專利名稱：二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新型二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮類化合物、含有這類化合物的藥物組合物，以及使用這類化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法。還發(fā)明了制備這類化合物使用的新方法。
有關(guān)技術(shù)說明已知甾族類激素作為一種雄性激素，其功能是使雄性的體征不同于雌性。在幾種制造雄性激素的器官當(dāng)中，以睪丸產(chǎn)生這種激素的數(shù)量最多。腦中樞對雄性激素的產(chǎn)生水平實行主要的控制。當(dāng)控制失效而導(dǎo)致雄性激素過量產(chǎn)生時，就會產(chǎn)生許多身體的狀態(tài)和病態(tài)。比如尋常痤瘡、脂溢性皮炎、婦女多毛癥、男人型禿發(fā)、前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等都與雄性激素水平升高有關(guān)。另外，降低雄性激素水平對前列腺癌有治療作用。
睪甾酮是睪丸分泌的主要雄性激素，是男性血漿中的基本雄激素甾族化合物?，F(xiàn)在已知5-α-還原的雄激素在某些組織(如前列腺和皮脂腺)中是活性激素。因此在這些組織中而非在其它組織如肌肉和睪丸中循環(huán)的睪甾酮可作為其5-α-還原類似物，即二氫睪甾酮(DHT)的激素原。甾類5-α-還原酶是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADPH)依存酶，它可把睪甾酮轉(zhuǎn)化為DHT。由于發(fā)現(xiàn)男假兩性體中遺傳性甾類5-α-還原酶缺乏，從而引人注目地證實了這種酶在男性發(fā)育中的重要性。見Imperato-Mc-Ginley，J.等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。
由于認(rèn)識到了在許多病態(tài)中升高DHT的重要性，就激勵人們努力去合成這種酶的抑制劑。
在先有技術(shù)中，許多抑制5-α-還原酶的化合物是已知的。比如1.J.Steroid Biochem.，Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，M.A.Levy等人敘述了老鼠前列腺甾類5-α-還原酶和3-羧基-17-β-取代甾類的相互作用；2.J，Med.Chem，(1990)Vol.33，pp937-942，D.A.Holt等人敘述了新一類A環(huán)芳羧酸甾類化合物；3.Tlps(1989年12月)Vol.10，pp491-495，B.W.Metcalf等人敘述了甾類5α-還原酶抑制劑在良性前列腺增生、男性樣禿頂和粉刺中的作用；以及4.EPO出版號No0,343,954A3，D.A.Holt等(SmithklineBeckmann)敘述了用甾類3-羧酸衍生物作為5-α-還原酶抑制劑。
5.EPO出版號No0531026Al，K.S.Hirsch等人敘述了六氫苯并[f]喹啉-3-酮作為5-α-還原酶抑制劑。
然而，在上述各參考文獻(xiàn)中都沒有專門提出用本發(fā)明的任何一種新型二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物作為有效的睪甾酮5-α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的概述本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)某些二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物可抑制甾類5-α-還原酶。這種化合物是有效的酶抑制劑。
目前優(yōu)選的本發(fā)明化合物和用于本發(fā)明藥物組合物和本發(fā)明方法的化合物包括8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮。
本發(fā)明也是在哺乳類(包括人)體內(nèi)抑制5-α-還原酶活性的一種方法，它包括讓服藥對象服入有效量的有藥物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面是提出制備本發(fā)明5-α-還原酶抑制化合物用的新方法。本發(fā)明包括的是含有藥物載體和本發(fā)明方法所用化合物的藥物組合物。本發(fā)明也包括本發(fā)明藥物活性化合物與其它活性成分的共同服用方法。
本發(fā)明的詳細(xì)描述抑制5-α-還原酶的本發(fā)明化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物具有如下通式(I) 其中A環(huán)和B環(huán)具有任選的雙鍵(在上式中用虛線表示)，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)都有如虛線表示的雙鍵；R1是氫或-CH3，以及R2是鹵素，或甲氧基；
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有下式(Ia)的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物 式中A和B環(huán)有任選如虛線所示的雙鍵，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)同時具有如虛線所示的雙鍵；R1是氫或-CH3，以及R2是鹵素或甲氧基；特別優(yōu)選的式(Ia)化合物是式中R2是氯或甲氧基，最好是氯的化合物。
