專利名稱：氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物及其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說(shuō)它是一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，由非甾體抗炎藥氟比洛芬與丁香酚成酯的化合物，具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了該化合物的制備方法，以及以該為有效藥用成分所制成的固體制劑、液體制劑、注射劑、眼用制劑、軟膏劑、栓劑、膜劑、氣霧劑或外用制劑等劑型的藥物制劑。
背景技術(shù)：
氟比洛芬(Flubiprofen,FP)屬非留體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs, NSAIDs)，臨床上廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等，也用于軟組織病(扭傷和勞損)及輕中度疼痛(痛經(jīng)、手術(shù)后疼痛、牙痛等)的對(duì)癥治療，抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，副作用遠(yuǎn)比阿司匹林、Π引哚美辛等同類(lèi)藥物小，是目前臨床上較為理想的NSAIDs。FP通過(guò)外周及中樞作用，抑制制前列腺素環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素(PGs)生物合成從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。但由于FP對(duì)COX的兩種異構(gòu)體C0X-1和C0X-2選擇性差，在抑制炎癥周?chē)鶦0X-1發(fā)揮藥效的同時(shí)對(duì)胃腸道正常組織中的C0X-2也會(huì)產(chǎn)生抑制作用，是FP引起胃腸道(gastrointestine，GI)不良反應(yīng)的主要原因。此外，F(xiàn)P結(jié)構(gòu)中含有的羧酸基團(tuán)可直接刺激胃腸道黏膜，引起Gl不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將提供一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，未改變氟比洛芬產(chǎn)生臨床作用的結(jié)構(gòu)部位，在體內(nèi)與丁香酚協(xié)同發(fā)揮作用，增強(qiáng)氟比洛芬的抗炎鎮(zhèn)痛作用；降低氟比洛芬對(duì)胃腸道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供了氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物的制備方法。本發(fā)明提供的氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，其結(jié)構(gòu)如下式所示；
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(I )
化學(xué)名為2-[3_氟-(4,1 _聯(lián)苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯。分子式為C25H2303F ;分子量390
經(jīng)試驗(yàn)結(jié)果表明其具有鎮(zhèn)痛抗炎作用，本發(fā)明以其為有效成分制成的相應(yīng)藥物制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于氟比洛芬，胃腸道毒性明顯低于氟比洛芬，是一種更加安全有效的新型NSAIDs ο
本發(fā)明的氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物制備方法，包括以下步驟
權(quán)利要求
1.一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，化學(xué)名為2-[3-氟-(4，I,-聯(lián)苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯；分子式=C25H23O3F ;分子量390 ;結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)如下所示
2.氟比洛芬丁香酚酯的具體合成工藝步驟如下 將氟比洛芬用2-4倍量的無(wú)水1，2-二氯乙烷溶解，滴入N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺與氟比洛芬的摩爾比為20: (1-2)，于冰水浴-5-0°C用加料漏斗加入氯化亞砜，氯化亞砜與氟比洛芬的摩爾比為I :(1. 5-2)，80-90°C回流反應(yīng)3-5小時(shí)，減壓蒸出多余的氯化亞砜；將丁香酚溶于2-4倍量的無(wú)水二氯甲烷中，加入吡啶，吡啶與丁香酚的摩爾比為I:(1-1. 5)，用加料漏斗緩慢滴入溶于二氯甲烷的酰氯，二氯甲烷與酰氯的體積比為(5-10)1，丁香酚和酰氯的摩爾比為1:(1. 1-1. 5)，常溫反應(yīng)4-8小時(shí)，過(guò)濾，濾液用5%氫氧化鈉溶液洗I次，水洗1-3次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，回收溶劑經(jīng)硅膠柱色譜法分離純化(乙酸乙酯-石油醚1:30)得無(wú)色透明油狀物，熔點(diǎn)為40°C。
3.—種氟比洛芬丁香酚酯的微乳液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、油酸乙酯100-150mg、聚氧乙烯蓖麻油300mg、 無(wú)水乙醇 lOOmg、PEG-400 200mg、水 10ml。
4.一種氟比洛芬丁香酚酯的亞微乳注射液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、注射用大豆油lOOmg、注射用卵磷脂10_15mg、 注射用甘油30mg、注射用水10ml、油酸鈉O. 03mg。
5.一種氟比洛芬丁香酚酯的脂質(zhì)體，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、磷脂40-50mg、膽固醇30mg、氯仿10ml、水5ml。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物及其制劑和制備方法，為一種新的化合物，其化學(xué)名為2-[3-氟-(4,1＇-聯(lián)苯)]丙酸，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，分子式為C25H23O3F；分子量390。該化合物未改變氟比洛芬產(chǎn)生臨床作用的結(jié)構(gòu)部位，在體內(nèi)與丁香酚協(xié)同發(fā)揮作用，增強(qiáng)氟比洛芬的抗炎鎮(zhèn)痛作用；降低氟比洛芬對(duì)胃腸道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102964250SQ20121046453
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者梁迪, 滕利榮, 王文娜, 高歡, 田野 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)