專利名稱：：一種治療實體腫瘤的替匹法尼緩釋劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療實體腫瘤的替匹法尼緩釋劑，為緩釋植入劑或緩釋注射劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
癌癥發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢，有資料顯示，在不到20年的時間里，我國癌癥發(fā)病率上升了69%，死亡率增長了29.4%。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，到2020年全球癌癥發(fā)病率將增加百分之五十，發(fā)病人數(shù)增到一千五百萬。預(yù)計2020年我國每年將有400萬人死于癌癥因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經(jīng)成為目前研究的熱點。替匹法尼(Tipifanib)是一種用于治療急性骨髓性白血病(AML)的法呢?；D(zhuǎn)移霉抑制劑。其對實體腫瘤的作用尚不清楚。雖然單獨或與其他藥物聯(lián)合對某些腫瘤有一定的抑制作用，然而其全身給藥時引起的毒性反應(yīng)極大的限制了其臨床應(yīng)用。(三)
發(fā)明內(nèi)容基于以上對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明對替匹法尼進(jìn)行了廣泛深入地研究，對其作用機(jī)制、給藥途徑及不同實體腫瘤的敏感性進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，該化合物單獨用于對腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結(jié)腸癌及直腸癌等實體腫瘤具有較為明顯的作用效果，但全身毒性較明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)替匹法尼局部緩釋對甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它顱外實體腫瘤具有很好的治療作用。取得了常規(guī)方法難以實現(xiàn)的抗瘤效果。局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內(nèi)持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種緩釋植入劑，用于治療實體腫瘤，不僅效果明顯，其全身毒性明顯減輕。初次之外，特定的緩釋輔料對該藥物的釋放行為有明顯的影響。本發(fā)明治療實體腫瘤的緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的替匹法尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中各組成成分的重量比為(1)替匹法尼0.1%-45%(2)緩釋輔料55%-99%(3)緩釋調(diào)節(jié)劑0-15%本發(fā)明的替匹法尼在緩釋植入劑中的重量百分比以O(shè).1到45%為優(yōu)選，以5%-30%為最優(yōu)選。替匹法尼可為各種鹽，以磷酸鹽和磷酸鹽(替匹法尼)為優(yōu)選。本發(fā)明的緩釋輔料主要選自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))中的一種或其組合。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值為8000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值為8000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸與羥基乙酸的重量百分比為90:10，80:20，75:25，70:30，60:40，50:50或40:60;其中以80:20，75:25，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000，其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合。緩釋輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述緩釋輔料適用于含或不含添加劑的組合物緩釋劑的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。但其原則是在能夠降低腫瘤細(xì)胞的修復(fù)能力，增加化療作用效果的同時并不明顯增加藥物的毒性反應(yīng)。有效劑量為10-1000毫克/患者，以100-700毫克/患者為理想，以150-500毫克/患者為最理想。本發(fā)明可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、緩釋植入劑和緩釋注射劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模樣；可經(jīng)各種途徑給藥，如動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary),腹腔(iiitr即erito廳l)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)(intraspiiial)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在各種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔放置緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑，緩釋劑選組緩釋植入劑及緩釋注射劑?？捎萌我獾姆椒ㄖ苽洹Ｆ渲饕煞莸陌b方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌緩釋植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。組合物的有效成分可均勻地包裝于整個緩釋輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的替匹法尼和95%-99%的聚乳酸；(B)5%-10%的替匹法尼和90%-95%的聚乳酸；(C)10%-15%的替匹法尼和85%-90%的聚乳酸；(D)15%-25%的替匹法尼和75%-85%的聚乳酸；(E)25%-40%的替匹法尼和60%-75%的聚乳酸；(F)1%-10%的替匹法尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(G)10%-20%的替匹法尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(H)20%-30%的替匹法尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(I)30%-40%的替匹法尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5%-15%的替匹法尼和85%-95%的聚苯丙生；(K)15%-35%的替匹法尼和65%-85%的聚苯丙生；(L)5%的替匹法尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的替匹法尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的替匹法尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的替匹法尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的替匹法尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的替匹法尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的替匹法尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的替匹法尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量進(jìn)一步優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的替匹法尼和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇；(B)5%-10%的替匹法尼和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇；(C)10%-15%的替匹法尼和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化鈉；(D)15%-25%的替匹法尼和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇；(E)25%-40%的替匹法尼和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇；(F)1%-10%的替匹法尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(G)10%-20%的替匹法尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;(H)20%-30%的替匹法尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化鈉;(1)30%-40%的替匹法尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;(J)5%-15%的替匹法尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(K)15%-35%的替匹法尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(L)5%的替匹法尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(M)10%的替匹法尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的替匹法尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(Q)10%的替匹法尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。緩釋植入劑用于治療實體腫瘤，包括胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、眼睛、的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發(fā)明的應(yīng)用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及緩釋植入劑為優(yōu)選，以緩釋植入劑、控釋植入劑或遲釋植入劑為最優(yōu)選。該抗癌緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與非手術(shù)療法同時應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價值及顯著的經(jīng)濟(jì)和社會效益。當(dāng)局部應(yīng)用時，該組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。