專利名稱：治療膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及治療膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物。
背景技術(shù)：
括約肌是指分布在人和動物體某些管腔壁的一種環(huán)行肌肉，在括約肌收縮時能關(guān)閉管腔，舒張時使管腔開放，平時經(jīng)常處于收縮狀態(tài)。一般受植物性神經(jīng)支配或激素調(diào)節(jié)。傳統(tǒng)理論認為尿道內(nèi)、外括約肌在尿控中最為重要，當兩 者均損傷時，將不可避免的出現(xiàn)尿失禁。但在解剖學中并不存在所謂的“尿道內(nèi)括約肌”這樣的解剖結(jié)構(gòu)，臨床工作中的許多現(xiàn)象也不能用尿道內(nèi)、外括約肌進行圓滿的解釋。通過收治的數(shù)百例后尿道狹窄和閉鎖患者證實這些患者經(jīng)會陰途徑手術(shù)，盡管在手術(shù)中充分切除從膜部至膀胱頸整段后尿道的瘢痕，傳統(tǒng)意義上的尿道外括約肌和功能上的尿道內(nèi)括約肌均遭到了破壞，但當用正常前尿道與膀胱頸吻合后，患者仍然能恢復良好的控尿功能。我們對該類患者進行排泄性膀胱尿道造影，發(fā)現(xiàn)如新建的尿道長度足夠則不出現(xiàn)尿失禁，如尿道長度變短，則有尿失禁。Gudziak等報道其所有前列腺術(shù)后尿失禁患者尿道外括約肌都是正常的。傳統(tǒng)意義上的尿道內(nèi)、外括約肌均已遭到破壞，卻不出現(xiàn)尿失禁；前列腺手術(shù)后真性尿失禁患者，尿道外括約肌卻正常。上述現(xiàn)象和傳統(tǒng)觀點即尿控完全由尿道括約肌影響相悖。張家華教授于2000年提出尿道控制尿液的新機理“在尿道外因素正常的條件下(括約肌、神經(jīng)支配等)，功能性尿道的長度和功能(彈性、壓力等)是尿道控制尿液最重要的因素”。尿道源性排尿異常疾病就是功能性尿道長度和壓力(彈性)改變所致。在尿動力學中反映這兩個指標的參數(shù)有功能性尿道長度和尿道關(guān)閉面積，其中最重要的綜合指標是尿道關(guān)閉面積，該指標在國內(nèi)外一直未得到重視和應用。功能性尿道是壓力高于膀胱靜息壓的尿道，該段尿道是控制尿液的尿道。尿道關(guān)閉面積是功能性尿道長度及其壓力所構(gòu)成的圖形面積，既反映功能性尿道的長度，又反映功能性尿道的壓力。通過調(diào)節(jié)功能尿道的長度和壓力(張力)，使尿道關(guān)閉面積達到正常，治療尿道源性排尿異常疾病。即增加功能尿道長度和壓力以治療尿失禁，降低功能尿道長度和壓力以治療排尿困難。根據(jù)上述觀點，對25例BPH患者TUVP術(shù)前后進行臨床研究，術(shù)后2 4周復查尿動力檢查，結(jié)果表明功能性尿道長度由6. 2cm(3. 8 8. 9cm)降至
3.7cm(3. I 4. 8cm)。尿道關(guān)閉面積由 1850mm. CmH2O(1250 2918mm. CmH20)降至 385mm.CmH2O(248 707mm. CmH2O)，所有患者拔管后，排尿困難消失。除了手術(shù)之外，基于上述觀點的藥物治療研究還未開展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種M3受體阻滯劑與a 1_A受體阻滯劑的新應用，該應用為治療膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度提供了新的思路。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為M3受體阻滯劑與a 1_A受體阻滯劑聯(lián)合在制備膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物中的應用。所述膀胱流出道梗阻為良性前列腺增生或非前列腺增生所致的膀胱流出道梗阻。由于M3受體阻滯劑是M受體阻滯劑藥物中選擇性最高的藥物，a I-A受體阻滯劑是a受體阻滯劑藥物中選擇性最高的藥物，因此采用M3受體阻滯劑與a I-A受體阻滯劑聯(lián)合應用。膀胱活動過度有許多原因，主要由膀胱流出道梗阻(如良性前列腺增生、女性膀胱流出道梗阻)導致膀胱感覺功能增強和平滑肌過度活動。目前主要采用M受體阻滯劑進行治療。但由于主要病因膀胱流出道梗阻沒有得到處理和改善，有些患者出現(xiàn)排尿困難，甚至尿潴留，療效受到影響。a I-A受體阻滯劑可以松弛前列腺和后尿道平滑肌，降低功能尿道阻力，解除膀胱流出道梗阻。其中鹽酸坦索羅辛還有a I-D受體阻滯劑作用，松弛膀胱逼尿肌。因此M3受體阻滯劑與a I-A受體阻滯劑聯(lián)合應用，既可治療膀胱活動過度的病因，又能協(xié)同松弛膀 胱逼尿肌，達到更好的治療效果。同時減少排尿困難并發(fā)癥的發(fā)生。進一步，所述M3受體阻滯劑包括托特羅定L-酒石酸鹽、琥珀酸索利那新。進一步，所述a I-A受體阻滯劑包括坦索羅辛、鹽酸坦洛新。本發(fā)明的目的之二在于提供治療膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物組合物，該組合物藥物相互協(xié)同，在治療良性前列腺增生的和女性膀胱流出道梗阻所導致的膀胱活動過度方面療效顯著。