專利名稱：含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥技術領域，特別涉及含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其用途。
背景技術：
聯(lián)苯雙酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-聯(lián)苯二甲酸甲酯)是人工合成的五味子丙素的類似物，有降低四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，臨床上現(xiàn)已用于急慢性肝炎的治療。通過對聯(lián)苯雙酯的代謝進行研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯雙酯在胃腸道中并不被破壞，且吸收很少，只有20%左右。實驗證明大鼠、小鼠、及正常人口服聯(lián)苯雙酯淀粉懸浮液或片劑后，生物利用度僅25 30%。臨床研究表明聯(lián)苯雙酯對肝臟中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶有強大的抑制作用，故用藥后血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶可在短時間內(nèi)下降至正常，但血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常并不代表肝`臟病變的恢復或正常，病人應按肝炎為治愈處理，所以病人在停藥后經(jīng)常會出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，不能達到很好的治愈效果。5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類是我們先前研究具有治療重癥肝炎的一類化合物(發(fā)明專利5_苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和用途，申請?zhí)?01010530519. 2)，動物實驗表明該化合物通過調(diào)動機體特異性免疫功能發(fā)揮作用，抑制炎性細胞因子分泌，從而對肝細胞凋亡則起到保護作用。利用聯(lián)苯雙酯抗炎能力和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮的保護肝細胞的作用，我們根據(jù)孿藥原理設計將這兩個化合物以酯鍵相連。一方面可以改善藥代動力學性質(zhì)，提高生物利用度。另一方面藥物在體內(nèi)會被酶水解成這個兩個原型藥物。利用聯(lián)苯雙酯的高效降酶作用和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類化合物抑制肝損傷的作用，發(fā)揮協(xié)同作用，起到更好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的第一個技術問題是提供含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，結構式I所示
權利要求
1.含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，結構如式I所示
2.根據(jù)權利要求1所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基； R4 R5獨立為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基；
3.根據(jù)權利要求1所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結構如式II所
4.根據(jù)權利要求3所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基； R4 R5獨立為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基； R6 R9獨立的為H、F、Br、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基
5.根據(jù)權利要求1所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結構如式III所示
6.根據(jù)權利要求5所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基； R4 R5獨立的為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基; R6 R8、RlO獨立的為H、F、Br、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl CS烷氧基
7.根據(jù)權利要求1所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于結構如式IV所示
8.根據(jù)權利要求7所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，其特征在于R1 R3為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基；R4 R5獨立為H、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán)烷氧基、Cl C8烷氧基；R6 R7、R9 RlO獨立的為H、F、fc、Cl、Cl C8烷基、Cl C8環(huán)烷基、Cl C8環(huán) 烷氧基、Cl CS烷氧基
9.權利要求1 8任一項所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物的制備方法，其特征在于
10.制備權利要求1 8任一項所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物時所用的中間體，結構如式V所示
11.權利要求1 8任一項所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物在制備抗炎藥物中的用途。
12.藥物組合物，是由權利要求1 8任一項所述的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物添加藥學上可以接受的輔助性成分制備而成的。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥技術領域，特別涉及含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應用。含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物，結構如式I所示，通過實驗證明了式I所示的含鹵素取代的聯(lián)苯雙酯衍生物具有較優(yōu)的治療自身免疫性疾病，的作用，能夠抑制急性肝炎、慢性肝纖維化或肺纖維化等自身免疫性疾病的作用，為治療該類疾病的藥物開發(fā)提供了一種新的選擇。
文檔編號A61K31/427GK103058982SQ201110318449
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月19日 優(yōu)先權日2011年10月19日
發(fā)明者陳俐娟, 魏于全 申請人:四川大學