專利名稱：脲的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的脲的衍生物和它們的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，它具有一種較強(qiáng)的抑制胃分泌活性和一種較強(qiáng)烈的胃細(xì)胞保護(hù)活性。因此本發(fā)明的化合物對(duì)治療消化器官潰瘍是有用的。本發(fā)明也涉及該化合物的制備方法。
眾所周知，由組胺所引起的胃酸分泌是通過(guò)組胺H2-接受體傳遞的，采用拮抗物以阻斷受體則可降低動(dòng)物體和人體中的胃酸分泌(Brimblecombe，R.W.等，國(guó)際藥物研究雜志(J.Int.Med.Res.)3，86-92，1975)。這類型的多數(shù)藥物，如甲腈咪胍是可買得到的。
還已知，一種化合物，它能防止或治療由一種壞死劑(necrotizing agent)如鹽酸或無(wú)水乙醇所引起的胃損傷，它具有胃細(xì)胞保護(hù)活性(羅伯特(Robert)A.等，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，77，433-443.1979)。胃細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)的建立和胃酸分泌抑制作用無(wú)關(guān)。事實(shí)上，至今已知的組胺H2-接受體拮抗物不能制止由無(wú)水乙醇或0.6克當(dāng)量/升HCl所引起的胃損傷的形成。
作為本發(fā)明相同類型的化合物，由愛(ài)倫和漢伯瑞斯股傷有限公司(Allen & Hanburys Limited)發(fā)現(xiàn)的化合物為已知的(英國(guó)專利公開(kāi)第1，604，674和1，604，675號(hào))。然而，在這些公開(kāi)專利中所提及的脲的衍生物僅具有二甲基氨甲基苯氧基基團(tuán)，并未敘述到哌啶子基甲基苯氧基基團(tuán)。進(jìn)一步講，這些發(fā)表僅提及對(duì)組胺H2-接受體的拮抗活性，但未描述對(duì)胃細(xì)胞的保護(hù)活性。
許多組胺H2-接受體拮抗物已發(fā)展起來(lái)，且在臨床治療中帶來(lái)了較高的潰瘍?nèi)省５?，這已開(kāi)始帶來(lái)一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，在停止施用至今已知的組胺H2-接受體拮抗物之后，在幾周或幾個(gè)月內(nèi)經(jīng)常遇到胃(或十二指腸)潰瘍的復(fù)發(fā)和經(jīng)常發(fā)生。近來(lái)，為了改善這個(gè)問(wèn)題，一種伴有胃細(xì)胞保護(hù)劑的組胺H2-接受體拮抗物的同時(shí)應(yīng)用已開(kāi)始在實(shí)踐中嘗試。
另外，人所周知，具有胃細(xì)胞保護(hù)活性的抗?jié)兯幬飳?duì)胃潰瘍比對(duì)十二指腸潰瘍更有效，而組胺H2-接受體拮抗物對(duì)十二指腸潰瘍比對(duì)胃潰瘍更有效。
因此，希望一種不僅具有較強(qiáng)的胃抑制分泌活性，而且還具有較強(qiáng)的胃細(xì)胞保護(hù)活性的新類型的組胺H2-接受體拮抗物可減少胃(或二十二指腸)潰瘍的重復(fù)和復(fù)發(fā)，且還改善胃(或十二指腸)潰瘍的痊愈率和和胃(或十二指腸)的醫(yī)治方法。
為了改善該已知的組胺H2-接受體拮抗物的弱點(diǎn)，即，為了制止胃(或十二指腸)潰瘍的重復(fù)和復(fù)發(fā)，我們繼續(xù)研究了新型組胺H2-接受體對(duì)拮抗物的發(fā)展。結(jié)果，我們成功地發(fā)展了具有一種較強(qiáng)的胃抑制分泌活性和一種較強(qiáng)的胃細(xì)胞保護(hù)活性的組胺H2-接受體或拮抗物。
本發(fā)明的化合物為由下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
所表示的脲的衍生物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基(pyrrolidino)基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)取代A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X表示一種氧原子或硫原子。
根據(jù)本發(fā)明，由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過(guò)下列各種方法來(lái)制備。
(1)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過(guò)使通式(Ⅱ)
的化合物(其中R1和R2/具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅲ)
所表示的異氰酸脂衍生物(其中R2和X具有與上面所描述的相同的含義)反應(yīng)來(lái)制備。典型地，它們可通過(guò)使異氰酸脂衍生物(Ⅲ)與通式(Ⅱ)的化合物，在一種合適的溶劑中，例如，乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷等中反應(yīng)來(lái)制備。反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。同時(shí)，加入一種催化劑，如三乙胺，也是較好的。(2)通式(Ⅰa)
所表示的化合物(其中X1表示一個(gè)氧原子，且R1、R2和A具有與上面所描述的相同的含義)可通過(guò)使由通式(Ⅳ)
所表示的化合物(其中R2具有與上面所描述的相同的含義)與通式(Ⅱ)的化合物，在N，N′-羥基二咪唑存在下反應(yīng)來(lái)制備。典型地，它們可通過(guò)由通式(Ⅳ)所表示的胺與從胺類和N，N′-羰基二咪唑獲得的咪唑羰基酰胺的直接反應(yīng)來(lái)制備。它們也可通過(guò)由通式(Ⅱ)所表示的胺與從胺類和N，N′-羰基二咪唑獲得的咪唑羰基酰胺的直接反應(yīng)來(lái)制備。對(duì)于咪唑羰基酰胺的分離或不分離的情況并無(wú)區(qū)別。該反應(yīng)的合適的溶劑為有機(jī)溶劑如苯，四氫呋喃(THF)，氯仿，二氯甲烷等。反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。