對顱外實體腫瘤具有明顯的治療作用。本發(fā)明抗癌組合物可通過許多方案予以實施，其目的只是為了進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的實施加以任何限制。試驗一、替匹法尼對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。為驗證替匹法尼對其它腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，本試驗將替匹法尼(15ug/ml)加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細(xì)胞中(表1)，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細(xì)胞總數(shù)并計算其對腫瘤細(xì)胞生長的抑制率(％)。腫瘤細(xì)胞生長的抑制率(％)=((對照組細(xì)胞數(shù)-試驗組細(xì)胞數(shù))/對照組細(xì)胞數(shù))X100%表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗一的結(jié)果表明，與對照組相比，替匹法尼對所試腫瘤的生長均有明顯抑制作用(p〈0.05)，其中對。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要技術(shù)特征，為實體腫瘤的治療提供了新的選擇。含有替匹法尼的緩釋植入劑可制成任意劑型或形狀，但以植入的緩慢釋放劑為優(yōu)選。本發(fā)明緩釋植入劑的制備方法如下1、將稱重的緩釋輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。2、加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c緩釋輔料的用量比例因具體要求而定。3、去除有機(jī)溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。4、將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。5、分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。具體實施方式實施例一、將稱重(80mg)的緩釋輔料(分子量為20000-35000的聚乳酸(PLA))放入容器中，力口一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入20毫克替匹法尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含20%替匹法尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-25天。實施例二按實施例一所述方法制成緩釋植入劑，但所含之抗癌有效成分為下列之一(A)1%的替匹法尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的替匹法尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的替匹法尼和90%的聚乳酸；(D)15%的替匹法尼和85%的聚乳酸；(E)20%的替匹法尼和80%的聚乳酸。實施例三將稱重(85mg)的緩釋輔料(分子量為10000-20000的PLGA，50:50)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入15mg替匹法尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含15%替匹法尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-29天，在小鼠皮下的釋藥時間為28-32天。實施例四按實施例三所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的替匹法尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(2)10%-20%的替匹法尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(3)20%-30%的替匹法尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(4)30%-40%的替匹法尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(5)5%的替匹法尼和95%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(6)10%的替匹法尼和90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(7)20%的替匹法尼和80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(8)30%的替匹法尼和70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物。實施例五將稱重(85mg)的緩釋輔料(分子量為25000-30000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入10mg替匹法尼和5mg甘露醇，重新勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含10%替匹法尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為28-34天，在小鼠皮下的釋藥時間為26-34天。實施例六按實施例五所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的替匹法尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(2)10%-20%的替匹法尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇；(3)20%-30%的替匹法尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉；(4)30%-40%的替匹法尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(5)5%的替匹法尼和92%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和2%的氯化鈉；(6)10%的替匹法尼和85%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(7)20%的替匹法尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(8)30%的替匹法尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。實施例七將85mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為50:50)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg替匹法尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比15%替匹法尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為12-16天，在小鼠皮下的釋藥時間為10-15天。實施例八按實施例七所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)1%-15%的替匹法尼和85%-95%的聚苯丙生；(2)15%-35%的替匹法尼和65%-85%的聚苯丙生；(3)5%的替匹法尼和95%的聚苯丙生；(4)10%的替匹法尼和90%的聚苯丙生；(5)15%的替匹法尼和85%-95%的聚苯丙生；(6)20%的替匹法尼和80%的聚苯丙生。實施例九將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為30:70)和5mg氯化鈉放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg替匹法尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比15%替匹法尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為12-16天，在小鼠皮下的釋藥時間為11-15天。實施例十按實施例十所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)5%-15%的替匹法尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或(2)15%-35%的替匹法尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇。實施例十一將85mg緩釋輔料(分子量為15000-30000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入5毫克替匹法尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含5%替匹法尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為22-26天。實施例十二按實施例十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合(A)1%的替匹法尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的替匹法尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的替匹法尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的替匹法尼和82%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的替匹法尼和78%的聚乳酸和2%的氯化鈉。實施例十三按實施例l到十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合a)分子量為10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA);b)分子量為15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA);c)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為20:80、30:70、40:60、50:50或60:40。在上述緩釋的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)體內(nèi)植入替匹法尼對肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、卵巢癌、皮膚癌、淋巴瘤及前列腺癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用。局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內(nèi)持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。以下體內(nèi)試驗用于說明而非對本發(fā)明的限制。