專利名稱：一種含氯吡格雷的可溶片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心腦血管疾病的藥物，具體涉及一種含氯吡格雷的 可溶片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)老齡化和生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率日
趨上升。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究表明，在全球8個(gè)主要地區(qū)包括發(fā)達(dá)和發(fā)展中 國(guó)家的調(diào)查顯示，缺血性心臟病和腦血管疾病已成為主要的致死原因。如在 美國(guó)，心血管疾病遠(yuǎn)超過癌癥，占全部死亡的42%,成為主要死因。在我 國(guó)，心腦血管疾病亦成為老年人常見多發(fā)病之一，尤其是腦血管疾病，患病 率最高達(dá)491.8/10萬人，明顯高于西方國(guó)家。
氯吡格雷化學(xué)名為(+)-(S)-alpha-(2-氯苯基)-6， 7-二氬噻吩并[3, 2-c] 吡咬-5(4H)乙酸曱酯，在水、曱醇、乙醇或冰醋酸中溶解，是一種新型血小 板凝集抑制劑。ATC分類為B01AC/04。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷 (ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla 復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制 血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP 外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其 它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格 雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽 命受到影響。而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)。
氯吡格雷在臨床上主要用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、劑型冠脈綜合癥、 預(yù)防冠脈內(nèi)支架才直入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。
可溶片是指能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片。可溶片可在水中極短 時(shí)間內(nèi)迅速崩解并溶化形成澄清或略帶乳光的溶液狀態(tài)。與其他片劑類型相比，可溶片與水接觸之后，由于高效水溶性輔料的迅速溶解，藥物能夠被有 效潤(rùn)濕，從而快速溶解于水中。此外，由于是以真溶液狀態(tài)給藥，病人服用 后藥物能夠更加快速被吸收起效?？扇芷司哂幸后w制劑吸收起效快的優(yōu) 點(diǎn)之外，還具有固體制劑易保存，易運(yùn)輸和穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，病人使用時(shí)只 需將藥片溶于水中，更加方便了吞咽困難的病人使用，大大提高了病人的順應(yīng)性。
目前臨床上使用的氯吡格雷劑型仍主要為普通片劑，未見有可溶片劑的 相關(guān)報(bào)道，而普通片劑可能會(huì)存在崩解溶出慢，起效慢，生物利用度低的問 題。鑒于可溶片劑型具有上述諸多優(yōu)點(diǎn)以及氯吡格雷多用于心腦血管疾病患 者的特點(diǎn)，期望研究一種含氯吡格雷的可溶片劑，來達(dá)到提高氯吡格雷口服 生物利用度，更充分發(fā)揮藥效和提高病人順應(yīng)性等目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供及一種含氯吡格雷的可溶片劑，解決現(xiàn)有制劑崩解 溶出慢、起效慢、生物利用度低的問題。更充分發(fā)揮藥效和提高病人順應(yīng)性。 在制備可溶片的過程中，如何使片劑在與水接觸后的極短時(shí)間內(nèi)形成溶
液狀態(tài)是需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問題。本發(fā)明通過使用高效水溶性輔料以及超 級(jí)崩解劑與藥物以適當(dāng)?shù)谋壤M合后壓制成片劑，很好地解決了這一問題。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是 一種含氯吡格雷的可溶片 劑，含有活性成分氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用 輔料包括可溶性輔料；其特征在于所述的可溶性輔料選自可溶性淀粉、乳 糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇和甘露醇的一種或幾種混合物，氯吡 格雷與可溶性輔料:接重百分比計(jì)為1:1-10，優(yōu)選1: 3-6。
為了使片劑更快地形成細(xì)小顆粒并溶解于水中，所述的藥用輔料還含有 崩解劑，崩解劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%，選自交聯(lián)聚維酮、低取 代羥丙基纖維素、交聯(lián)欺曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的一種或幾種的 混合物。崩解劑占可溶片劑總重量百分比優(yōu)選為2-8%，
為了滿足壓片要求，所述的藥用輔料還含有潤(rùn)滑劑，所述的潤(rùn)滑劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%;所述的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇(4000， 6000 )、 氯化鈉、己二酸、亮氨酸、油酸鈉和硼酸的一種或幾種混合物。潤(rùn)滑劑占可 溶片劑總重量百分比優(yōu)選為2-8%。
氯吡格雷可溶片的制備方法可以是直接壓片法和濕法制粒壓片法。
1. 直接壓片法分別將主藥和所有輔料粉碎過100目篩以上，然后將 主藥和所有輔料充分混合均勻后直接壓片。
2. 濕法制粒壓片法分別將主藥和所有輔料升分碎過100目篩以上，然 后將藥物和可溶性輔料以及崩解劑混合均勾，加入粘合劑制軟材，制粒，干 燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓片。
制劑溶出試驗(yàn)考察方法及結(jié)論
崩解時(shí)限以及溶解速度是評(píng)價(jià)可溶片劑的關(guān)4定指標(biāo)，按照可溶片崩解時(shí) 限檢查法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XA)對(duì)制備的可溶片劑進(jìn)行檢查。 具體方法如下
