合物(7)的1H NMR和13C NMR的化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表2中。確定流分24中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α-二醇(7)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過(guò)。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中5μg的化合物(7)得到直徑7mm的透明區(qū)。化合物(7)對(duì)抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤50μg/mL。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇流分26流分26中的物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一色譜步驟后為至少兩種生物活性化合物的混合物。因此進(jìn)行如上所述的“等濃度法2”并收集兩種活性流分。將在約12分鐘時(shí)從色譜柱中洗脫出的第一種流分標(biāo)記為流分26A，將在約14分鐘時(shí)從色譜柱中洗脫出的第二種流分標(biāo)記為流分26B。流分26A從10mL原料中純化得到總量為0.5mg的存在于流分26A中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.05mg/mL。
流分26A(8)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測(cè)定為C22H34O4，其中ESMS出現(xiàn)m/z 345(MH+-H2O)，363(MH+)、385(MNa+)、747(M2Na+)的離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z362.2460的M+離子，其中C22H34O4應(yīng)在362.2457出現(xiàn)；出現(xiàn)m/z344.2350的M+-H2O離子，其中C22H32O3應(yīng)在344.2351出現(xiàn)。
流分26A中的三醇的單乙酸酯(8)的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表3中。通過(guò)對(duì)所述三醇(6)的部分乙?；?，并證實(shí)在所得的乙?；旌衔镏写嬖诘闹饕M分與天然的三醇單乙酸酯的保留時(shí)間和1H NMR波譜一致來(lái)進(jìn)一步證實(shí)所述三醇單乙酸酯。使用的方法如下使所述三醇(6)(1mg)和乙酸酐(10μL)的無(wú)水吡啶溶液(100μL)在室溫下保持3小時(shí)。將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?，使所得萃取物通過(guò)制備HPLC洗脫，采用標(biāo)準(zhǔn)柱，采用50∶50至100∶0的乙腈/水梯度洗脫液。當(dāng)在正常的梯度洗脫條件下分析保留時(shí)間為18分鐘的流分時(shí)，表明該流分包含的主要組分與天然三醇單乙酸酯(8)的保留時(shí)間一致。該主要組分的1H NMR波譜(表3)也與天然三醇單乙酸酯(8)的匹配。
因此確定流分26A中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯(8)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過(guò)。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中未知濃度和質(zhì)量的化合物(8)得到直徑15mm的透明區(qū)。在標(biāo)準(zhǔn)肉湯微量稀釋試驗(yàn)中，化合物(8)對(duì)抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為＞50μg/mL。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯流分26B從10mL原料中純化得到總量為1.5mg的存在于流分26B中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.15mg/mL。
流分26B(9)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測(cè)定為C20H32O2，其中ESMS出現(xiàn)m/z327(MNa+)、631(M2Na+)的離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z304.2404的M+離子，其中C20H32O2應(yīng)在304.2402出現(xiàn)。
流分26B中的trinervitadiene二醇(9)的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表4中。通過(guò)將對(duì)流分26B的化合物測(cè)得的化學(xué)位移與以前公開(kāi)的1(15)，8(19)-trinervitadiene-2β，3α-二醇(9)的1H NMR數(shù)據(jù)(Goh，Chuah等人，1984；Braekman，Daloze等人，1983；Prestwich & Collins，1981；Prestwich等人，1976b)比較確定其就是1(15)，8(19)-trinervitadiene-2β，3α-二醇(9)。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中未知濃度和質(zhì)量的化合物(9)得到直徑15mm的透明區(qū)。在標(biāo)準(zhǔn)肉湯微量稀釋試驗(yàn)中，化合物(9)對(duì)抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤25μg/mL。雖然該化合物的結(jié)構(gòu)已被公開(kāi)(Goh，Chuah等人，1984；Braekman，Daloze等人，1983；Prestwich &Collins，1981；Prestwich等人，1976b)，但以前并沒(méi)有報(bào)導(dǎo)其具有潛在的抗微生物活性。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)通過(guò)將三醇(6)乙?；铣?(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)。使所述三醇(6)(1mg)和乙酸酐(30μL)的無(wú)水吡啶溶液(100μL)在室溫下保持3天。將反應(yīng)物用水稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?，使所得萃取物通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下的制備HPLC。收集主要的流分，并通過(guò)短的硅膠柱(含二氯甲烷)過(guò)濾，得到三乙酸酯(10)(1mg)，在上述材料和方法部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)分析HPLC條件下進(jìn)行色譜分析時(shí)，該化合物在洗脫時(shí)在第28分鐘出現(xiàn)單主峰。
所述反應(yīng)產(chǎn)物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測(cè)定為C26H38O6，其中ESMS出現(xiàn)m/z469(MNa+)的鈉化離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z386.2449的M+-AcOH離子，其中C24H34O4應(yīng)在386.2457出現(xiàn)。
