專利名稱：磁納米材料和用于化療栓塞的方法
磁納米材料和用于化療栓塞的方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年3月8日提交的第61/311，647號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容以引用的形式并入本文中。發(fā)明背景 本發(fā)明涉及磁納米顆粒和包含該納米顆粒的栓塞組合物。相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)2000 年 9 月 26 日授權(quán)公告的 Wolfgang H. H. Gunther 等人的 US6, 123，920 公開了
包含復(fù)合納米顆粒的磁共振造影劑。2007年7月5日公布的Wen Hsiang Chang等人的US2007/0154397公開了用于過熱療法的熱敏性納米結(jié)構(gòu)。2005年11月8日授權(quán)公告的Shouheng Sun的US 6, 962, 685公開了用于制備磁納米顆粒材料的方法和結(jié)構(gòu)。來自中國(guó)專利局的相關(guān)中國(guó)專利2005年3月16日授權(quán)公告的F. Tang等人的03156712. 6 ;2005年6月29日授權(quán)公告的200310122436. X和2007年11月28日授權(quán)公告的 200610081252. 7 (中文)。Laurent A. Microspheres and nonspherical particles for embolization (用于栓塞的微球和非球形顆粒)Tech Vasc Interv Radiol. 2007 ;10 :248_56。Chu JP, Chen W, Li JP, Zhuang WQ, Huang YH, Huang ZM, YangJY. Clinicopathologic Features and Results of Transcatheter ArterialChemoembolization for Osteosarcoma(骨肉瘤的經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的臨床病理特征和結(jié)果)· Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 ;30 :201_6。Vogl TJ,Gruber T,Balzer JO,Eichler K,Hammerstingl R,Zangos S. RepeatedTransarterial Chemoembolization in the Treatment of Liver Metastases ofColorectal Cancer prospective study (結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移治療中的反復(fù)動(dòng)脈化療栓塞前瞻性研究)· Radiology. 2009 ；250 :281_9。Owen RJ. Embolization of Musculoskeletal Tumors (骨與軟組織腫瘤的栓塞)· Radiol Clin North Am. 2008 ；46 :535_43。Udayasankar U, Chamsuddin A, Mittal P, Small WC. Diagnostic Imaging andImage-guided Interventions of Hepatobiliary Malignancies (肝膽惡性腫瘤的診斷成像和影像指導(dǎo)下的介入).Cancer Treat Res. 2008 ；143 :199-228。Cho K, Wang X,Nie S,Chen ZG,Shin DM. Therapeutic Nanoparticles for DrugDelivery in cancer (用于癌癥藥物遞送的治療納米顆粒)· Clin Cancer Res. 2008 ；14 1310-6。Wang X, Yang L, Chen Z, Shin DM. Application of Nanotechnology in CancerTherapy and Imaging(癌癥治療和成像中的納米技術(shù)應(yīng)用)CA Cancer J Clin 2008 ；58 ；97-110。
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Fahlvik等人于1994年9月27日提交的PCT/GB94/02097公開了用作磁共振成像的造影劑的超順磁納米顆粒。Bracco的1995年11月7日授權(quán)公告的US5，464，696公開了適用于注射入患者血流的磁顆粒。該顆粒包含氧化鐵核和包圍該核的有機(jī)化學(xué)殼。Ilum的1990年2月27日授權(quán)公告的US4，904, 479公開了藥物遞送系統(tǒng)，其包含
膠體顆粒的懸浮液，每一顆粒均被親水層覆蓋。 加利福尼亞大學(xué)-Santa Cruz (2009年3月28日)?？盏慕鸺{米球顯示出用于生物醫(yī)學(xué)和其他應(yīng)用的前景。http://www. sciencedaily. com/releases/2009/03/090322154415. htm.空的納米晶體和如何大量生產(chǎn)它們(2004年5月28日)Science Beat，BerkeleyLab. http://www. lbl. gov/Science-Articles/Archive/sb/May-2004/02-MSD-hollow-nanocrystals. html.發(fā)明概述在實(shí)施方案中，公開了包含包封至少一個(gè)納米顆粒的可生物降解的基質(zhì)的栓塞組合物，其中所述基質(zhì)的降解釋放所述納米顆粒。在實(shí)施方案中，納米顆?？梢允强盏?，可以為超順磁多孔納米顆粒，并且可以包含治療有效量的治療劑。在實(shí)施方案中，基質(zhì)可以包含PVA，治療劑可以抑制癌癥發(fā)展，并且可以用分離劑、靶向劑或者分離劑和靶向劑包裹納米顆粒。在可選的實(shí)施方案中，公開了選擇性堵塞患者血管的血流的方法，該方法包括下列步驟給予該患者栓塞組合物，以在所述患者血管中有意地誘導(dǎo)栓塞。在可選的實(shí)施方案中，公開了用于向患者遞送治療劑的方法，該方法包括下列步驟給予該患者包含該治療劑的栓塞組合物；以及釋放該治療劑。在可選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述栓塞組合物引入向所述患者的靶點(diǎn)區(qū)域供應(yīng)血液的血管中。這樣的局部化可以使用選擇性導(dǎo)管并且所述靶點(diǎn)區(qū)域可以包括腫瘤。在可選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施加磁場(chǎng)以安置栓塞組合物的步驟。在可選的實(shí)施方案中，公開了用于制備栓塞組合物的方法，所述方法包括將至少一個(gè)納米顆粒埋入可降解的基質(zhì)中從而形成栓塞組合物的步驟。在可選的實(shí)施方案中，納米顆?？梢园委焺?。在可選的實(shí)施方案中，納米顆?？梢允强盏某槾偶{米顆粒。在可選的實(shí)施方案中，所述基質(zhì)抑制治療劑的釋放。在可選的實(shí)施方案中，所述治療劑可以是抗癌劑。