專利名稱：一種注射用頭孢雷特c型結晶組合物及其制備方法
技術領域：
注射用頭孢雷特是一個已知的廣泛用于臨床的抗生素，本發(fā)明屬于在其制備領域 中發(fā)現(xiàn)一種新的結晶形態(tài)。而此結晶形態(tài)，尚未發(fā)現(xiàn)和公開過，當此形態(tài)用注射用水溶解后 和臨床應用療效一致。
背景技術：
頭孢雷特(Ceforanide分子式C20H21N706S2分子量519. 56CAS登記號 [60925-61-3])，此藥物成分用L-賴氨酸為助溶劑所組成的注射用頭孢雷特(Ceforanide forlnjection異名Radacef，商品名Precef，化號BL-S786)，實為頭孢雷特鹽酸鹽和L-賴 氨酸兩種無菌原粉的混粉，它由美國百時美-邁瑞-施貴寶公司(Bristol-Myers-Squibb 簡稱BMS)研究和開發(fā)，與1984年在美國上市，時至今日，未見有關頭孢雷特鹽酸鹽和注射 用頭孢雷特的晶體形態(tài)的相關報道。本專利是在已受理的申請專利號200910223572. 5的 延伸專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種在申請?zhí)枮?00910223572. 5專利中頭孢雷特鹽酸鹽 制備得到的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，而本專利申請時對此A型結晶進行保護。同時保護 的還有L-賴氨酸的B型結晶和注射用頭孢雷特的C型結晶。另對L-賴氨酸B型結晶的制 備方法，即用水_有機溶劑結晶方法給予保護。所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其特征在于由頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶 和L-賴氨酸B型結晶組成，其中L-賴氨酸B型結晶為助溶劑。其中所述的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶混合摩爾比為0. 95 1. 15。其中所述的結晶形態(tài)是指采用Cu-Ka輻射，以度2Q表述的X-射線粉末衍射光譜 圖；頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在4.3 士0. 1和/或8.7 士0. 1和/或11.6 士0. 1和/或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 禾口 / 或 23. 4士0. 1 禾口 / 或 24. 1 士0. 1 禾口 / 或 25. 2 士0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有結晶形態(tài)的衍射光譜峰；L-賴氨酸B型結晶在5. 1士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15. 2士0. 1禾Π /或 18. 6 士 0. 1 禾口 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 和 / 或25. 6士0. 1和/或30. 8士0. 1有結晶形態(tài)的衍射光譜峰；注射用頭孢雷特C型結晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士0. 1 禾口 / 或 19. 7 士0. 1 禾口 / 或 20. 3 士0. 1 禾口 / 或 21. 4士0. 1 禾口 / 或 22. 0 士0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1有結晶形態(tài)的衍射光譜峰。其中所述的頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在熱分析DTA中熔點(m，ρ)在223.8°C 235. 7°C。其中所述的注射用頭孢雷特C型結晶，用于細菌所引起的感染疾病的治療。一種如權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其特征 在于將頭孢雷特N，N-二甲基芐胺鹽溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHCO3或 Na2CO3)，調(diào)節(jié)PH至完全溶解；此時PH = 8. 5 士0. 2，經(jīng)活性炭脫色，溶液經(jīng)無菌過濾，于潔凈 區(qū)內(nèi)，用稀鹽酸調(diào)PH，結晶，結晶經(jīng)陳化，冷卻，最終PH調(diào)整在2. 5士0. 2，然后靜置2小時， 過濾，干燥，得頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶；將L-賴氨酸制成濃度為20% 50 %的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈 區(qū)內(nèi)，用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴 氨酸B型結晶；將上述所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分別粉碎，過 200目篩網(wǎng)再按0. 95 1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態(tài)。其中L-賴氨酸B型結晶是用L-賴氨酸水溶液經(jīng)無菌過濾后，在低級醇和低級醚 中結晶析出的。其中低級醇選用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異丙醇，異辛醇，石油醚，乙醚，異丙醚。


圖1是頭孢雷特鹽酸鹽HPLC2是頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶X-射線粉末衍射3是L-賴氨酸B型結晶X-射線粉末衍射4是注射用頭孢雷特C型結晶X-射線粉末衍射5是頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，L-賴氨酸B型結晶，注射用頭孢雷特C型結晶， 三種結晶的χ-射線粉末衍射疊加6是頭孢雷特鹽酸鹽DTA熱分析圖其中上述HPLC圖譜測試條件如下C18 柱(Diamonsil) 5 μ m, 250mmX 4. mm,λ (檢測波長)254nm，流速φ lml/min,流動相0·Imol，KH2PO4 甲醇=85 15上述X-射線粉末衍射圖測試條件儀器型號(中國，丹東，方圓儀器有限公司)DX-2600，Cu-靶，功率40KVX30mA步進石墨單速的掃描Q-2Q，狹縫1°，1°，0.2mm。
具體實施例方式下面結合實施例子對本發(fā)明進行更進一步的詳細說明，但不是對本發(fā)明的限定， 凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬本發(fā)明范圍。
實施例1按申請?zhí)?00910223572. 5中所得到的頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽 (CRD-H · DMBA)化合物[2]溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHCO3或Na2CO3)，調(diào)節(jié) PH至完全溶解。一般此時PH = 8. 5士0.2。經(jīng)活性炭脫色，溶液經(jīng)無菌過濾，于潔凈區(qū)內(nèi)， 用稀鹽酸調(diào)PH，結晶，結晶經(jīng)陳化，冷卻，最終PH調(diào)整在2. 5士0.2。然后靜置2小時，過濾， 干燥，得化合物[1]頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶，其HPLC純度>99.0%，見圖1?；衔颷1]