所述trinervitadiene三醇三乙酸酯(10)的反應(yīng)產(chǎn)物的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表5中。因此確定該乙酰化產(chǎn)物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過(guò)。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中5μg的化合物(10)得到直徑11mm的透明區(qū)?；衔?10)對(duì)抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為＞50μg/mL。 1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯還發(fā)現(xiàn)只從N.exitiosus種的工蟻(worker)得到的萃取物沒(méi)有顯示出抗微生物活性，并沒(méi)有顯示出任何屬于trinervitadiene衍生物的u.v.吸收特征峰，所述萃取物在標(biāo)準(zhǔn)梯度HPLC色譜中在22-28分鐘區(qū)間洗脫出。另一方面，與上述工蟻同巢的兵蟻的萃取物顯示出抗微生物活性。
當(dāng)將兵蟻的萃取物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)梯度HPLC色譜分析時(shí)，觀(guān)察到trinervitadiene衍生物的生物活性u(píng).v.-吸收特征峰。這表明在萃取前將兵蟻和工蟻分開(kāi)可提高檢測(cè)和純化生物活性trinervitadiene衍生物兩者的效率。討論先前已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了一系列來(lái)自白蟻的具有trinervitadiene碳骨架的化合物(如Prestwich，Tanis等人，1976a，b；Vrkoc，Budesinsky等人，1978a，b；Dupont，Braekman等人，1981；Prestwich，Spanton等人，1981；Baker & Walmsley，1982；Braekman，Daloze等人，1986)。在許多屬于白蟻科、Nasutitermitinae亞科的9個(gè)白蟻屬的白蟻種的萃取物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了trinervitadiene衍生物。但是，本發(fā)明是第一次將這些報(bào)導(dǎo)的化合物(6、7和8)進(jìn)行分離，并第一次制備出化合物(6)的三乙酸酯(10)。這些化合物的新穎性可通過(guò)先前沒(méi)有報(bào)導(dǎo)過(guò)在trinervitadiene衍生物的碳骨架的5和18位上羥基化或由其它取代基取代的事實(shí)(如化合物(6))來(lái)支持。另外，先前沒(méi)有報(bào)導(dǎo)過(guò)關(guān)于任何trinervitadiene或其衍生物，包括其分離或制備在此處描述的化合物(6、7、8、9和10)的抗微生物活性的數(shù)據(jù)。
已確定化合物(6)具有≤50ppm的最低抑制濃度，并且其對(duì)微生物細(xì)胞的毒性為其對(duì)人細(xì)胞毒性的至少兩倍，可能具有比這高得多的選擇性。式(9)的化合物具有≤25ppm的最低抑制濃度，并在低至12ppm時(shí)仍具有顯著的抑制活性?；衔?7)、(8)和(10)具有較低但仍可檢測(cè)的抗微生物活性。例如，羥基的乙?；坪踅档土嘶钚?，但沒(méi)有消除活性，而還可明確的是在trinervitadiene碳骨架上的基團(tuán)的數(shù)目和排列可調(diào)節(jié)抗微生物活性的水平。
因此，可期望將化合物(6、7、8、9和10)和其它其中基團(tuán)的數(shù)目、位置和性質(zhì)發(fā)生改變(如化合物11-16的具體衍生物)的trinervitadiene衍生物用作抗菌素或用于上述的一些其它目的中?；蛘?，它們可作為研制具有增強(qiáng)的抗菌活性的衍生物的最重要的化合物。
有趣的是對(duì)工蟻的防御分泌物的作用的進(jìn)一步研究導(dǎo)致將trinervitadiene衍生物分為“防御化合物”(即是假設(shè)它們的功能僅僅是防御白蟻群體抵抗無(wú)脊椎動(dòng)物或脊椎動(dòng)物捕食者的進(jìn)攻)類(lèi)型。但是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)這些化合物所具有的抗微生物活性提高了它們?cè)诎紫伻后w中抑制微生物寄生蟲(chóng)的天然功能的可能性。表11(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇(6)的1H和13C NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
a化學(xué)位移，(δ)在75.43MHz下采用CDCl3(76.9)作為CDCl3溶液的參比；b化學(xué)位移，(δ)在500MHz下采用CHCl3(7.26)作為CDCl3溶液的參比；c當(dāng)獨(dú)立的質(zhì)子多重峰為無(wú)法分辨的化學(xué)位移時(shí)取粗略估計(jì)值。表21(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇(7)的1H和13C NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表31(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯(8)的1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表41(15)，8(9)-Trinevitadiene-2β，3α-二醇(9)的1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表51(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)的1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
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Prestwich，G.D.，P.Tanis等人(1976a).″Nasute termite soldierfrontal gland secretions.1.Structure of trinervi-2β，3α，9α-tiol 9-O-Acetate，a novel diterpene from Trinervitermes soldiers.(長(zhǎng)鼻白蟻兵蟻的額腺分泌物，1.trinervi-2β，3α，9α-三醇9-O-乙酸酯的結(jié)構(gòu)，一種得自鼻白蟻兵蟻的新二萜)″Journal of the American Chemical Society98(19)6061-6062.
Prestwich，G.D.，S.P.Tanis等人(1976b).″Nasute termite soldierfrontal gland secretions.2.Structures of trinervitene congeners fromTrinervitermes soldiers.(長(zhǎng)鼻白蟻兵蟻的額腺分泌物，2.得自鼻白蟻兵蟻的trinervitene同族元素的結(jié)構(gòu))″Journal of the American ChemicalSociety98(19)6062-6064。
Vrkoc，J.，M.Budesinsky等人(1978a).″Structure of 2α，3α-dihydroxy-and 2α，3β-dihydroxy-1(15)，8(19)-trinervitadienes fromNasutitermes costalis(Holmgren).(得自costalis象白蟻(Nasutitermescostalis)(Holmgren)的2α，3α-二羥基-和2α，3β-二羥基-1(15)，8(19)-trinervitadienes的結(jié)構(gòu))″Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications432478-2485。