在可選的實(shí)施方案中，公開了用于抑制癌癥發(fā)展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞組合物抑制癌癥的血液供應(yīng)的步驟，所述栓塞組合物包含可降解的基質(zhì)、多個(gè)磁納米顆粒和治療有效量的抗癌劑。在可選的實(shí)施方案中，將所述納米顆粒埋入基質(zhì)中，并且所述方法進(jìn)一步包括下列步驟使部分納米顆粒從運(yùn)載血液供應(yīng)的血管中漏出；以及在最接近癌癥的位置釋放抗癌劑。在可選的實(shí)施方案中，可以將所述納米顆粒埋入基質(zhì)中，并且所述納米顆粒可以運(yùn)載治療劑，并且其中所述方法進(jìn)一步包括下列步驟使部分納米顆粒從運(yùn)載血液供應(yīng)的血管中漏出；以及使抗癌劑從納米顆粒中釋放。所公開的實(shí)施方案包括具有可變大小的磁顆粒，用于制備這些顆粒的方法和使用這些顆粒實(shí)現(xiàn)治療劑的控釋的方法。在可選的實(shí)施方案中，公開了多孔的磁納米顆粒；所述顆?？梢允强盏幕蚩梢园酆衔锘蚩梢赃m于治療劑的控釋。在可選的實(shí)施方案中，公開了包含空的多孔磁納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)。磁納米顆?？膳c聚合物結(jié)合。所述系統(tǒng)可以適于控制地釋放治療劑并且可以是化療栓塞系統(tǒng)。在可選的實(shí)施 方案中，公開了治療組合物，其包含多個(gè)納米顆粒和基質(zhì)。在可選的實(shí)施方案中，所述治療組合物可以進(jìn)一步包含藥物活性治療劑。在可選的實(shí)施方案中，使用其他實(shí)施方案的組合物局部遞送治療劑。在可選的實(shí)施方案中，所述顆?？梢跃哂谢绢A(yù)先確定的大小。按照如附圖所例示的下列選定實(shí)施方案的詳述，本文的主題的特征和優(yōu)勢(shì)將變得更加顯而易見。將意識(shí)到，所公開和請(qǐng)求保護(hù)的主題能夠在多個(gè)方面被修飾。因此，本文所列的主題在性質(zhì)上應(yīng)被視為例示性說明。附圖簡(jiǎn)述圖I示出實(shí)施方案的栓塞組合物的選擇性導(dǎo)管遞送。圖2示出實(shí)施方案的納米顆粒通過血管的孔的漏出。圖3示出實(shí)施方案的納米顆?；蛩ㄈM合物在個(gè)體體內(nèi)的磁定位。圖4示出實(shí)施方案的形成納米顆粒和栓塞體以及使用它們進(jìn)行化療栓塞的過程。圖5示出實(shí)施方案的氧化鐵納米顆粒的合成方案。圖6A為實(shí)施方案的聚苯乙烯(PS)納米球的SEM圖像。圖6B為圖6A的聚苯乙烯(PS)納米球的TEM圖像。圖6C和6D是實(shí)施方案的PS/Fe304納米結(jié)構(gòu)的TEM圖像。圖7A和7B是實(shí)施方案的氧化鐵納米殼在兩個(gè)不同的放大率下的TEM圖像。圖8A是顯示(從左至右)空的多孔氧化鐵納米殼、PVA和包含氧化鐵納米顆粒和PVA的栓塞組合物的兩個(gè)實(shí)施例的照片。圖8B示出單獨(dú)的納米顆粒。圖8C示出未結(jié)合的PVA。圖8D和8E是實(shí)施方案的包含氧化鐵納米顆粒和PVA的栓塞組合物的照片。圖9a、9b和9c是實(shí)施方案的氧化鐵納米殼/PVA栓塞組合物在介質(zhì)中的兩個(gè)不同放大率下的照片。圖9d、9e和9f是顯示附著在瓶壁上的單個(gè)氧化鐵納米顆粒/PVA栓塞組合物在不同時(shí)間點(diǎn)(9d lhr、9e 4hr和9f 6hr)下降解的照片。

圖10例示實(shí)施方案的栓塞組合物的破裂。發(fā)明詳述定義在本文中，下列術(shù)語具有下面所列的含義在本文中，除非本文另外明確指出，單數(shù)形式“一(an)”或“該(the)”包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，表述包含“一種(a)化合物”的組合物包括兩種或兩種以上化合物的混合物，并且表述包含“一個(gè)(a) ”納米顆粒的組合物包括包含任意較多納米顆粒的組合物。在本文中，除非本文另外明確指出，術(shù)語“或者”通常以其包括“和/或”的含義使用。在本文中，術(shù)語“磁”包括超順磁性、亞鐵磁性和鐵磁性的磁性能，并且提及磁顆粒是指具有這樣的性能的顆粒。在實(shí)施方案中，本文所公開的納米顆?？梢园趸F的超順磁形式。超順磁性氧化鐵是氧化鐵的高磁性形式之一(其可以包括但不限于磁鐵礦、非化學(xué)計(jì)量的磁鐵礦、Y -氧化鐵)，在O. 5特斯拉和約300K下，其磁矩可以大于約30EMU/gmFe。在這樣的超順磁材料中，當(dāng)在一系列磁場(chǎng)強(qiáng)度下測(cè)量磁矩時(shí)，其可顯示在高場(chǎng)下的磁飽和，并且在除去磁場(chǎng)時(shí)可以缺少磁共振。在本文中，“基質(zhì)”是指聚合物或其他組合物，其可與納米顆?；旌匣蜍椇?，并且可以構(gòu)成凝膠或固體，或者可以使納米顆粒聚集。在實(shí)施方案中，基質(zhì)可以適于破裂或降解或可控制地釋放納米顆粒和/或治療劑。基質(zhì)可以包括一系列聚合物或適當(dāng)?shù)姆肿?，并且這些可以是生物相容的。在實(shí)施方案中，基質(zhì)可以為或可以包括一種或多種的聚[3-0-(4’_乙烯基芐基)-D-葡萄糖](PVG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、明膠海綿、海綿膠、硅石、碳、葡聚糖、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、羥磷灰石、層狀雙氫氧化物和藻酸鹽。前述可能的基質(zhì)化學(xué)制劑的一系列等價(jià)物和變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且可以從中選擇以滿足特定需求。應(yīng)當(dāng)理解，可以調(diào)節(jié)基質(zhì)組合物以控制基質(zhì)降解速率并隨后控制與其結(jié)合的任何納米顆粒或治療劑的釋放速率。在基質(zhì)包含PVA的實(shí)施方案中，在某些實(shí)施方案中，可以通過選擇不同分子量的PVA來調(diào)節(jié)基質(zhì)的破裂性能，或者可以選擇具有不同水解速率的PVA來確定期望的破裂和釋放性能。在實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)PVA 98和PVA 80適于某些應(yīng)用，但應(yīng)當(dāng)理解，可以使用一系列可選的PVA或其他適當(dāng)成分以滿足特定需要。在可選的實(shí)施方案中，所用的PVA的分子量可以為約1，000至約100，000或4，000至約60，000、約9，000至約50，000,或可以為約1，000至5，000、約5，000 至 10，000、約 10，000 至 15，000、約 15，000 至 20，000、約 20，000 至 25，000、約 25，000至 30，000、約 30，000 至約 35，000、約 35，000 至 40，000、約 40，000 至 45，000、約 45，000至約 50，000、約 50，000 至約 55，000、約 55，000 至約 60，000、約 60，000 至約 65，000、約65，000 至約 70，000、約 70，000 至約 75，000、約 75，000 至約 80，000、約 80，000 至約 85，000、約85，000至約90，000、約90，000至約95，000、約95，000至約100，000或更高。