按照崩解時(shí)限檢查法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XA)所描述的裝置 和方法進(jìn)行^r查，各片應(yīng)該在3分鐘內(nèi)崩解并溶化。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(60。C )、高濕(RH92. 5%, RH75%， 25°C )及光照(4000 土 500Lx)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢 查均符合規(guī)定。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(yàn)(40°C， RH75%) 6個(gè)月的考察結(jié)果，外觀性狀、 pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明由于合理選用藥用輔料和組分比例，該可溶 片劑較之普通片劑，可在水中數(shù)分鐘內(nèi)迅速崩解并溶化形成溶液狀態(tài)，有利 于藥物的快速釋放和迅速起效，此外可溶片劑方便儲(chǔ)存和攜帶，同時(shí)具備了 液體制劑和固體制劑的特點(diǎn)。由于以溶液狀態(tài)給藥，尤其方便了吞咽不便的 心血管疾病患者，大大提高了病人的順應(yīng)性。而且該可溶片劑的生產(chǎn)不需要 特殊的設(shè)備與材料，不需要增加額外的生產(chǎn)成本。
以下將結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行較為詳細(xì)的說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
甘露醇 100 交聯(lián)羧曱基淀粉鈉11.0
聚乙二醇6000 9.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、甘露醇、交聯(lián)羧曱基淀粉鈉分別過IOO
目篩，然后將所有組分置于混合機(jī)中充分混合均勻，直接壓片即得。
所得片各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，按前述^r查方法，崩解時(shí)限合格，崩
解并溶化的時(shí)間為146秒。
實(shí)施例2 含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
乳糖 1000
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉25.0
氯化鈉 15.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、乳糖、低取代羥丙基纖維素分別過IOO 目篩，然后將置于混合機(jī)中充分混勻，用5"/。的乳糖水溶液制成硬度適中的 軟材，24目篩制粒，40-45。C烘干，20目篩整理，計(jì)入氯化鈉混勻，壓片即 得。
所得片各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，按前述檢查方法，崩解并溶化時(shí)限合 格，崩解時(shí)間113秒。實(shí)施例3 含氯吡格雷的可溶片劑的制備
組分 用量(g)
碌u酸氫氯吡格雷 100
甘露醇 200
低取代羥丙基纖維素15.0
氯化鈉 5. 0
聚乙二醇6000 10.0
制成 1000片
制備方法將硫酸氫氯吡格雷、甘露醇、低取代羥丙基纖維素分別過 100目篩，然后將所有組分置于混合機(jī)中充分混合均勻，調(diào)節(jié)片重，直接壓 片即得。
所得片各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，按前述檢查方法，崩解并溶化時(shí)限合 格，崩解時(shí)間91秒。
權(quán)利要求
1、一種含氯吡格雷的可溶片劑，含有活性成分氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用輔料包括可溶性輔料；其特征在于所述的可溶性輔料選自可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇和甘露醇的一種或幾種混合物，所述的氯吡格雷與可溶性輔料按重百分比計(jì)為1∶1-10。
2、 如權(quán)利要求1所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的氯 吡格雷與可溶性輔料按重百分比計(jì)1: 3-6。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述 的藥用輔料還含有崩解劑，崩解劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%，選自交 聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基淀粉鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉 的 一種或幾種的混合物。
4、 如權(quán)利要求3所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的崩 解劑占可溶片劑總重量百分比為2-8%。
5、 如權(quán)利要求3所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的藥 用輔料還含有潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑劑占可溶片劑總重量百分比為1-20%;所述的潤(rùn)滑 劑選自聚乙二醇(4000, 6000 )、氯化鈉、己二酸、亮氨酸、油酸鈉和硼酸的 一種或幾種混合物。
6、 如權(quán)利要求5所述的含氯吡格雷的可溶片劑，其特征在于所述的潤(rùn) 滑劑占可溶片劑總重量百分比為2-8%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯吡格雷的可溶片劑及其制備方法。該可溶片劑含有活性成分氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料，所述的藥用輔料包括可溶性輔料。按重量百分比，氯吡格雷與可溶性輔料的比例為1∶1-10。此外還可含有崩解劑和潤(rùn)滑劑。氯吡格雷可溶片劑制備方法可以為直接壓片法或濕法制粒壓片法。與普通片劑相比，本發(fā)明具有崩解快，在水中能短時(shí)間之內(nèi)形成溶液狀態(tài)的優(yōu)點(diǎn)，且易于儲(chǔ)存和使用，尤其方便吞咽困難的患者用藥，大大提高了病人的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101601660SQ20091010810
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者馮漢林, 葉冠豪, 丹 朱, 勇 李, 王志國(guó) 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司