在本發(fā)明的式I化合物中，優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮和它們的藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
式(II)的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物包括在本發(fā)明的和用于本發(fā)明方法的藥物組合物中。 式中A環(huán)和B環(huán)可任意地含有如虛線所表示的雙鍵，條件是A環(huán)或B環(huán)，或A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵即可；R1是氫或-CH3；以及R3是氫、甲氧基或鹵素；但不包括式中R1和R3都是氫的化合物。
在本發(fā)明的式II化合物中，優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮和它們藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
在本說明書中使用的“α-受體拮抗劑”一詞指的是一類已知的α-受體拮抗劑，比如Lafferty等人在美國專利4,963,547中敘述，并用于治療如糖尿病、心血管疾病、良性前列腺肥大和眼壓過高等血管疾病的化合物。
用于本發(fā)明的組合物及本發(fā)明方法的優(yōu)選的α-受體拮抗劑有阿沙洛星(amsulosin)、特拉唑嗪(terazosin)、喹噁哌嗪(doxazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚哌胺、哌唑嗪、7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并氮雜和8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨甲酰}-3-甲基-4-氫代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
這里使用的阿沙洛星一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上阿沙洛星就是(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氫基苯磺酰胺。
在美國專利4,703,063中公開，并在美國專利4,987,125中要求保護(hù)的阿沙洛星用來治療下尿道機(jī)能障礙。
這里使用的特拉唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上特拉唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃甲酰)羰基]哌嗪。特拉唑嗪公開在美國專利4,251,532中。
這里使用的喹噁哌嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上喹噁哌嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪。
喹噁哌嗪公開在美國專利4,188,390中。
這里使用的阿夫唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上阿夫唑嗪就是N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺。
阿夫唑嗪公開在美國專利4,315,007中。
這里使用的印哌胺一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上印哌胺就是N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
印哌胺公開在美國專利3,527,761中。
這里使用的哌唑嗪一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 在化學(xué)上哌唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
哌唑嗪公開在美國專利3,511,836中。
在本文中使用的“7-氯-2-乙基-3,4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]-苯并氮雜”一詞表示如下結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并氮雜公開在美國專利5,006,521中。此外，在美國專利5,006,521中公開的所有化合物作為α-腎上腺素能的受體拮抗劑時都是本說明書的優(yōu)選α-腎上腺素能的受體拮抗劑。
這里使用的8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲?；鶀-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃表示如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。 8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲?；鶀-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃公開在EPO出版物No.0558245Al(Leonardi等人，Recordati S.A.公司)中。
此外，在EPO出版物No.0558245Al中公開的所有化合物作為α-腎上腺素能的受體拮抗劑時都是本說明書的優(yōu)選α-腎上腺素能的受體拮抗劑。