實施例十四將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-E0P)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg替匹法尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%替匹法尼的緩釋植入劑。該緩釋劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為34-38天，在小鼠皮下的釋藥時間為36-40天左右。實施例十五加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例十四相同，但所不同的是P(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%替匹法尼；(2)5%-10%替匹法尼；(3)10%-20%替匹法尼；(4)20%-40%替匹法尼；(5)5。/。的替匹法尼和92。/。的p(LAEG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的替匹法尼和85。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的替匹法尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的替匹法尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。實施例十六將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-E0P)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg替匹法尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%替匹法尼的緩釋植入劑。該緩釋劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為36-42天，在小鼠皮下的釋藥時間為38-46天左右。實施例十七加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例十六相同，但所不同的是P(DAPG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%替匹法尼；(2)5%-10%替匹法尼；(3)10%-20%替匹法尼；(4)20%-40%替匹法尼；(5)5。/。的替匹法尼和92。/。的p(DAPG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的替匹法尼和85。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的替匹法尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的替匹法尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。實施例十八、腫瘤內(nèi)植入替匹法尼對實體腫瘤的抑制作用方法和步驟腫瘤細(xì)胞接種于小鼠的右側(cè)腋窩皮下，當(dāng)腫瘤直徑生長至O.8cm左右時(接種后第8天)，將動物隨機(jī)分為7組，每組5只。即生理鹽水組、替匹法尼腹腔注射組(以下簡稱替匹法尼腹腔組)、替匹法尼局部注射組(簡稱替匹法尼局部組)、高分子聚合物組(簡稱高聚組)、替匹法尼緩釋植入劑組用實施例四所制的緩釋植入劑(5%組、10%組，和20%組，簡稱植入劑5%、植入劑10%、植入劑20%)。用70%酒精消毒腫瘤表面皮膚，選擇距腫瘤下緣lcm處，剪開lmm長切口，用穿刺針將替匹法尼植入劑植入腫瘤組織中，不含藥高分子聚合物、替匹法尼植入劑5%、替匹法尼植入劑10%、替匹法尼植入劑20%。縫合切口防止植入劑漏出。每3天用游標(biāo)卡尺測量腫瘤大小，植入劑包埋后15天處死動物，稱體重后完整剝離腫瘤并稱瘤重。計算腫瘤抑制率％，DAS.verl.O藥理學(xué)軟件做統(tǒng)計學(xué)處理。腫瘤抑制率=(i-給藥組平均瘤重/生理鹽水組平均瘤重)X100%實施例十九、腫瘤內(nèi)植入替匹法尼汀緩釋植入劑對小鼠肺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為15000-30000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)，源自實施例四。本次實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為54%、69%、82%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗?zāi)[瘤抑制率分別為52%、68%、80%，與局部注射組比較，P值均小于O.OOl。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和替匹法尼局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為12%和18%，重復(fù)實驗?zāi)[瘤抑制率為18%和15%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過替匹法尼腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠乳腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實施例一。實驗結(jié)果表明1%、10%和25%替匹法尼植入劑的腫瘤抑制率分別為40%、52%、69%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為42%、60%、76%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為10%和14%，重復(fù)實驗?zāi)[瘤抑制率為8%和12%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過替匹法尼腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十一腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠卵巢癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所用的植入劑為5%、10%和20%聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為50:50)，來自實施例八。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑植入小鼠卵巢癌中能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為40%、54%、82%，與替匹法尼局部注射組比較，低劑量組P值等于O.OOl，中、高劑量組P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為62%、76%、88%，與替匹法尼局部注射組比較，低劑量組P值小于0.05，而中、高劑量組P值均小于O.OOl。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和替匹法尼局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為12%和22%，重復(fù)實驗?zāi)[瘤抑制率為10%和16%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過替匹法尼腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十二腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠食道癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入劑選自實施例六。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑植入裸鼠模型人食管癌(9706)實體腫瘤中，均能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為40%、56%、76%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于0.001。重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率分別為40%、62%、78%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.001。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為10%和8%，重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率為12%和10%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十三、腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠胰腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為20000-35000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。替匹法尼在緩釋植入劑中的含量為2.5%、7.5%和12.5%。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)實體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為66%、78%、89%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為58%、74%、90%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為22%和18%。重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率為18%和24%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十四、腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠直腸癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠直腸癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為20000-35000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。替匹法尼在緩釋植入劑中的含量為7.5%、15%和25%。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為40%、74%、86%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為52%、60%、78%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為21%和18%。