(3)通式(Ⅰa)
所表示的化合物可通過(guò)使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅴ)
的化合物(其中Y1和Y2表示一種各自獨(dú)立的可離去基團(tuán))和通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。它們可通過(guò)反應(yīng)，一種通式(Ⅱ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先轉(zhuǎn)化為其尿烷，將該尿烷與通式(Ⅳ)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。它們也可通過(guò)反應(yīng)，通式(Ⅳ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先轉(zhuǎn)化為其尿烷，將該尿烷與通式(Ⅱ)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。過(guò)程中尿烷的分離或不分離的情況并無(wú)區(qū)別。該反應(yīng)的合適的溶劑為有機(jī)溶劑如苯，THF，氯仿，二氯甲烷，二甲基酰胺(DMF)等。反應(yīng)溫度在室溫到溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。在反應(yīng)時(shí)加入催化劑如吡啶，三乙胺等，也是較好的。在這種情況下，希望由通式(Ⅴ)所表示的化合物的可離去基團(tuán)Y1為鹵素原子例如氯原子以及可離去基團(tuán)，Y2為低級(jí)烷基基團(tuán)。
(4)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過(guò)使由通式(Ⅵ)
所表示的苯酚衍生物(其中R1具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅶ)所表示的化合物(其中Y3表示一種離去基團(tuán)，且R2，A和X具有與上面所描述的相同的含義)反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)的合適的溶劑為有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，3-甲氧基丙醇等。反應(yīng)溫度可在0℃至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。同時(shí)，加入催化劑如堿性催化劑，例如，鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉等，也是較好的。在這種情況下，還希望由通式(Ⅶ)
所表示的化合物的可離去基團(tuán)Y1為鹵素原子，例如，氯原子或溴原子。
(5)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過(guò)使由通式(Ⅷ)
所表示的化合物(其中R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅳ)所表示化合物反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)的合適的溶劑為有機(jī)溶劑如乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷，THF，DMF等。反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。同時(shí)，加入催化劑，如三乙胺等，也是較好的。
(6)由通式(Ⅰc)
所表示的化合物(其中R3表示一種氨基苯基基團(tuán)，且R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)可通過(guò)氫化由通式(Ⅰb)
所表示的化合物(其中R4表示一種硝基苯基基團(tuán)，且R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)來(lái)制備。該還原通過(guò)用金屬如，例如，鐵，錫等，在酸，如，鹽酸，乙酸等存在下，在合適的有機(jī)溶劑，如，乙醇，異丙醇，二噁烷等中的反應(yīng)來(lái)完成。反應(yīng)溫度在室溫至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇。該還原也可通過(guò)用鈀炭(在炭上的鈀)，在惰性溶劑如，乙醇，異丙醇，3-甲氧基丁醇，二噁烷，DMF等中的催化氫化來(lái)完成。溫度在室溫至溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)叵葥瘛?br> 進(jìn)一步講，由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的化合物通過(guò)用常用的方法，用酸處理可轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)上可接受的酸加成鹽。該酸可為無(wú)機(jī)酸如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等，或有機(jī)酸如，乙酸，丙酸，檸檬酸，乳酸，馬來(lái)酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸等。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不限于此。