在可選的實(shí)施方案中，PVA的水解水平(也稱作水解速率)可以為約0%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%、約95%至約100%或者可以為約 80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或約 100%。在其“水解速率”或“水解水平”方面描述了 PVA的組合物?？梢酝ㄟ^水解聚乙酸乙烯酯(PVAc)來制備PVA (聚乙烯醇)，在這種水解反應(yīng)中，PVAc的-00CCH3基團(tuán)被-OH取代?！八馑俾省被颉八馑健笔侵窹VA的-OH的取代百分?jǐn)?shù)。應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施方案中，基質(zhì)材料可以為可降解的或可生物降解的，這是指當(dāng)暴 露于適當(dāng)環(huán)境時(shí)，基質(zhì)可以破裂或變得較不粘稠或失去其完整性。適當(dāng)?shù)沫h(huán)境可以包括但不限于血液、血漿、細(xì)胞間隙、體液、水環(huán)境等。應(yīng)當(dāng)理解，基質(zhì)的破裂或降解可以包括基質(zhì)的化學(xué)變化，但也可以僅反映或同時(shí)反映基質(zhì)材料的稀釋或基質(zhì)內(nèi)非共價(jià)鍵的斷裂。因此，在實(shí)施方案中，基質(zhì)的降解可以反映基質(zhì)的物理變化，但可以不需要其實(shí)質(zhì)的化學(xué)變化。在可選的實(shí)施方案中，可以通過基質(zhì)暴露的環(huán)境中存在的酶或其他化學(xué)制劑促進(jìn)基質(zhì)的降解。還應(yīng)當(dāng)理解，基質(zhì)可以包含選定的成分以使基質(zhì)在諸如血液的第一環(huán)境內(nèi)降解，和選定的其他成分以在諸如細(xì)胞間隙的其他環(huán)境中降解。因此，在實(shí)施方案中，基質(zhì)可以在一段時(shí)期過后降解，由此推遲任何治療劑的釋放直至含該治療劑的納米顆粒分散或通過血管壁進(jìn)入外周組織中。
在本文中，“納米顆?！被颉邦w?！?這兩個(gè)術(shù)語可互換使用)是指顆粒，其可以是空的，可以通過一個(gè)或多個(gè)開口或納米孔穿孔，可以為多孔的，并且可以由磁材料組成，所述材料可以為超順磁材料，并且可以包括金屬氧化物，所述金屬氧化物可以為氧化鐵。在實(shí)施方案中，納米顆?？梢员话梢员卉椇?，并且可以與基質(zhì)結(jié)合或包封入基質(zhì)中。本文所用的術(shù)語納米殼也是指空的納米顆粒。當(dāng)本文公開用于制備納米顆粒的方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，這些方法僅以示例的形式提供，并且在具體的可選實(shí)施方案中，通過任何常規(guī)方法制備的各種不同的納米顆粒均可以適用于本文公開的栓塞組合物。在實(shí)施方案中，無論是包衣的還是未包衣的，單個(gè)納米顆粒的總大小或外直徑可以為約 Inm 至約 500nm、約 Inm 至 50nm、約 Inm 至 20nm、約 5nm 至 15nm、約 50nm 至 lOOnm、約 50nm 至 lOOnm、約 50nm 至 150nm、約 50nm 至 200nm、約 50nm 至 250nm、約 50nm 至 300nm、約 50nm 至 350nm、約 50nm 至 400nm、約 Inm 至 lOOnm、約 Inm 至 150nm、約 Inm 至 200nm、約Inm 至 250nm、約 Inm 至 300nm、約 Inm 至 350nm、約 Inm 至 400nm、約 IOnm 至 50nm、約 IOnm 至lOOnm、約 IOnm 至 150nm、約 IOnm 至 200nm、約 IOnm 至 250nm、約 IOnm 至 300nm、約 IOnm 至350nm、約 IOnm 至 400nm、約 IOOnm 至 200nm、約 200nm 至 300nm、約 300nm 至 400nm、約 400nm至 500nm 或可以大于約 lnm、5nm、10nm、20nm、50nm、lOOnm、200nm、300nm、400nm、500nm 或小于約 500nm、400nm、300nm、200nm、lOOnm、150nm、lOOnm、50nm、40nm、30nm、20nm、IOnm 或 5nm,或者外直徑可以落入相同的范圍內(nèi)。雖然各種不同的大小是可能的，但是在具體的實(shí)施方案中，納米顆粒的直徑可以選自下列范圍約Inm至約500nm、約Inm至約400nm、約Inm至約300nm或約Inm至200nm,或約Inm至IOOnm或約50nm至300nm。這樣的尺寸可以包括或排除任何包衣或軛合。本文公開的納米顆?？梢允强盏?，可以是多孔的，并且可以包括開口或還可以被稱作納米孔的孔，其適于使包含在納米顆粒內(nèi)的治療劑從納米顆粒中釋放。在實(shí)施方案中，基質(zhì)可以與納米顆粒結(jié)合或包含在納米顆粒內(nèi)或可以包裹納米顆粒，并且可以允許包含或容納在納米顆粒內(nèi)的治療劑的控制釋放。在實(shí)施方案中，可以修飾納米顆粒以影響其疏水性或親水性來修飾期望的治療劑的釋放。在本文中，納米顆粒是“功能化的”或“包衣的”的陳述是指該納米顆粒(有或無包衣)已經(jīng)被處理以攜帶官能團(tuán)。在實(shí)施方案中，這樣的官能團(tuán)可以為或可以包括胺、銨、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羥基、醚、羧基、酯、硫醇、硫醚、烯、炔、NH2、N+H3, NHR、NR2、C (O) NHR、OH、OR、COOH、COOR、SH、SR、C = CH2、C = CHR、C = CR2、C e CH、C e CR、芳香劑(其中 R =包括直鏈和支鏈的烷基鏈、環(huán)結(jié)構(gòu)及其組合)。在實(shí)施方案中，可以用各種不同的材料包裹納米顆粒，或者可以使納米顆粒與各種不同的材料結(jié)合，所述材料包括但不限于活性的、惰性的、兩親的、極性和非極性的、生物或化學(xué)活性材料，并且在實(shí)施方案中可能的衣料可以由下述材料組成或包括下述材料硅石、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚羥基乙酸、藻酸鹽、聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、羥磷灰石、層狀雙氫氧化物和藻酸鹽。可以選擇衣料來修飾納米顆粒與同其結(jié)合的治療劑或與基質(zhì)或與二者的相互作用，所有的方式均是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，納米顆?？梢赃M(jìn)一步包含造影劑或者可以與造影劑結(jié)合或軛合，所述造影劑適于改善特定的檢測(cè)形式，例如用于MRI。在實(shí)施方案中，通過將穩(wěn)定劑化學(xué)連接至磁顆粒表面可以延長(zhǎng)納米顆粒的血液殘留時(shí)間。在本文中，術(shù)語納米顆粒的“軛合”是指納米顆粒與化學(xué)制劑或材料的連接，并且術(shù)語“生物軛合”是指納米顆粒與生物分子的軛合。在實(shí)施方案中，可以使納米顆粒與任何期望的化學(xué)制劑、分子、配合 物、結(jié)構(gòu)、生物分子、生物活性化學(xué)制劑等軛合。在實(shí)施方案中，為了特殊目的，可以使納米顆粒與一系列藥物、化學(xué)制劑或材料軛合，并且在具體的實(shí)施方案中，軛合的藥物可以包括抗癌藥。適當(dāng)?shù)纳锓肿涌梢园ǖ幌抻诘鞍?