本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠用在Lafferty I中所敘述的試驗很容易確定除了在這是提到的以外的化合物是不是α-腎上腺素能的受體拮抗劑。因此，所有這些化合物都包括在本說明書使用的“α-腎上腺素能的受體拮抗劑”一詞的范圍內(nèi)。
這里使用的敏樂定(minoxidil)一詞表示如下結(jié)構(gòu)式的化合物。 在化學(xué)上敏樂定就是2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-，3-氧代物。敏樂定是Upjohn公司，Kalamazoo，Michigan銷售的用于局部刺激毛發(fā)生長的藥液Rogaine中的活性組分。
這里使用的芳香酶抑制劑一詞表示的是一類已知的化合物，是如Gormley等人在國際公布號WO92/18132中所敘述的能把雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐溺揞惢衔锖头晴揞惢衔铩Ｔ贕ormley等人的文獻(xiàn)中公開，當(dāng)與5-α-還原酶抑制劑一起使用時，芳香酶抑制劑可用于治療良性前列腺肥大。
用于本發(fā)明組合物及本發(fā)明方法中的優(yōu)選芳香酶抑制劑是4-(5，6，7，8-四氫咪唑并-[1，5-α]吡啶-5-基)芐腈(fadrazole)，它公開在美國專利No.4,728,645中。另外，因為在Gormley等人的國際公布號WO92/18132中公開的所有化合物都具有芳香酶抑制活性，在這里都用作優(yōu)選的芳香酶抑制劑。
正如在本文中所用的，當(dāng)5-α還原酶抑制劑如這里或后面所述與一種或多種活性組分一起使用時，所述的5-α-還原酶抑制劑可以與所述一種或幾種活性組分共服用。
這里使用的“共服用”及其派生詞既可以表示同時服用或也可以以任何相繼分開服用的方式服用這里所述的5-α-還原酶抑制劑化合物以及另外的一種或幾種活性組分，比如其它用于治療尋常痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性樣禿頂、良性前列腺肥大或前列腺腺癌等病癥的其它已知化合物或已知與5-α-還原酶抑制劑一起使用時有藥效的化合物。如果不是同時服用，最好在相互接近的時間服用這些化合物。另外，如果以同樣劑形服用，比如一種通過皮膚局部服用，另一種口服也是可以的。
正如本說明書的前文和后面部分及權(quán)利要求書部分使用的，苯并[f]喹啉核的碳原子按如下方式編號 可以通過如下概述的式I-V的方案來制備本發(fā)明式I的新型化合物，在各實施例中分別從每個式子中所述的原料開始。
方案I 方案I表示的其中B環(huán)是個芳族的，而其中R1是甲基式(I)的二氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。式(a)的原料是已知的，可使用已知的方法(如在FPO公布號No.0531026A1中敘述的方法)由可得到的材料來合成。可以在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)最好在回流加熱條件下處理式(a)的化合物來制備式(b)的化合物。
方案II 方案II表示了式中B環(huán)是芳族的而R1是氫式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。式(c)的原料是已知的，可以用如在EPO公布號No.0531026A1中所述的已知方法由可得到的材料合成?？梢栽谶m當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，在加熱(最好在回流下)下用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)處理式(c)的化合物來制備式(d)的化合物。
反應(yīng)式III 方案III表示式中B環(huán)是芳族的而R1是甲基式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。原料是來自方案II的式(d)化合物。先在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在加熱(最好是回流)下，用堿(如NaH)處理式(d)的化合物，然后將該混合物在加熱(最好是回流)下，用甲基化試劑(優(yōu)選碘代甲烷)處理，可制備式(e)化合物。
反應(yīng)IV 方案IV表示其中有一個C1-C2雙鍵，R1是甲基的式I的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程，原料是來自方案I的式(a)化合物。先在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，在低溫(最好在-78℃)，用堿(如二(三甲基硅基)氮化鉀)處理式(a)化合物，然后加入硒化試劑(最好是苯基氯化硒)并使之返回到室溫，然后再用氧化試劑(如過氧化氫)處理，就得到式(f)化合物。
反應(yīng)式V 方案V表示式中B環(huán)是芳族的，R1是甲基的式(I)的四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成過程。原料是來自方案I的式(a)化合物。在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如甲苯)中，在加熱下用氧化劑(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)處理式(a)的化合物可制備式(e)化合物。
按照Bunting等人在J.Org.Chem，1986，51，2068-2071中所述可制備式中R1是甲基而R3是氫的式II化合物。
用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法，在適當(dāng)?shù)膱鏊缮墒?II)化合物的藥物可接受的鹽、水合物及溶劑化物。