為治療上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為用于治療膀胱流出道梗阻的藥物，按重量份計由如下組分組成M3受體阻滯劑15-20份，a I-A受體阻滯劑0. 5-2份，所述M3受體阻滯劑包括托特羅定L-酒石酸鹽、琥珀酸索利那新；進一步，所述a I-A受體阻滯劑包括坦索羅辛、鹽酸坦洛新。進一步，按重量份計由如下組分組成鹽酸坦洛新0. I份，托特羅定L-酒石酸鹽20份。本發(fā)明的有益效果在于從膀胱感覺功能、膀胱逼尿肌壓、最大尿流率及膀胱頸壓、功能尿道長度及尿道關(guān)閉面積等指標考察，M3受體阻滯劑與a I-A受體阻滯劑聯(lián)合應用對膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的治療中效果最佳。
具體實施例方式本研究收集了收治的120個病例，患者均為女性，年齡20 76歲，平均55. 6歲。主訴均有尿急、尿頻、尿流變細、尿滴浙、排尿困難等下尿路癥狀。取樣化驗，確定無細菌感染；進一步尿動力學檢查，被診斷為膀胱活動過度。實施例I M3受體阻滯劑在女性膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的應用患者單獨服用酒石酸托特羅定(托特羅定L-酒石酸鹽)4mg，每日一次，尿頻、尿急癥狀有些緩解，但排尿困難加重、尿線進一步變細。除了酒石酸托特羅定之外，琥珀酸索利那新也為M3受體阻滯劑，其作用相同。發(fā)明人認為，上述治療僅僅松弛膀胱逼尿肌，而沒有處理病因，因此療效有限。上述患者手術(shù)切除的組織病理檢查結(jié)果示尿道組織慢性炎性所致的增生，分析女性尿道梗阻的病因可能是慢性尿道炎、陰道炎、盆腔炎導致尿道慢性炎性增生，引起功能尿道延長、壓力增高，尿道關(guān)閉面積增加，導致尿道梗阻，排尿困難。進而膀胱功能代償性增強，出現(xiàn)尿頻尿急。發(fā)明人進一步認為在尿道外因素(尿道外括約肌及神經(jīng)支配)正常的條件下，功能尿道的長度和功能(彈性、壓力、粘膜墊的塞子作用)是尿道控制尿液最重要的兩個因素。在尿動力學上的綜合指標是尿道關(guān)閉面積?？s小功能尿道長度或/和尿道壓力，減少尿道關(guān)閉面積，就可緩解排尿困難和尿潴留；反之增加功能尿道長度或/和尿道壓力，則可治療壓力性尿失禁。上述40名患者是因為功能尿道長度延長、壓力增高，導致尿道關(guān)閉面積增大，引起排尿困難，進而膀胱逼尿肌功能代償性增強，出現(xiàn)尿頻，嚴重的出現(xiàn)尿潴留。在治療膀胱活動過度同時，必須先緩解梗阻，才能達到較好的療效。
權(quán)利要求
1.M3受體阻滯劑與a I-A受體阻滯劑聯(lián)合在制備膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物中的應用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應用，其特征在于所述膀胱流出道梗阻為良性前列腺增生或非前列腺增生所致的膀胱流出道梗阻。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應用，其特征在于所述M3受體阻滯劑包括托特羅定L-酒石酸鹽、琥珀酸索利那新。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應用，其特征在于所述aI-A受體阻滯劑包括坦索羅辛、鹽酸坦洛新。
5.用于治療膀胱流出道梗阻的藥物，其特征在于按重量份計由如下組分組成M3受體阻滯劑15-20份，a I-A受體阻滯劑0. 5-2份，所述M3受體阻滯劑包括托特羅定L-酒石酸鹽、琥珀酸索利那新，所述a I-A受體阻滯劑包括坦索羅辛、鹽酸坦洛新。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于，按重量份計由如下組分組成鹽酸坦洛新.0.I份，托特羅定L-酒石酸鹽20份。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及治療膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物，具體為M3受體阻滯劑與α1-A受體阻滯劑聯(lián)合在制備膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的藥物中的應用；用于治療膀胱流出道梗阻的藥物，按重量份計由如下組分組成M3受體阻滯劑15-20份，α1-A受體阻滯劑0.5-2份；從膀胱感覺功能、膀胱逼尿肌壓、最大尿流率及膀胱頸壓、功能尿道長度及尿道關(guān)閉面積等指標考察，M3受體阻滯劑與α1-A受體阻滯劑聯(lián)合應用對膀胱流出道梗阻所致膀胱活動過度的治療中效果最佳。
文檔編號A61K31/137GK102743757SQ20121023579
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者張家華 申請人:張家華