、核酸、DNA、RNA、碳水化合物、脂質(zhì)、抗體、凝集素、鏈霉親和素、蛋白、酶、激素、維生素、配體、受體、藥物、阿霉素、紫杉醇、順鉬、中藥和各種生物或生物活性分子。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易選擇適當(dāng)?shù)能椇衔?，包括生物軛合物和適當(dāng)?shù)能椇戏椒ㄒ詽M足特殊目的。通?？梢酝ㄟ^共價(jià)連接實(shí)現(xiàn)軛合，但在實(shí)施方案中，可以使用其他形式的連接進(jìn)行。在實(shí)施方案中，納米顆粒的軛合物或衣料可以用于使納米顆粒靶向特定細(xì)胞類型和位置或用于為了特定目的修飾納米顆粒的性能。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解如何作出適當(dāng)?shù)男薷囊詫?shí)現(xiàn)這些目的。在實(shí)施方案中,可以用祀向劑將納米顆粒包衣,或者使納米顆粒與祀向劑軛合，并且在本文中，術(shù)語“靶向劑”(也稱為定位劑)是指試劑或性能，其功能或目的是促進(jìn)納米顆?；蛩ㄈM合物在患者的期望靶點(diǎn)區(qū)域附近的定位。以實(shí)例而非限制的方式，靶點(diǎn)區(qū)域可以為或包括選定的組織、器官或細(xì)胞類型并且可以包括癌癥并且可以為腫瘤。因此，在實(shí)施方案中，靶向劑可以包括例如適當(dāng)?shù)目贵w、凝集素、蛋白、多肽、碳水化合物或脂質(zhì)或前述的組合。在實(shí)施方案中，納米顆?？梢园ń饘傺趸?。在實(shí)施方案中，氧化物可以為二價(jià)或三價(jià)金屬的氧化物，可以為鑭系或稀土金屬的氧化物，或者可以為鐵、鈷、鈦、錳、鎂、鎳、銅、鋅、釩、鈹、鋇、鍶、金、鈀或鉬的氧化物，或者可以為或可包括鋁、鐿、釔、錳或鉻或可替換的金屬的氧化物，或者前述的一種或多種的混合物，或者包括前述的一種或多種?？紤]到金屬的物理性質(zhì)、成本、毒性等，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易為了特定目的在這樣的金屬和金屬的組合間選擇。在特定的實(shí)施方案中，納米顆?？梢詾檠趸F納米顆粒。在實(shí)施方案中，可以使用諸如表面改性的多種技術(shù)使納米顆?？扇苡谒１绢I(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易理解并實(shí)施一系列對(duì)納米顆粒的修飾，例如單獨(dú)的納米顆粒與分子或聚合物或可生物降解的聚合物的另外的封裝，所述分子或聚合物或可生物降解的聚合物例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、PLGA、聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、葡聚糖、羥磷灰石、層狀雙氫氧化物和藻酸鹽，并且例如用期望的官能團(tuán)使納米顆粒功能化。在本文中，術(shù)語“栓塞組合物”、“栓塞體”或“栓塞系統(tǒng)”是指包含至少一個(gè)納米顆粒和基質(zhì)的聚集體、團(tuán)塊、冷凝物或其他組合物。在實(shí)施方案中，栓塞組合物通常會(huì)包含多個(gè)納米顆粒和基質(zhì)，一起形成具有選定尺寸的主體。在具體實(shí)施方案中，栓塞組合物可以基本為球形或可以基本為立方形或基本為細(xì)長(zhǎng)的或可以具有任何期望的形狀?？梢酝ㄟ^擠出、受控制地形成或聚合，通過剪切或任何其他成型方法使栓塞組合物成型。栓塞組合物可以具有任何期望的尺寸，并且在具體的實(shí)施方案中，它們的全直徑可以為約Omm至1_、約Imm至2mm、約2mm至3mm、約3mm至4mm、約4mm至5mm或更大。在可選的實(shí)施方案中，栓塞組合物的直徑可以為約O. 5mm至4臟、約Imm至3mm或約Imm至2mm，或者栓塞組合物的直徑可以為約1.5_。在實(shí)施方案中，可以將栓塞組合物包衣，并且可以包括靶向劑、分離劑、賦形劑、治療劑、緩沖劑、稀釋劑等。在實(shí)施方案中，栓塞體可以為化療栓塞體，并且可以包括用于在最接近靶點(diǎn)區(qū)域的位置釋放的期望的治療劑，所述靶點(diǎn)區(qū)域可以包括腫瘤。在本文中，術(shù)語“分離劑”或“穩(wěn)定劑”是指化學(xué)制劑或試劑，其如使用者所期望的抑制、降低或調(diào)節(jié)納米顆?；蛩ㄈM合物的聚集，或增強(qiáng)納米顆?；蛩ㄈM合物的穩(wěn)定性或血液殘留時(shí)間，或改變納米顆?；蛩ㄈM合物的理化性質(zhì)?？梢赃@種方式使用的穩(wěn)定劑可以包括碳水化合物，例如寡糖和多糖，以及聚氨基酸、寡肽和多肽以及聚環(huán)氧烷(包括泊洛沙姆和泊洛沙胺)和其他材料。在實(shí)施方案中，納米顆?；蛩ㄈM合物可以具有化學(xué)或物理地連接至其表面的親水血-壽命-延長(zhǎng)聚合物，以實(shí)例而非限制的方式，所述聚合物可以為功能化的聚環(huán)氧烷，例如甲氧基-PEG-磷酸鹽，并且可以為末端功能化的線性聚合物。
在本文中，術(shù)語“堵塞”、“阻隔”、“阻塞”、“栓塞”等，如果在本文中與血管和通過血管的血流相關(guān)地使用，應(yīng)當(dāng)理解為它們的最寬的意思，并包括完全和部分地阻塞血管或通過血管的血流。應(yīng)當(dāng)理解，栓塞組合物可以用于堵塞、阻隔、阻塞或栓塞血管。在本文中，術(shù)語“化療栓塞”是指堵塞、阻塞、阻隔或栓塞對(duì)靶點(diǎn)區(qū)域的血液供應(yīng)，以及適當(dāng)治療劑在最接近靶點(diǎn)區(qū)域的位置的局部遞送?？梢酝ㄟ^栓塞組合物運(yùn)載這樣的治療劑。在本文中，術(shù)語“支架”或“核”是指結(jié)構(gòu)，納米顆?？梢栽谠摻Y(jié)構(gòu)上或該結(jié)構(gòu)周圍形成、沉積或以別的方式產(chǎn)生。在具體的實(shí)施方案中，納米顆?？梢酝ㄟ^以下步驟形成，產(chǎn)生具有期望大小的支架，在其上沉積納米顆粒體，使納米顆粒材料沉積，所述納米顆粒材料可以為金屬氧化物并且可以為氧化鐵，進(jìn)行到沉積的材料形成具有期望厚度、直徑和性能的納米顆粒，然后使支架降解，留下空的納米顆粒。在本文中，術(shù)語“空的”應(yīng)被廣義地理解，并且可以包括任何形式的腔或凹槽、空隙或凹陷，或包括在納米顆粒內(nèi)的其他結(jié)構(gòu)特征，其能夠包含、支持或限制選定的可以為治療劑的物質(zhì)。因此，空的納米顆?？梢跃哂袉我坏膬?nèi)腔，或可以包括一個(gè)或多個(gè)腔或管或開口，并且一個(gè)或多個(gè)這樣的腔、管或開口可以與顆粒的外部環(huán)境相通，使得包含在顆粒內(nèi)的物質(zhì)由此能夠與介質(zhì)相通。在本文中，術(shù)語“多孔的”當(dāng)與納米顆粒相關(guān)地使用時(shí)是指納米顆粒被設(shè)計(jì)為允許包含在該納米顆粒內(nèi)的給定作用劑的漏出或釋放。在實(shí)施方案中，這樣的作用劑可以為治療劑。在實(shí)施方案中，可以使用適當(dāng)?shù)尼t(yī)療設(shè)備遞送或給予有機(jī)體或組織或細(xì)胞或患者所公開的納米顆粒，并且可以注射所公開的納米顆粒或通過導(dǎo)管或任何其他常規(guī)或適當(dāng)方法口服、局部、經(jīng)皮、皮下、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)、顱內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、子宮內(nèi)、口服、經(jīng)鼻、直腸或腸胃外(例如靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)、皮下或肌內(nèi))、皮下、血管內(nèi)給予所公開的納米顆粒，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解和實(shí)施的。