Vrkoc，J.，M.Budesinsky等人(1978b).″Structure of trinervitenediterpenoids from Nasutitermes rippertii (Rambur).(得自rippertii象白蟻(Nasutitermes rippertii)(Rambur)的trinervitene雙萜的結(jié)構(gòu))″Collectionof Czechoslovak Chemical Communications431125-1132。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解在沒(méi)有偏離本發(fā)明廣泛的宗旨或范圍下可對(duì)本發(fā)明(如具體的實(shí)施方案)作出各種變化和/或修改。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案在各方面都應(yīng)認(rèn)為是舉例說(shuō)明，而非是對(duì)本發(fā)明的限定。
權(quán)利要求
1.一種治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的下式的化合物，及其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 3.權(quán)利要求1或2的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
6.權(quán)利要求5的方法，其中A12選自甲基和CH2。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 11.權(quán)利要求9或10的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 13.權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
14.權(quán)利要求13的方法，其中A12選自甲基和CH2。
15.權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
16.權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和O；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
20.權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中A12選自甲基和CH2。
22.權(quán)利要求17至21中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中R為甲基或乙基。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求1的定義。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求1的定義。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中A4、A7、A8和A10獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
27.權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 29.權(quán)利要求24至28中任一項(xiàng)的方法，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
30.權(quán)利要求26至29中任一項(xiàng)的方法，其中所述R為甲基或乙基。
31.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
32.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的方法，其中將所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽以1至100mg/kg的量給予所述患者。
33.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗微生物感染或疾病選自傷口的細(xì)菌感染、肺感染、皮膚感染和全身性細(xì)菌感染。
34.一種用于治療患者的微生物感染或疾病的藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)制劑，所述制劑包括權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽與適合的藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
35.一種對(duì)表面進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括向所述表面施加一定量的下式的化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 37.權(quán)利要求35或36的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
38.權(quán)利要求37的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基。
39.權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
40.權(quán)利要求39的方法，其中A12選自甲基和CH2。
41.權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
42.權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
43.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
44.權(quán)利要求43的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基。
45.權(quán)利要求43或44的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
46.權(quán)利要求45的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
47.權(quán)利要求43至46中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
48.權(quán)利要求47的方法，其中A12選自甲基和CH2。
49.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
50.權(quán)利要求43至49中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
51.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)、OCH和OCCH3。
52.權(quán)利要求51的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛；甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
53.權(quán)利要求51或52的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
54.權(quán)利要求51至53中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
55.權(quán)利要求54的方法，其中A12選自CH2和CH。