實(shí)施例1N-(4-甲氧基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基)甲基苯氧基]脲在一種冰-水浴冷卻下，將4-甲氧基苯基異氰酸酯(1.9克)緩慢地滴加在在乙醇(31)毫升中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(3.1克)的混合物中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的殘余物溶于二氯甲烷(50毫升)中，依次用稀鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物(3.3克)(產(chǎn)率66.0%)。從乙醇中重結(jié)晶該粗產(chǎn)物而給出標(biāo)題化合物(2.1克)，熔點(diǎn)111-112℃。
C23H31N3O3的分析(%)，計(jì)算值(獲得值)C，69，49(69.28);H，7.86(7.86);N，10.57(10.54)。
實(shí)施例2-50實(shí)施例2-50的化合物，用與實(shí)施例1相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表(1)至(4)中。
實(shí)施例51N-(4-乙氧基苯基)-N′-[3-(3-呱啶子基甲基苯氧基)丙基]脲(1)在一種冰-水冷卻下，將氯甲酸乙酯(3.6克)滴加至在二氯甲烷(46毫升)中的氨基苯乙醚(4.6克)和三乙胺(3.4克)的混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水洗滌，用無(wú)水硫鎂干燥，并在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的沉淀物懸浮在石油醚中，并通過(guò)過(guò)濾收集而給出N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸乙酯(4.0克;產(chǎn)率56.9%)熔點(diǎn)90-92℃。
(2)將在3-甲氧基-2-丁醇(20毫升)中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(4.7克)和N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸乙酯(4.0克)的混合物回流6小時(shí)，然后在減壓下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物溶于二氯甲烷中，依次用水，稀鹽酸溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下除去溶劑后，所產(chǎn)生的殘余物通過(guò)硅膠閃蒸柱色譜法純化而給出沉淀物(0.9克;產(chǎn)率11.4%)。從乙醇中重結(jié)晶該沉淀物而給出標(biāo)題化合物(0.5克)熔點(diǎn)109-111℃。
C24H33N3O3的分析(%)，計(jì)算值(獲得值)C，70.04(70.18)H，8.08(8.06);N，10.21(10.20)實(shí)施例52N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在0-5℃下，將在二氯甲烷(20毫升)中的3，4-亞甲二氧基苯胺(3.4克)滴加至在二氯甲烷(60毫升)中的N，N′-羰基二咪唑(4.0克)的溶液中。該混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃下，再將在二氯甲烷(30毫升)中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(6.1克)的溶液加至該混合物中。該反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將水(60毫升)加至該反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑之后，將所產(chǎn)生的殘余物懸浮在乙醚中，并通過(guò)過(guò)濾收集而給出粗產(chǎn)物(6.7克;產(chǎn)率67.0%)。從乙醇中重結(jié)晶該產(chǎn)物而給出的標(biāo)題化合物(5.0克)，熔點(diǎn)128-130℃。
C23H29N3O4的分析(%)，計(jì)算值(獲得值)C，67.13(67.13)H，7.10(7.08);N，10.21(10.17)。
實(shí)施例53-60實(shí)施例53-60的化合物，用與實(shí)施例52相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表2中。
實(shí)施例61N-(3-氨基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲將錫(2.6克)加至在乙醇(46毫升)中的N-(3-硝基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲(4.6克)的混合物中。在室溫下，在攪拌下將濃鹽酸(1.9毫升)加至該反應(yīng)混合物中，在一個(gè)水浴上加熱下，再加入濃鹽酸(18.2毫升)。將該反應(yīng)混合物回流6小時(shí)，在減壓下濃縮，用水(100毫升)稀釋，用氫氧化鈉水溶液堿化，且用二氯甲烷(200毫升)萃取。有機(jī)層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮給出粗沉淀物(3.8克;產(chǎn)率88.4%)。從乙醇中重結(jié)晶該沉淀物二次而給出標(biāo)題化合物(1.8克)，熔點(diǎn)116-118℃。
C22H30N4O2的分析(%)，計(jì)算值(獲得值)C，69.08(68.91)H，7.91(7.90);N，14.65(14.54)。