在可選的實(shí)施方案中，可以全身或局部遞送所述納米顆粒，或者可以使用一系列本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解和實(shí)施的常規(guī)方法改變它們的遞送或行為。在實(shí)施方案中，可以通過內(nèi)部或外部施加的磁場(chǎng)引導(dǎo)、驅(qū)使、幫助或促進(jìn)將納米顆粒遞送至期望的靶點(diǎn)區(qū)域。在本文中，術(shù)語“癌癥”或“惡性腫瘤”或“腫瘤”是指并包括所有類型的癌癥，其包括但不限于膀胱癌、腦癌、乳腺癌、肝癌、子宮頸癌、結(jié)直腸癌、子宮癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、喉癌、血癌、唇癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌和甲狀腺癌。該術(shù)語也包括已發(fā)生的癌癥和所有類型的可能具有或被預(yù)測(cè)為具有發(fā)展成為癌癥細(xì)胞傾向的癌變細(xì)胞。在本文中，術(shù)語“治療劑”是指對(duì)個(gè)體具有現(xiàn)時(shí)的或潛在的治療效果的任意活性藥物成分或任意作用劑。在實(shí)施方案中，可以將任意治療劑與適當(dāng)?shù)馁x形劑混合或結(jié)合。在實(shí)施方案中，所述治療劑可以是抗癌劑，其可以是適于抑制癌癥或癌細(xì)胞的發(fā)展的作用劑。 “抑制”是指該作用劑可以預(yù)防或減緩或改變癌細(xì)胞的分裂或存活或新陳代謝或化學(xué)過程或成熟或其他方面。在本文中，術(shù)語“遞送”或“引入”治療劑是指將治療劑施用、注射、給藥、給予或以任何方式遞送或引入患者或個(gè)體身體的任何部分。在本文中，術(shù)語“控釋”是指在控制的或預(yù)定的時(shí)間內(nèi)或按照預(yù)定的釋放譜從納米顆?；驈募{米顆粒群釋放治療劑，或者在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)或按照預(yù)定的方式從聚合物或其他基質(zhì)釋放納米顆粒。在實(shí)施方案中，可以通過改變納米顆粒制劑中顆粒對(duì)基質(zhì)、聚合物或軛合物的比例，通過改變與顆粒結(jié)合的基質(zhì)、聚合物或軛合物，通過改變納米顆粒的孔的大小或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這樣的其他類型的操作和改進(jìn)來改變治療劑或納米顆粒或納米顆粒群的控釋方式或釋放時(shí)間過程?？梢匀魏纬Ｒ?guī)藥物形式配制實(shí)施方案的組合物，其包括但不限于懸浮劑、分散劑、粉末劑等，并且可以包含水介質(zhì)(例如用于注射劑的水)，并且可以包含其他成分以調(diào)節(jié)摩爾滲透壓濃度、pH、粘度和穩(wěn)定性。在實(shí)施方案中，組合物可以為懸浮劑的形式，該懸浮劑與血液是等張的并且等氫的。例如，可以通過添加諸如氯化鈉或氯化鉀的適當(dāng)?shù)柠}，諸如葡萄糖(右旋糖)、乳糖、麥芽糖或甘露醇的低分子量糖或其他適當(dāng)化學(xué)制劑或化學(xué)制劑的組合來制備等張懸浮劑?？梢酝ㄟ^添加適當(dāng)?shù)乃峄驂A或通過使用諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽和葡糖酸鹽的緩沖劑來實(shí)現(xiàn)等氫。還可以通過添加抗氧化劑和螯合劑來改變實(shí)施方案的化學(xué)穩(wěn)定性，所述抗氧化劑例如抗壞血酸或焦亞硫酸鈉，所述螯合劑例如檸檬酸、EDTA鈉和EDTA鈉鈣。在實(shí)施方案中，還可以添加賦形劑和穩(wěn)定劑以改進(jìn)制劑的物理穩(wěn)定性。在本文中，術(shù)語“載體”或“賦形劑”是指并包括所有適當(dāng)?shù)慕M合物，其在與組合物的其他成分相容的意義上會(huì)是可接受的，并且對(duì)接受者沒有顯著有害性。載體或賦形劑能夠?yàn)楣腆w或液體或二者，并且可以與本發(fā)明的化合物配制成單位劑量的組合物，例如栓塞組合物或栓塞組合物類，以重量計(jì)，其能夠包含O. 05%至95%的活性化合物。這樣的載體或賦形劑包括惰性填充劑或稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、溶液延緩劑、再吸收加速劑、吸收劑和著色劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠，諸如葡萄糖或β -乳糖的天然糖，玉米甜味劑，諸如阿拉伯樹膠、黃芪膠或藻酸鈉的天然和合成樹膠，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。具體實(shí)施方案的賦形劑的可能成分可以為或可以包括甘露醇、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯、乳糖、綿白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、硅酸鈣、磷酸鉀、可可脂、硬化植物油、高嶺土等，所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。參照?qǐng)DI至圖10描述請(qǐng)求保護(hù)的和公開的主題的實(shí)施方案。圖中使用的標(biāo)記的和各自的標(biāo)號(hào)包括栓塞組合物100、導(dǎo)管102、血管104、腫瘤106、小血管104 (其可以為動(dòng)脈或小動(dòng)脈)和較窄血管108 (其可以為小動(dòng)脈或毛細(xì)血管)、血管壁109、血管腔112、血管壁的孔110、納米顆粒120、基質(zhì)122、治療劑130、磁場(chǎng)140、用于產(chǎn)生磁場(chǎng)的磁鐵或其他或等價(jià)設(shè)備142、身體或個(gè)體/患者150、血管壁中的細(xì)胞152 ;聚苯乙烯核或支架200、納米殼壁210、納米殼內(nèi)的腔230、可以為毛細(xì)血管、小靜脈或靜脈的傳出血管105。第一實(shí)施方案 在第一實(shí)施方案中，公開了栓塞組合物，和栓塞組合物在選擇性堵塞患者血管或向患者期望靶點(diǎn)區(qū)域遞送治療劑中的用途。栓塞組合物可以包含基質(zhì)和至少一個(gè)納米顆粒?；|(zhì)可以為可生物降解的并且可以包封或約束至少一個(gè)納米顆粒。在實(shí)施方案中，基質(zhì)的降解可以釋放納米顆粒。在實(shí)施方案中，組合物可以包含多個(gè)納米顆粒。在可選的實(shí)施方案中，納米顆?？梢允强盏模梢允浅槾诺?，并且可以為多孔的，并且可以包含可以是抗癌劑的治療劑。栓塞組合物和納米顆?？梢园委熡行Я康闹委焺?。基質(zhì)可以包含PVA，治療劑可以適于抑制癌癥發(fā)展，并且可以用分離劑或靶向劑或者分離劑和靶向劑包裹納米顆粒。特別參照?qǐng)D4、5和10，納米顆粒120可以是多孔的，并且可以包含可以是金屬氧化物的金屬化合物或可以由其組成，所述金屬氧化物可以為氧化鐵?？梢詫⒓{米顆粒120埋入或封入基質(zhì)122中，并且基質(zhì)和納米顆?？