制備如下式化合物(式中A環(huán)可任選地含有如虛線所示的雙鍵；R1是氫或-CH3；以及R2是鹵素或甲氧基，)及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的一個優(yōu)選方法包括 使如下式的化合物(其中R1和R2如前所述)在溶劑(最好是甲苯)中，最好在高于室溫的溫度下2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并酮(DDQ)反應(yīng)，然后如有必要可形成它們的藥物可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 由于本發(fā)明的有藥物活性化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的活性，它們在治療那些凡降低DHT活性就會產(chǎn)生所希望治療效果的疾病時就具有治療的作用。這些疾病包括普通痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性樣禿頂、前列腺疾病如良性前列腺肥大和前列腺腺癌。
在確定對人的5α還原酶有抑制效果時使用了如下的程序制備用作重組甾類5α-還原酶同功酶1原的膜粒子使用Dounce玻璃-玻璃手持勻化器(紐約州，Vineland市Kontes玻璃公司出品)在含有0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的20mM磷酸鉀(pH6.5)緩沖液(緩沖液A)中勻化含有壓出的重組人甾類5α-還原同功酶1的中國大田鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(Andersson，S.，Berman，DM.，Jenkins，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature354159-161)。離心(100,000×g，4℃60分鐘)分離膜顆粒，并重新懸浮在含有20％的甘油、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸鉀緩沖液(緩沖液B)中。在-80℃儲存此懸浮顆粒溶液。
制備用作重組甾類5-α-還原同功酶2源的膜顆粒。
用Douce手持勻化器含有0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇和50μMNADPH的pH6.5 20mM磷酸鉀緩沖溶液(緩沖液A)中勻化含有壓出的重組人甾類5α-還原同功酶2的中國大田鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。離心(100,000×g，4℃，60分鐘)分離含有重組人酶的膜顆粒，并將其重新懸浮在含有20％的甘油、1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸鉀緩沖溶液(緩沖液B)中。在使用前在-80℃下儲存此懸浮顆粒溶液。
酶活性和抑制劑效能的試驗在幾個試管中沉積上恒定數(shù)量的[14C]睪甾酮(50～55mCi/mmol)乙醇溶液和不同數(shù)置的潛在抑制劑的乙醇溶液并在真空下濃縮至干。在每個試管中加入10μL(重組同功酶1或同功酶2)或20μL(由人前列腺組織得到的同功酶2)的10mM NADPH并加入部分甾體5α還原酶制劑使總量達(dá)0.5毫升。在50mM磷酸鹽pH7.5緩沖液中用在CHO細(xì)胞中的壓出重組體蛋白試樣對人甾類5α-還原酶同功酶1進(jìn)行試驗，而在50mM pH5.0檸檬酸鹽緩沖液中用人前列腺顆粒懸浮液和/或在CHO中的壓出重組蛋白質(zhì)進(jìn)行同功酶2的試驗。
在37℃培養(yǎng)這些溶液20或30分鐘后，加入4毫升醋酸乙酯中止反應(yīng)并分別加入0.25μmol的睪甾酮、5α-二氫睪甾酮、雄烷二醇和雄烷二酮作為載體。將有機(jī)層取出放入第二根試管中，在一快速真空干燥中蒸發(fā)至干。將殘渣溶于40μL氯仿中，并將其點在20×20厘米預(yù)先開槽的硅膠薄層色譜板(si25OF-PA，Baker Chemical出品)的各個通道上，并用丙酮∶氯仿(1∶9)展開兩次。用BIOSCAN影象掃描儀(Bioscan公司，華盛頓首都)確定基材帶和產(chǎn)物中的放射化學(xué)含量。計算出轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的回收放射性標(biāo)記的百分比，由此確定酶的活性。所有的培養(yǎng)進(jìn)行到基材(睪甾酮)的消耗不多于20％。
通過使酶活性(1/速度)與不同的抑制劑濃度相關(guān)的圖，將實驗得到的數(shù)據(jù)通過計算機(jī)擬合得到一個線性函數(shù)，再通過Dixon分析(Dixon，M.(1953))測定出表觀抑制常數(shù)(Ki，app)。
由已知的程序[Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824]計算出抑制常數(shù)的數(shù)值。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有化合物在需要抑制甾類5-α-還原酶的哺乳動物(包括人)中對此抑制作用是有用的。
對在本發(fā)明范圍內(nèi)的許多化合物進(jìn)行了測試，顯示出對同功酶1的活性為0.5Ki(nM)～100Ki(nM)，對同功酶2的活性≥2000Ki(nM)。在本發(fā)明化合物用于本發(fā)明藥物組合物及本發(fā)明方法的各化合物中，特別優(yōu)選的是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮。