實(shí)施例62N-甲基-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在冷卻下，將氫化鈉(0.7克;60%在油中)分批加至DMF(10毫升)中，再滴加到在DMF(7毫升)中的3-哌啶子基(苯)酚(3.3克)的混合物中，在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下，再將N-(3-氯丙基)-N′-甲基脲(2.6克)加至該反應(yīng)混合物中，并在同樣的溫度下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入-水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的殘余物懸浮在石油醚中，并通過(guò)過(guò)濾收集而給出粗沉淀物(0.8克，產(chǎn)率52.8%)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶該沉淀物而給出標(biāo)題化合物(0.5克)。
因此所得到的化合物通過(guò)分析數(shù)據(jù)的對(duì)比與在實(shí)施例21中所述的化合物相一致。
實(shí)施例63實(shí)施例63的化合物，用與實(shí)施例62相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表3中。
實(shí)施例64N-乙基-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在冷卻下，將氫化鈉(0.5克;60%在油中)分批加至DMF(5毫升)中，再滴加在DMF(7毫升)中的3-哌啶子基(苯)酚(2.3克)的混合物，且在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下，將N-(3-氯丙基)-N′-甲基脲(2.0克)加至該反應(yīng)混合物中，在同樣的溫度下攪拌3小時(shí)，并靜置過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。從石油醚中結(jié)晶所產(chǎn)生的殘余物，并通過(guò)過(guò)濾收集而給出標(biāo)題化合物(0.6克)。濾液濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜法(用丙酮洗脫)而再給出標(biāo)題化合物(0.8克)。
因此得到的化合物通過(guò)分析數(shù)據(jù)的對(duì)比與在實(shí)施例16中所述的化合物相一致。
本發(fā)明的化合物為如下實(shí)驗(yàn)所示的具有較強(qiáng)的胃抑制分泌作用和胃細(xì)胞保護(hù)作用的組胺H2-接受體拮抗物。
實(shí)驗(yàn)1胃抑制分泌作用雄性Donryu大鼠，重約200克，在實(shí)驗(yàn)前禁食24小時(shí)。在尿烷麻醉(1.25克/千克，腹膜內(nèi)注射)下，切開(kāi)(下)腹部，并結(jié)扎幽門。在前胃中插入胃套(或插)管(急性瘺(管)方法)。每1小時(shí)將來(lái)自套(或插)管的胃酸收集至試管中，且滴定酸的排出量。在第一次收集胃液后，用肌注給藥組胺(10毫克/千克)。在第二次收集胃液后，在十二指腸內(nèi)供給藥物。結(jié)果如表4所示。
表4實(shí)施例劑量(毫克/千克，皮內(nèi))抑制作用(%)112.570.72598.5149.5
8377.5681.316549.51077.229339.1580.8129.051652.72597.1216.154568.21078.812.551.9甲腈咪哌2580.050100.0實(shí)驗(yàn)2組胺H2-接受體拮抗作用雄性Hartleg豚鼠，重在300和400克之間，用于實(shí)驗(yàn)。切開(kāi)心房，并在0.5克張力下懸掛在一種含有Krebs-Henseleit溶液的10毫升器官培(organ bath)保持在32±1℃下，并用氣體混合物(95%O2和5%CO2)通氣冒泡。用一個(gè)力轉(zhuǎn)移傳送器通過(guò)一個(gè)應(yīng)變測(cè)量?jī)x記錄收集率。積累濃度對(duì)于組胺對(duì)心房的正向變時(shí)性收縮速率的影響的效應(yīng)曲線向右面位移并和藥物濃度平行，計(jì)算測(cè)試藥物的效應(yīng)作為pA2值。在組胺處理前5分鐘將藥物加至器官浴中。結(jié)果如表5所示。
表5實(shí)施例 pA216.5887.38167.18297.45516.60547.56甲腈咪哌6.58實(shí)驗(yàn)3胃細(xì)胞保護(hù)作用(0.6克當(dāng)量/升HCl-所引起胃損傷)雄性Donryu大鼠，重約200克，禁食和水24小時(shí)?？诜┙o1毫升0.6克當(dāng)量/升HCl溶液，1小時(shí)后殺死該動(dòng)物。移出各動(dòng)物的胃，并根據(jù)Brodie和Hanson的方法(胃腸病學(xué)38，353-360，1960)，在0.5%中性福爾林溶液中固定。各胃損傷的長(zhǎng)度(毫米)在一個(gè)解剖顯微鏡下測(cè)量并計(jì)總值。作為一個(gè)評(píng)價(jià)指數(shù)。在0.6克當(dāng)量/升HCl溶液處理前口服供給藥物1小時(shí)。結(jié)果如表6所示。
表6實(shí)施例劑量(毫克/千克口服)抑制作用(%)12530.15045.110067.4126.48655.41667.4
652.6162578.05089.429549.32573.8515063.4636.1542573.05070.1甲腈咪胍10022.0這些數(shù)據(jù)提出本發(fā)明的化合物為具有較強(qiáng)的胃酸抑制分泌作用和胃細(xì)胞保護(hù)作用的組胺H2-接受體拮抗物。進(jìn)一步講，它們的胃酸抑制分泌作用比甲腈咪胍更有效。即，本發(fā)明的化合物對(duì)在臨床治療消化道潰瘍中可能具有更有效的抗?jié)兓钚浴?br> 權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)(Ⅰ)