梢砸黄鹦纬蓹z塞組合物100?；|(zhì)122可以為可降解的，并且可以為可生物降解的，并且可以包括一種或多種可生物相容的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)或其他適當(dāng)?shù)目蛇x物以形成直徑可以為數(shù)毫米的栓塞組合物100，并且直徑可以為約1.5mm。應(yīng)當(dāng)理解，這些尺寸僅是示例性的，并且可以針對(duì)具體應(yīng)用進(jìn)行調(diào)節(jié)。本文中其他地方列出了一系列可選的尺寸和基質(zhì)組合物。在實(shí)施方案的變體中，納米顆粒120可以包含可以是抗癌劑的治療劑130。納米顆粒120的直徑可以為約100nm-200nm，但可以形成任意其他適當(dāng)尺寸，并且本文中其他地方列出了一系列可選尺寸的實(shí)例。顆?？梢跃哂锌蘸?即它們可以為納米殼)，或者其中可以具有多個(gè)孔(也稱為納米孔)?？梢杂弥委焺?30或者可以包含抗癌劑或抗癌劑組合的作用劑填充納米顆粒120，或者使治療劑130或可以包含抗癌劑或抗癌劑組合的作用劑與納米顆粒120結(jié)合?；|(zhì)122可以為可生物降解的或可降解的，并且可以包括一種或多種可生物相容的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)。在特別參照?qǐng)D1、4和10 —般地描述的實(shí)施方案的其他變體中，公開了選擇性堵塞患者血管104或108的血流的方法,所述方法包括給予患者實(shí)施方案的栓塞組合物100的步驟，以在患者血管104、108中有意地誘導(dǎo)栓塞?？梢允褂脤?dǎo)管102將栓塞組合物引入血管中。因此，在操作中，可以將栓塞組合物100或多個(gè)這樣的栓塞組合物引入指向靶點(diǎn)區(qū)域的血管104，所述靶點(diǎn)區(qū)域可以為或可以包括腫瘤106?？梢钥闯?，隨著栓塞組合物100被運(yùn)入小血管108，它們最終會(huì)到達(dá)栓塞組合物100的直徑大于較小血管108的內(nèi)徑(其可以為小動(dòng)脈或毛細(xì)血管)的點(diǎn)，然后不能進(jìn)一步移動(dòng)，被嵌入血管腔112的血管壁109之間。栓塞組合物100的嵌入可以導(dǎo)致通過血管104、108的血流的部分或完全阻隔或堵塞，如圖10所示。將化療栓塞組合物100引入期望位置的這種方法可以將對(duì)其他組織的副作用最小化。一旦栓塞組合物100嵌入血管104或108中，則如圖10、圖4和圖2所示，栓塞組合物100的基質(zhì)122可以降解，從而可以將封入或埋入基質(zhì)122的納米顆粒120釋放，以及與其結(jié)合的任意治療劑130。在實(shí)施方案的變體中，納米顆粒120可以包含如130所圖示的治療劑，并且基質(zhì)122的降解可以釋放治療劑130。應(yīng)當(dāng)理解，通過改變可以涂敷以封裝栓塞組合物100的基質(zhì)122或任意外層的組成，或改變納米顆粒自身的性質(zhì)，可以受控的方式釋放納米顆粒和任意治療劑130，例如可以在期望的時(shí)間段內(nèi)，延遲或延時(shí)釋放。如果栓塞組合物100已經(jīng)被定位在血管108內(nèi)，所述血管108可以為供給腫瘤106的小的動(dòng)脈或小動(dòng)脈，則會(huì)局部釋放治療劑130。應(yīng)當(dāng)理解，在基質(zhì)材料防止或限制治療劑從納米顆粒120釋放的實(shí)施方案中，期望給基質(zhì)提供允許納米顆粒120離解以便通過毛細(xì)血管壁，而仍然保持足夠的結(jié)合的基質(zhì)材料以防止治療劑立即釋放的降解性質(zhì)。因此，對(duì)于某些應(yīng)用，可以期望基質(zhì)以納米顆粒能夠在血管108內(nèi)離解，但其中的任意孔要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間變得暢通無阻，使得治療劑在周圍組織而不是血管108腔內(nèi)釋放的速率破裂。在實(shí)施方案的其他變體內(nèi)，公開了用于給患者或患者內(nèi)的靶點(diǎn)區(qū)域遞送治療劑130的方法，所述方法包括給予患者可以包含治療劑130的納米顆粒120的步驟。納米顆粒120可以包括在栓塞組合物100中。給患者遞送治療劑130可以包括下列步驟給予患者實(shí)施方案的栓塞組合物100和釋放治療劑，其中所述栓塞組合物100包含治療劑130。所述方法可以進(jìn)一步包括將栓塞組合物100引入向所述患者的靶點(diǎn)區(qū)域供給血液的血管104、108。靶點(diǎn)區(qū)域可以為或可以包括腫瘤。遞送治療劑可以包括降解栓塞組合物100的基質(zhì)122以釋放治療劑130。如圖2和圖10所例示的，在某些情況下，腫瘤106或靶點(diǎn)區(qū)域的脈管系統(tǒng)可以是漏的，由此納米顆粒120可以通過可以為毛細(xì)血管的血管的壁中的細(xì)胞152間的開口 110從血管108或104中漏入腫瘤106的間質(zhì)組織。納米顆粒120由此可以在該位置遞送治療劑130。在脈管系統(tǒng)不漏的個(gè)體或患者身體150的其他區(qū)域中，顆粒通常不會(huì)從血管中漏出。納米顆粒可以在腫瘤內(nèi)和周圍聚集，并且隨著基質(zhì)成分或其他密封劑的降解，抗癌劑或其他治療劑接著能夠在腫瘤區(qū)域內(nèi)緩慢釋放。另外，納米顆粒可以具有在腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集的能力，這導(dǎo)致藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度增加。在實(shí)施方案中，這可以通過用適當(dāng)?shù)陌邢騽┌{米顆粒來幫助或促進(jìn)，所述靶向劑任選包括適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)制劑、氨基或適當(dāng)?shù)幕钚钥贵w。因此，可以通過將栓塞組合物100安置在期望的靶點(diǎn)區(qū)域內(nèi)或周圍來定位治療劑130的遞送。如圖3所例示的，在可選的實(shí)施方案中，可以通過使用由集中在身體靶點(diǎn)區(qū)域的磁鐵或其他適當(dāng)設(shè)備142產(chǎn)生的施加磁場(chǎng)140將納米顆粒120和栓塞組合物100定位在個(gè) 體體內(nèi)，所述靶點(diǎn)區(qū)域可以包括腫瘤106或其他靶點(diǎn)組織。類似地，在實(shí)施方案中，可以通過磁共振成像將納米顆粒120和栓塞組合物100的分布可視化。在圖3中可以看出，可以使用導(dǎo)管102將栓塞體100或納米顆粒120引入動(dòng)脈或其他血管104。栓塞體或納米顆粒會(huì)在血流中被運(yùn)載至可以為毛細(xì)血管或小動(dòng)脈的較窄血管108，然后將這些導(dǎo)入傳出的血管或靜脈105。施加磁場(chǎng)140可以阻止納米顆粒120和/或栓塞組合物100移出受磁場(chǎng)140支配的區(qū)域，并且栓塞體和納米顆粒也可以在磁場(chǎng)影響下積極散布至周圍組織中。栓塞組合物被引入后，它們可以嵌入較小血管108內(nèi)，并且可以在這里破裂，釋放納米顆粒，接著納米顆粒在施加磁場(chǎng)140影響下從血管108中漏出。應(yīng)當(dāng)理解，如果用治療劑130裝滿納米顆粒120,則該作用劑可以與納米顆粒120 —起被運(yùn)入周圍的組織中。