最好將本發(fā)明的有藥物活性化合物加入到常用的劑形中，比如膠囊、片劑或可注射制劑?？梢允褂霉腆w或液體的藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、CaSO4、2H2O、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。與此相似載體或稀釋劑可以包括任何長期釋放的材料，比如單硬脂酸縮水甘油酯或二硬脂酸縮水甘油酯，單用式與蠟合用。固體載體的用量可在很寬范圍變化，但最好為每劑約25毫克至約1克。當(dāng)使用液體載體時，制劑最好呈糖漿、醑劑、乳液、軟明膠膠囊、消毒注射液(如安瓿)或水懸浮液或非水懸浮液。
按照制藥化學(xué)的普通技術(shù)來制造藥物制劑，這可涉及劑混合、造粒，以及制造片劑所必須的壓片，或者混合，充填及溶解適當(dāng)?shù)慕M分，得到所需的口服或胃腸道外用的產(chǎn)物。
在如上所述的一個藥物劑量單位中本發(fā)明的藥物活性化合物的劑量是無毒而有效的數(shù)量，最好選自0.01～1000毫克/千克的活性化合物，最好是0.1～100毫克/千克。當(dāng)治療一個需要甾類5-α-還原酶抑制劑的人類患者時，選擇的服用劑量最好是口服或非腸道給藥，每日1～6次。非腸道給藥的優(yōu)選形式是通過注射和連續(xù)輸液的局部、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚給藥。人類口服的劑量單位最好含有0.1～500毫克活性化合物?？诜詈貌捎幂^少的劑量，如果對于病人是安全和方便的活也可使用高劑量。
在包括人類在內(nèi)的哺乳動物范圍內(nèi)用本發(fā)明抑制甾類5-α-還原酶活性的方法包括讓需要這種抑制效果的對象服用有抑制甾類5-α-還原酶作用量的本發(fā)明有藥物活性的化合物。
本發(fā)明也提出了在制造用于抑制甾類5-α-還原酶的藥物過程中式(II)化合物的使用。
本發(fā)明也提出了用于治療良性前列腺肥大的藥物組合物，它包括式II的化合物和藥物可接受的載體。
本發(fā)明也提出了用于治療前列腺腺癌的藥物組合物，它包括式II的化合物和藥物可接受的載體。
本發(fā)明也提出了含有藥物可接受載體或稀釋劑以及式II化合物的藥物組合物的制備方法，這包括將式II的化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑放在一起。
當(dāng)按照本發(fā)明來服用本發(fā)明的化合物時，預(yù)期沒有不可接受的毒性效應(yīng)。
此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可以與另外一些活性組分共服用，這些組分比如是已知能治療尋常痤瘡、脂溢性皮炎、婦女多毛癥、男性狀禿頂、良性前列腺肥大或前列腺腺癌的其它化合物或已知與5-α-還原酶抑制劑共用時有療效的化合物。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與敏樂定共服用來治療男性樣禿頂特別好。這里公開的5α-還原酶抑制劑與α-受體拮抗劑共服治療良性前列腺增生特別好。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與芳香酶抑制劑共服治療良性前列腺增生特別好。這里公開的5-α-還原酶抑制劑與α-受體拮抗劑及芳香酶抑制劑共服治療良性前列腺增生特別好。
勿庸贅言，本專業(yè)的技術(shù)人員必能按照前面的敘述最大限度地利用本發(fā)明。因此，下面的各實施例只認(rèn)為是說明性質(zhì)的，決不以任何方式對本發(fā)明的范圍做出限制。
實施例1-相當(dāng)于方案I8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮在200毫克(0.8毫摩爾)8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯的溶液中加入550毫克(2.4毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)并加熱至回流。48小時后，過濾反應(yīng)物，濃縮并進(jìn)行閃色譜提純(硅膠、30％醋酸乙酯/己烷)，得到85毫克(43％)標(biāo)題化合物。MS(DCl/NH3)m/e 244[M＋H]+。
實施例2-相當(dāng)于方案II8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在20毫克(0.08毫摩爾)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在5毫升甲苯的溶液中加入55毫克(0.24毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加熱至回流。48小時后，過濾反應(yīng)物，濃縮并用閃色譜提純(硅膠，30％醋酸乙酯/己烷)，得到7毫克(35％)的標(biāo)題化合物。MS(DCl/NH3)m/e 232[M＋H]+。
實施例3-相當(dāng)于方案III8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在7毫克(0.03毫摩爾)8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在4-毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入2毫克(0.06毫摩爾)NaH，并回滴2小時。然后加入0.01毫升(0.18毫摩爾)碘代甲烷，再將反應(yīng)物回流2小時。用水處理反應(yīng)物，再用醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液并用MgSO4干燥，過濾、濃縮及用閃色譜提純(硅膠、30％醋酸乙酯/己烷)，得到5毫克(68％)的標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