頭孢雷特鹽酸鹽結構式 化合物[2]頭孢雷特_ 二甲基芐胺鹽結構式 測試方法將試樣粉末填入盲孔粉末樣品架(20mmX ISmmX 0. 15mm)，用波片刮壓 平后將其插入儀器樣品盤，選擇好測試條件，步進掃描2Q從3°到43°，采樣時間為1秒， 步長將其插入儀器樣品盤，選擇好測試條件，步進掃描2Q從3°到43°，采樣時間為1秒， 步長0.03°，待掃描完成后，進行多晶粉末試樣數(shù)據(jù)收集。頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶形態(tài)的表征a)X-射線粉末衍射15強光譜數(shù)據(jù)如圖 2 (不僅限于此)
5 b)其熱分析DTA測試，表明頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶的熔點為(m，p)223.8°C 235. 7°C (dec)見圖 6。實施例2將L-賴氨酸制成濃度為20% 50%的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈 區(qū)內(nèi)，用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴 氨酸B型結晶。L-賴氨酸B型結晶形態(tài)的表征為X-射線粉末衍射10強光譜數(shù)據(jù)見圖 3(不僅限于此)。
實施例3在實施例2中，異丙醇分別改用異丁醇，特丁醇，異辛醇，乙醚，石油醚，異丙醇等， 均可得到相同結果。實施例4將上述實施例中所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分 別粉碎，過200目篩網(wǎng)再按0. 95-1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態(tài)，實 為A型結晶和B型結晶的混合態(tài)，見圖5，A，B型晶態(tài)疊加圖。注射用頭孢雷特C型結晶形 態(tài)表征之18強X-射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)見圖4 (不僅限于此)。
權利要求
一種注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其特征在于由頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L 賴氨酸B型結晶組成，其中L 賴氨酸B型結晶為助溶劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的頭孢雷特鹽酸 鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶混合摩爾比為0. 95 1. 15。
3.根據(jù)權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的結晶形態(tài)是指 采用Cu-Ka輻射，以度2Q表述的X-射線粉末衍射光譜圖；頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶在4. 3士0. 1禾口 /或8. 7士0. 1禾口 /或11. 6士0. 1禾口 /或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 和 / 或 21.4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 和 /或25. 6士0. 1和/或26. 9士0. 1有結晶形態(tài)的衍射光譜峰；L-賴氨酸B型結晶在5. 1 士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15.2士0. 1和/或18.6士0. 1 和 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21.0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或30. 8士0. 1有結晶形態(tài)的衍射光譜峰；注射用頭孢雷特C型結晶在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11. 6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 20. 3 士 0. 1 禾口 / 或 21. 4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1 有結晶形態(tài)的衍射光譜峰。
4.根據(jù)權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的頭孢雷特鹽酸 鹽A型結晶在熱分析DTA中熔點(m，p)在223. 8°C 235. 7。C。
5.根據(jù)權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物，其中所述的注射用頭孢雷 特C型結晶，用于細菌所引起的感染疾病的治療。
6.一種如權利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其特征在于將頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽溶于水中，溶解不完全，加適量無機堿(NaHC03或 Na2C03)，調(diào)節(jié)PH至完全溶解；此時PH = 8. 5 士0. 2，經(jīng)活性炭脫色，溶液經(jīng)無菌過濾，于潔凈 區(qū)內(nèi)，用稀鹽酸調(diào)PH，結晶，結晶經(jīng)陳化，冷卻，最終PH調(diào)整在2. 5士0. 2，然后靜置2小時， 過濾，干燥，得頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶；將L-賴氨酸制成濃度為20 % 50 %的水溶液，用活性炭脫色，無菌過濾，于潔凈區(qū)內(nèi)， 用異丙醇結晶，晶體陳化，冷卻，過濾，真空干燥，將水份控制在1 %以下時，得到L-賴氨酸B 型結晶；將上述所得到的無菌頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶和L-賴氨酸B型結晶分別粉碎，過200 目篩網(wǎng)再按0. 95 1. 15摩爾比混合，即得注射用頭孢雷特的C型結晶態(tài)。
7.根據(jù)權利要求6所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其中L-賴氨酸 B型結晶是用L-賴氨酸水溶液經(jīng)無菌過濾后，在低級醇和低級醚中結晶析出的。
8.根據(jù)權利要求7所述的注射用頭孢雷特C型結晶組合物的制備方法，其中低級醇選 用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異丙醇，異辛醇，石油醚，乙醚，異丙醚。
全文摘要
本發(fā)明首次公開高純度頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶即(6R，7R)-3-[[[1-(羧甲基-1H-四唑-5-基]硫]甲基丁-7-[[[2-(氨甲基)-苯基]2酰基]氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-甲酸鹽酸鹽，L-賴氨酸B型結晶各自結晶態(tài)制備方法，以及頭孢雷特鹽酸鹽A型結晶、L-賴氨酸B型結晶的結晶形態(tài)參數(shù)，同時公開了上述兩種物質(zhì)所組成的無菌混粉的注射用頭孢雷特C型結晶的形態(tài)參數(shù)及醫(yī)藥用途。
文檔編號A61K31/546GK101926804SQ20101026117
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月24日 優(yōu)先權日2010年8月24日
發(fā)明者劉家健, 李波, 游莉, 鄧盛齊, 邵瑞杰 申請人:中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所;江蘇省賽諾雅生物醫(yī)藥科技有限公司