應(yīng)當(dāng)理解，納米顆粒120可以被設(shè)計(jì)為在基質(zhì)122降解時(shí)結(jié)合的治療劑130不被立即釋放，而是進(jìn)一步被延遲或控制。例如，可使納米顆粒120與比大部分基質(zhì)122降解速度慢的基質(zhì)組合物結(jié)合，或者可以化學(xué)修飾納米顆粒120以延遲或控制治療劑130從納米 顆粒120中的釋放或離解。雖然實(shí)施方案的前述解釋關(guān)注納米顆粒和栓塞組合物在治療腫瘤中的用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解實(shí)施方案及其變體可以平等用于治療由適當(dāng)血管供應(yīng)的任何其他組織或結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易如具體應(yīng)用所期望的那樣對(duì)納米顆粒和治療劑的大小和組成作出這樣的改變，并且容易選擇用于給藥的適當(dāng)?shù)闹委焺┖头椒ㄒ约岸ㄎ灰詽M足全部可能的應(yīng)用。第二實(shí)施方案在實(shí)施方案的第二系列中，公開了用于制備一個(gè)或多個(gè)包含納米顆粒的栓塞組合物100的方法，所述方法包括將至少一個(gè)納米顆粒120埋入可降解的基質(zhì)122的步驟。在可選的實(shí)施方案中，納米顆粒120可以包含治療劑130，并且基質(zhì)122的降解可以釋放納米顆粒120，并且納米顆粒120可以釋放治療劑130，并且可以可控制地釋放治療劑130。在實(shí)施方案的變體中，納米顆粒120可以是空的超順磁的納米顆粒。在實(shí)施方案的變體中，基質(zhì)可以抑制治療劑從納米顆粒中的釋放。在實(shí)施方案的變體中，治療劑可以是抗癌劑。在實(shí)施方案的變體中，可以用分離劑或靶向劑或者分離劑和靶向劑包裹納米顆粒。還公開了用于制備用于栓塞組合物的空的磁納米顆粒的方法，所述方法包括在可生物降解的核上沉積磁材料的步驟。實(shí)施方案的納米顆?？梢允嵌嗫椎?。通常參照?qǐng)D5例示所述方法。如圖5A和5B所示，提供具有適當(dāng)大小的可降解核200，并且所述可降解核200可以為聚苯乙烯(PS)核，并且在其上沉積納米顆粒殼210，并且納米顆粒殼210可以為Fe304。因此，圖5B例示的結(jié)構(gòu)表示組成為PS/Fe304的納米顆粒。沉積步驟可以持續(xù)一段期望的時(shí)間，因此較短的沉積時(shí)間可以導(dǎo)致較薄的納米顆粒殼，如圖5C所示，如果允許沉積繼續(xù)進(jìn)行，則可以產(chǎn)生較厚的有壁的納米顆粒5E。當(dāng)通過煅燒或其他適當(dāng)處理降解核或支架時(shí)，則將產(chǎn)生分別如圖和F所示的具有壁210和內(nèi)腔230的較薄的或較厚的有壁的納米殼/納米顆粒。在實(shí)施方案中，支架或核200可以是平均直徑為200nm的帶負(fù)電的羧基穩(wěn)定的聚苯乙烯(PS)膠乳。然后，可以通過在六亞甲基四胺的存在下，將支架顆粒與含F(xiàn)eCl3的乙二醇水溶液混合在支架顆粒的表面上沉積氧化鐵。進(jìn)行該步驟的一個(gè)示例性方法的其他細(xì)節(jié)在實(shí)施例中列出。如圖6C和6D所例示的，可以洗滌并干燥可以為PS/Fe304復(fù)合物的沉淀的包衣的核/納米顆粒組合。然后可以通過任何適當(dāng)方法除去核，如果所述核為PS支架，則可以通過在適當(dāng)溫度并在適當(dāng)條件下煅燒除去。在實(shí)施方案中，可以排除氧，并且可以在約400°c至約500°C下進(jìn)行煅燒。一個(gè)用于從形成的納米顆粒中除去核的示例性步驟的細(xì)節(jié)在實(shí)施例中給出。納米顆?？梢詾榻?孔氧化鐵納米殼，其實(shí)例如圖7所示。在實(shí)施方案中，在第一合成步驟中，通過連續(xù)調(diào)整可以將核或支架的平均尺寸控制為100nm-200nm,然而應(yīng)當(dāng)理解,通過適當(dāng)調(diào)節(jié)合成步驟，可以將核顆粒的大小調(diào)節(jié)至期望直徑范圍內(nèi)，其可以為約IOnm至約50nm、約50nm至約lOOnm、約IOOnm至約150nm、約150nm至約200nm、約200nm至約250nm、約250nm至約300nm,或大于約300nm,或小于約IOnm 或約 IOOnm 至約 300nm。在實(shí)施方案中,通過在適當(dāng)?shù)闹Ъ苌铣练e形成的合成的納米顆粒(納米殼)可以為幾乎單分散的并且可以為氧化鐵納米殼?？梢酝ㄟ^適當(dāng)調(diào)節(jié)用于沉積納米顆粒材料的條件來控制它們的平均大小。在具體的實(shí)施方案中，納米殼的直徑可以為約150nm至200nm。通過TEM表征的這樣的納米顆粒的實(shí)例如圖7所示。應(yīng)當(dāng)理解，可以調(diào)節(jié)納米顆粒的直徑至落入許多不同范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在該范圍內(nèi)選擇。例如，在具體的實(shí)施方案中，形成納米顆粒的納米殼的直徑可以為約IOnm至50nm、約50nm至lOOnm、約IOOnm至約150nm、約 150nm 至約 200nm、約 200nm 至約 250nm、約 250nm 至約 300nm、約 300nm 至約 400nm,或大于約400nm。在具體的實(shí)施方案中，可以本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的一系列方式降解核材料，并且以本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式通過適當(dāng)改變反應(yīng)條件輕易地調(diào)節(jié)核的大小和金屬或金屬氧化物、納米顆粒的厚度和性質(zhì)。在該方法的一個(gè)變體中，可以通過使用聚苯乙烯丙酸酯模板法來制備直徑為約200nm的氧化鐵納米顆粒。一個(gè)適當(dāng)?shù)暮嘶蛑Ъ芸梢詾槠骄綖榧s150nm至200nm的帶電的羧基穩(wěn)定的聚苯乙烯(PS)膠乳。應(yīng)當(dāng)理解，能夠使用其他的尺寸和化學(xué)制劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇和實(shí)施。這種一般類型的模板的制備如圖6A和6B所示。圖6A為PS納米球的掃描電鏡(SEM)圖像，圖6B為實(shí)施方案制備的PS納米球的透射電鏡(TEM)成像。對(duì)于PS模板或核，可以在乳劑中使用作為表面活性劑的十二烷基硫酸鈉和作為引發(fā)劑的過硫酸銨共聚苯乙烯和丙烯酸單體。苯乙烯和丙烯酸的比例可以為約100 2 (w/w)，并且可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，所述標(biāo)準(zhǔn)條件可以包括排除氧氣和機(jī)械攪拌。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易識(shí)別并實(shí)施其他可選的核材料和方法以實(shí)施它們。一旦制備了核或支架，就能夠制備并在核上沉積可以為或包括金屬氧化物的顆粒體。在具體的實(shí)施方案中，金屬氧化物可以為氧化鐵，但本領(lǐng)域技術(shù)人員容易識(shí)別并實(shí)施可選的適當(dāng)材料。圖6C和6D分別為PS/Fe304納米結(jié)構(gòu)的TEM成像。在實(shí)施方案的一個(gè)變體中，可以按下列方法實(shí)現(xiàn)金屬氧化物沉積可以將可以為氯化物鹽的適當(dāng)?shù)慕饘倩衔锶芙庠谶m當(dāng)?shù)娜軇┲胁⑴c核顆?