的脲的衍生物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷(pyrrolidino)基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)；A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán)，R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán)X表示一種氧原子或硫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種哌啶子基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種甲基哌啶子基基團(tuán)，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種4-羥基哌啶子基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的低級(jí)烷基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中A表示一種丙烯或1，4-亞丁烯基基團(tuán)。
8.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)所取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X表子一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義，和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物，其中X和R2如上定義，進(jìn)行縮合制備。
9.一種制備下列結(jié)構(gòu)式
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)所取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含1到20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X1表示一種氧原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義，在N，N′-羰基二咪唑存在下進(jìn)行縮合制備。
10.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X1表示一種氧原子，該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義;以及下列結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物，其中Y1和Y2表示一種各自獨(dú)立的可離去基團(tuán)進(jìn)行縮合反應(yīng)制備。
11.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)
的化合物，其中R1和上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)
的化合物，其中Y3表示一種可離去基團(tuán)，X1、A和R2如上定義，進(jìn)行縮合。
12.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)所取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán);R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)
的化合物，基中R1、A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義進(jìn)行縮合。
13.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰc)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán)，R3表示一種氨基苯基基團(tuán);X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括還原下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)
的化合物，其中R4表示一種硝基苯基基團(tuán);R1、A和X如上定義。
14.一種抗?jié)兯幬锝M成，含有下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團(tuán)或1-吡咯烷基基團(tuán)，它可被羥基基團(tuán)或含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)所取代;A表示一種乙烯基團(tuán)，丙烯基團(tuán)，丁烯基團(tuán)或1，4-亞丁烯基基團(tuán)，R2表示一種含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，芐基基團(tuán)，或苯基基團(tuán)，它可含有1至3個(gè)取代基如含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，含有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基基團(tuán)，鹵素原子，三氟甲基基團(tuán)，氨基基團(tuán)，硝基基團(tuán)或亞甲二氧基基團(tuán);X表示一種氧原子或硫原子;和一種惰性的藥物學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
下列結(jié)構(gòu)式為
文檔編號(hào)A61P43/00GK1032009SQ8810475
公開(kāi)日1989年3月29日 申請(qǐng)日期1988年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月3日
發(fā)明者松久保浩, 松本豐寶, 宮下三朝, 岡村久也, 多賀福太郎, 関口治男, 田佳津宏 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社