56.權(quán)利要求51至55中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
57.權(quán)利要求56的方法，其中R為甲基或乙基。
58.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求35的定義。
59.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求35的定義。
60.權(quán)利要求58或59的方法，其中A4、A7、A8和A9獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基。
61.權(quán)利要求58至60中任一項(xiàng)的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
62.權(quán)利要求61的方法，其中A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
63.權(quán)利要求58至62中任一項(xiàng)的方法，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
64.權(quán)利要求58至63中任一項(xiàng)的方法，其中所述R為甲基或乙基。
65.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
66.一種下式的抗微生物化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基亞磺酰基和低級(jí)烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對(duì)A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對(duì)或多對(duì)形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒(méi)有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)炔烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)醇基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基亞磺?；偷图?jí)烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過(guò)單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過(guò)單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過(guò)單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過(guò)單鍵鍵合到C11和C12上；進(jìn)一步的條件是所述化合物不是1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基。
68.權(quán)利要求66或67的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
70.權(quán)利要求66至69中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
71.權(quán)利要求70的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
72.權(quán)利要求66至71中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
73.權(quán)利要求67至72中任一項(xiàng)的化合物，其中R為甲基或乙基。
74.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基。
76.權(quán)利要求74或75的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
78.權(quán)利要求74至77中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯烴和低級(jí)炔烴。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
80.權(quán)利要求74至79中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
81.權(quán)利要求75至84中任一項(xiàng)的化合物，其中R為甲基或乙基。
82.權(quán)利要求66的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
84.權(quán)利要求82或83的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
85.權(quán)利要求82至84中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
86.權(quán)利要求89的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
87.權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
88.權(quán)利要求87的化合物，其中R為甲基或乙基。
89.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求66的定義。
90.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求66的定義。
91.權(quán)利要求89或90的化合物，其中A4、A7、A8和A10獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 92.權(quán)利要求89至91中任一項(xiàng)的化合物，其中A9和A13獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羧基、低級(jí)醛基、低級(jí)酮基、低級(jí)酯基、低級(jí)酰氧基和低級(jí)醇基。
93.權(quán)利要求96的化合物，其中A9和A13獨(dú)立選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
94.權(quán)利要求89至93中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級(jí)烷基。
95.權(quán)利要求89至94中任一項(xiàng)的化合物，其中所述R為甲基或乙基。
96.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
97.權(quán)利要求66至96中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為基本純的形式。
98.一種基本純形式的抗微生物trinervitadiene化合物，所述化合物可得自象白蟻屬的白蟻。
全文摘要
用于治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式(1)的化合物。式中點(diǎn)劃線(xiàn)表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧化鍵，A
文檔編號(hào)A61K31/22GK1443150SQ01813108
公開(kāi)日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月22日
發(fā)明者R·W·里卡茲, C·趙, S·C·特羅維爾 申請(qǐng)人:聯(lián)邦科學(xué)及工業(yè)研究組織