實施例4-相當(dāng)于方案IV8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在-78℃，向210毫克(0.85毫摩爾)的8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升四氫呋喃的溶液中加入3.4毫升(1.7毫摩爾)的0.5M二(三甲基硅基)氮化鉀的甲苯溶液。2小時后加入390毫克(2.04毫摩爾)的苯基氯化硒，反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時。用NH4Cl水溶液處理反應(yīng)物，再用醋酸乙酯萃取，合并萃取液用MgSO4干燥，過濾然后濃縮。將殘渣溶于10毫升四氫呋喃，用過量的固體MaHCO3緩沖，然后冷至0℃，用30％的H2O2(0.29毫升，2.5毫摩爾)處理，再攪拌1小時。然后用水處理反應(yīng)物，用醋酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過濾、濃縮并進(jìn)行閃色譜提純(硅膠，30％醋酸乙酯)，得到14毫克(7％)標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
實施例5-相當(dāng)于方案V8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮a)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮在50毫克(0.22毫摩爾)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯中加入110毫克(0.5毫摩爾)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加熱至80℃。 4小時以后閃色譜(硅膠，30％醋酸乙酯/己烷)提純反應(yīng)物，得到17毫克(35％)標(biāo)題化合物，MS(DCl/NH3)m/e 242[M＋H]+。
實施例6按如下表1的比例將各組分過篩、混合并裝入硬明膠膠囊中，制造給入式II化合物的口服劑型。
表I組分 數(shù)量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮 50硬脂酸鎂 5乳糖 75實施例7將如下表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(II)化合物混合，并按所示比例與10％的明膠溶液一起造粒。將濕顆粒與淀粉、滑石粉及硬脂酸一起過篩、干燥、混合，再過篩并壓片。
表II組分?jǐn)?shù)量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮 100二水合硫酸鈣 150蔗糖 20淀粉 10滑石粉5硬脂酸3實施例8將75毫克8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮分散在25毫升標(biāo)準(zhǔn)鹽水中，制備注射制劑。
雖然上面各實施例說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但應(yīng)理解本發(fā)明并不限于在這里所公開的詳細(xì)的描述，將保留在如下權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行任何改變的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.如下式所代表的化合物及其藥物可接受的鹽、水合物和溶劑化物 式中A環(huán)和B環(huán)具有如虛線所表示的任選的雙鍵，條件是A環(huán)或者B環(huán)，或者是A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵；R1是氫或-CH3；以及R2是鹵素或甲氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮及它們的藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物及酯。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，基本如前面所定義，并參照任何一項實施例。
4.含有如下式化合物及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯(但R1和R3都是氫的化合物除外)及藥物可接受載體的藥物組合物。 式中A環(huán)和B環(huán)具有如虛線所表示的任選的雙鍵，條件是A環(huán)或者B環(huán)，或者是A環(huán)和B環(huán)都具有如虛線所表示的雙鍵R1是氫或者-CH3；以及R2是氫、甲氧基或鹵素。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氫苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮
6.按照權(quán)利要求1或2中任意一項用于治療的化合物。
7.按照權(quán)利要求1或2中任意一項，用于制造可當(dāng)作甾族化合物5-α-還原酶抑制劑藥物的化合物。
8.按照權(quán)利要求1或2中任意一項，用于制造用來治療以縮小前列腺體積藥物的化合物。