重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率為12%和10%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十五腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠前列腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠前列腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(LAEG-EOP)(分子量為10000-25000)。替匹法尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%(來自實施例十四)。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑植入裸鼠模型人前列腺癌實體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為48%、62%、78%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于O.OOl。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為42%、68%、82%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于0.001。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為21%和14%。重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率為12%和14%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。實施例二十六、腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對小鼠肝癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗替匹法尼緩釋植入劑對小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(DAPG-E0P)(分子量為10000-25000)。替匹法尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%(來自實施例十六四)。替匹法尼在緩釋植入劑中的含量為7.5%、15%和25%。實驗結(jié)果證明不同劑量的替匹法尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。替匹法尼植入劑腫瘤抑制率分別為50%、64%、78%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于0.001。重復(fù)實驗表明腫瘤抑制率分別為52%、76%、86%，與替匹法尼局部注射組比較，P值均小于0.001。差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。替匹法尼腹腔注射組和局部注射組與生理鹽水組比較腫瘤抑制率為16%和8%。重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率為8%和10%。替匹法尼植入劑的抑瘤率明顯超過腹腔注射組和局部注射組，兩次實驗結(jié)果重復(fù)性好。另外，腫瘤內(nèi)植入替匹法尼緩釋植入劑對胃癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、腦腫瘤、子宮頸癌、腎癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過替匹法尼腹腔注射組和局部注射組。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征，為實體腫瘤的治療提供了又一新的選擇。權(quán)利要求1.一種治療實體腫瘤的替匹法尼緩釋劑，其特征在于該緩釋劑含抗癌有效量的替匹法尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中各組成成分的重量比為(1)替匹法尼0.1％-50％(2)緩釋輔料50％-99％(3)緩釋調(diào)節(jié)劑0-15％以上均為重量百分比。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋劑，其特征在于緩釋輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一種或其組合。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋劑，其特征在于緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑的抗癌有效成分中各組份及其在植入劑中的重量百分含量為下列之一(A)1%的替匹法尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的替匹法尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的替匹法尼和90%的聚乳酸；(D)15%的替匹法尼和85%的聚乳酸；(E)20%的替匹法尼和80%的聚乳酸；(F)5%的替匹法尼和95%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(G)10%的替匹法尼和90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(H)20%的替匹法尼和80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(I)30%的替匹法尼和70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5%的替匹法尼和95%的聚苯丙生；(K)15%的替匹法尼和85%的聚苯丙生；(L)5%的替匹法尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的替匹法尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的替匹法尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的替匹法尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的替匹法尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的替匹法尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的替匹法尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的替匹法尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑的抗癌有效成分中各組份及其在植入劑中的重量百分含量為下列之一(A)1%的替匹法尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的替匹法尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的替匹法尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的替匹法尼和82%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的替匹法尼和78%的聚乳酸和2%的氯化鈉；(F)5%的替匹法尼和92%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和2%的氯化鈉；(G)10%的替匹法尼和85%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(H)20%的替匹法尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(1)30%的替匹法尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(J)5%的替匹法尼和92.5%的聚苯丙生和2.5%的甘露醇；(K)15%的替匹法尼和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇；(L)5%的替匹法尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(M)10%的替匹法尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的替匹法尼和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(Q)10%的替匹法尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的替匹法尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。6.據(jù)權(quán)利要求l-5所述之抗癌緩釋劑，其特征在于聚乳酸的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000。7.據(jù)權(quán)利要求l-5所述之抗癌緩釋劑，其特征在于乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的分子量峰值為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;乙醇酸與羥基乙酸的重量百分比為80:20，75:25，70:30，60:40，50:50或40:60。8.據(jù)權(quán)利要求l-5所述之抗癌緩釋劑，其特征在于聚苯丙生(對羧苯基丙烷-癸二酸共聚物)中對羧苯基丙烷與癸二酸的重量百分比為20:80，30:70，40:60，50:50或60:40。9.權(quán)利要求l-5所述之緩釋劑，其特征在于該緩釋劑為瘤內(nèi)或瘤周注射或放置的緩釋注射劑和固體緩釋植入劑。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述之緩釋劑，其特征在于所述緩釋劑用于制備治療腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤和起源于膽囊、口腔、外周神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、眼睛的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑。全文摘要一種治療實體腫瘤的替匹法尼緩釋劑，其特征在于該緩釋劑含抗癌有效量的替匹法尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑。實體腫瘤包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌。緩釋輔料主要為乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一種或其組合，在其降解吸收的過程中能將替匹法尼緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置或注射該緩釋劑不僅能夠降低替匹法尼的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號A61K9/00GK101219103SQ20071020297公開日2008年7月16日申請日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日發(fā)明者波叢,孔慶忠申請人:山東藍(lán)金生物工程有限公司;孔慶忠