9.按照權(quán)利要求1或2中任意一項，用于制造用來治療前列腺腺癌藥物的化合物。
10.按照權(quán)利要求4或5中任意一項，用于治療的組合物。
11.按照權(quán)利要求4或5中任意一項，用于制造可當(dāng)作甾族化合物5-α-還原酶抑制劑藥物的組合物。12.按照權(quán)利要求4或5中之任一項，用于制造用來治療以縮小前列腺體積藥物的組合物。
13.按照權(quán)利要求4或5中之任一項，用于制造用來治療前列腺腺癌藥物的一種組合物。
14.制造如下式化合物(式中A環(huán)含有如虛線所表示的任選的雙鍵，R2是鹵素或甲氧基)及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的方法， 該方法包括使如下式(式中R1和R2如上所述)的化合物在溶劑(最好是甲苯)中，最好在高于室溫的溫度下與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)反應(yīng)，然后可任意形成其藥物可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
15.含有藥物可接受的載體或稀釋劑，以及有效數(shù)量的如權(quán)利要求4中所述的式(II)化合物及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯的藥物組合物的制備方法，該方法包括把式(II)的化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑放在一起。
16.按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物在制造用于抑制甾族化合物5-α-還原酶的藥物時的應(yīng)用。
17.在哺乳類動物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法，它包括給需要這種抑制作用的哺乳動物服用有效量按照權(quán)利要求1或2中任項的化合物。
18.按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和α-受體拮抗劑化合物作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和α受體拮抗化合物。
19.按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和α-受體拮抗劑化合物在制造用來治療良性前列腺肥大的藥物時的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和α-受體拮抗化合物。
20.按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和敏樂定作為活性治療物質(zhì)的用途，該方法包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求1或2任一項的化合物和敏樂定。
21.按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和敏樂定在制造用來治療男性樣禿頂?shù)乃幬飼r的用途，包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求1或2中任一項的化合物和敏樂定。
22.按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物在制造用來抑制甾族化合物5-α-還原酶的藥物時的用途。
23.在哺乳類動物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法，它包括給需要這種抑制作用的哺乳動物服用有效量的按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物。
24.按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和α-受體拮抗化合物作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和α-受體拮抗化合物。
25.按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和α-受體拮抗化合物在制造用來治療良性前列腺肥大的藥物時的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和α-受體拮抗化合物。
26.按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和敏樂定作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和敏樂定。
27.按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和敏樂定在制造用來治療男性樣禿項的藥物時的用途，該用途包括先后分別服用或同時服用按照權(quán)利要求4或5中任一項的組合物和敏樂定。
全文摘要
發(fā)明的是二氫和四氫苯并[f]喹啉-3-酮化合物、含有這些化合物的藥物組合物、及使用這些化合物抑制甾族化合物5-α-還原酶的方法。發(fā)明的也是制備這些化合物所用的方法。
文檔編號A61P35/00GK1133007SQ94193758
公開日1996年10月9日 申請日期1994年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月20日
發(fā)明者D·A·霍爾特, D·S·山下, H·K·嚴(yán) 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司