；旌稀．?dāng)金屬為鐵時(shí)，化合物可以為FeCl3，溶劑可以為添加了六亞甲基四胺的乙二醇水溶液。例如，可以通過加熱或其他適當(dāng)調(diào)節(jié)處理混合物，根據(jù)考慮的金屬氧化物和期望的參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易識(shí)別并實(shí)施所有這些調(diào)節(jié)。當(dāng)金屬為鐵時(shí)，可以加熱混合物至80°C或其他適當(dāng)溫度持續(xù)一段期望的時(shí)間，如果期望，則排除氧氣，以便沉淀(PS/Fe304)顆粒。接著，能夠通過在適當(dāng)條件下和適當(dāng)溫度下煅燒來除去PS核。例如，可以在氮?dú)獯嬖谙拢诩s400°C -500°C下煅燒約3h。圖7顯示使用公開的方法獲得的氧化鐵納米顆粒(納米殼)。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易調(diào)整用于核和顆粒的材料，用于制備核的方法，用于沉積核周圍顆粒體的方法和用于降解核以釋放空的或多孔的納米顆粒的方法以滿足具體需要。在實(shí)施方案中，當(dāng)新合成的納米顆粒為氧化鐵納米顆粒時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)納米顆?？梢詾閹缀鯁畏稚⒌?。在一實(shí)施方案中，可以將納米顆粒的平均或中值大小控制為直徑為約IOOnm 至約 200nm、或約 125nm 至約 175nm、或約 135nm 至 165nm、或約 140nm 至約 160nm、或約145nm至約155nm,并且在具體的實(shí)施方案中，直徑可以為約50nm。在實(shí)施方案的其他方面中，納米顆粒可以在基質(zhì)中聚集以形成具有期望大小的栓塞組合物。在特定形式的實(shí)施方案中，栓塞組合物的直徑可以為約I. 5_，或者可以為更大或更小，并且可以是基本球形的固體或半固體栓塞組合物。在實(shí)施方案的變體中，基質(zhì)可以為或可以包括PVA并且可以具 有任意期望的形狀或稠度。圖8顯示實(shí)施方案的栓塞組合物的實(shí)例。圖8A從左至右顯示的是單獨(dú)的空的多孔的氧化鐵納米殼、單獨(dú)的PVA基質(zhì)，和氧化鐵殼/PVA組合物(栓塞組合物)的兩個(gè)實(shí)例的照片。栓塞組合物的示例性實(shí)例為在左側(cè)的氧化鐵納米殼/PVA (I O. 5比)復(fù)合物(I. 5_球)，和在右側(cè)的氧化鐵納米殼/PVA(1 1.5比)復(fù)合物(I. 5mm球)。圖8B至E為較高放大率的照片，并且分別顯示氧化鐵納米材料(8B) ；PVA(8C);標(biāo)準(zhǔn)氧化鐵納米材料/PVA復(fù)合物(I. 5mm, I O. 5納米殼/PVA比)(8D)和氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合物(I. 5mm球，1:1.5納米殼/PVA比)(SE)。應(yīng)當(dāng)理解，通過調(diào)節(jié)制備步驟，在方法的變體中，可以使氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合物的表面進(jìn)一步平坦。氧化鐵納米殼與PVA間的比規(guī)定了基質(zhì)破裂和納米顆粒和/或納米顆粒保持的治療劑控釋的速率。在實(shí)施方案中，基質(zhì)中較高百分比的PVA含量可以降低納米顆粒內(nèi)保持的治療劑的釋放速率，反之亦然，但是如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，具體組合物的性質(zhì)會(huì)通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)并用適當(dāng)基質(zhì)材料的性質(zhì)的共識(shí)確定。一旦合成，可以例如在乙醇/水混合物中超聲分散納米顆粒，然后可以添加期望量的預(yù)膨脹的PVA以形成栓塞組合物?？梢栽谡婵障赂稍锼玫乃ㄈM合物。納米顆粒與基質(zhì)的比例，基質(zhì)的性質(zhì)將規(guī)定治療劑的控釋速率。即，栓塞組合物包含氧化鐵顆粒和PVA基質(zhì)時(shí)，較高的PVA含量可以降低治療劑的釋放速率，反之亦然。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些實(shí)施方案中，使用諸如PVA98(其約98% -99%可以被水解)的具有較高水解水平的PVA降低基質(zhì)溶解速率，然而諸如PVA80 (其約80%可以被水解)的水解水平較低的PVA增加所述速率。在具體實(shí)施方案中，使用PVA98和PVA80的混合物以控制基質(zhì)的溶解速率在用于治療目的的適當(dāng)界線內(nèi)。在圖9中特別顯示了適當(dāng)基質(zhì)材料抑制埋入的納米顆粒內(nèi)儲(chǔ)存的作用劑釋放的能力。圖9a、9b、9c是氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合物球在不同放大率下在介質(zhì)中的照片。在圖9d、d、f中，顯示了在重力下在不同時(shí)間點(diǎn)(9d I hr、9e 4hr、9f 6 hr)附著于瓶壁的一個(gè)氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合物球?？梢钥闯?，氧化鐵納米顆粒從PVA基質(zhì)中逐漸離解。圖9d、9e、9f所示的實(shí)例使用了約I : 2的，分子量為約9，000至50，000，氧化鐵與PVA的比為約I : I. 5的PVA98和PVA80的混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有較高水解速率的PVA的使用能夠減慢離解過程?；|(zhì)性質(zhì)的調(diào)節(jié)由此能夠調(diào)節(jié)諸如治療劑的作用劑從埋入的納米顆粒和由此從栓塞組合物中釋放的速率。在一個(gè)實(shí)例中，將約6mg的治療劑溶解在約O. 6ml的水中。然后，加入約30mg的氧化鐵納米殼和溶液。真空蒸發(fā)溶液中的水。將裝載藥物的氧化鐵納米顆粒分散入PVA溶液中，真空干燥混合物以得到復(fù)合物材料。在實(shí)施方案中，可以多種常規(guī)方式剪切或定型包含納米顆粒并封裝基質(zhì)的栓塞組合物以形成期望的形狀和大小。在實(shí)施方案中，可以將栓塞組合物剪切為可以具有任意期望尺寸的球體，但其直徑可以為約I. 5mm,或可以高至或大于約O. 1mm、O. 2mm、O. 3mm、
0.4mm、O. 5mm、I. Omm>I. 5mm、2. 0mm、2. 5mm、3. 0mm、3. 5mm、4. Omm 或大于 4. 0mm,或其直徑可以在下限為約O. 5謹(jǐn)、I. Ctam、I. 5謹(jǐn)、2. Ctam、2. 5謹(jǐn)、3. Ctam、3. 5謹(jǐn)、4. Omm-上限可以為約O謹(jǐn)、
1.5mm、2. 0mm、2. 5mm、3. 0mm、3. 5mm、4. Omm 或 4. 5mm 的范圍內(nèi)，或者可以為約 0. 5mm 至約3mm、約I. Omm至2. 5mm、或約I. Omm至約I. 5mm。在具體的實(shí)施方案中，栓塞組合物的直徑可以為約O. 2_至約2_。栓塞組合物可以具有任意期望的形狀，并且可以為球形、卵形、平的、立方體形、細(xì)長(zhǎng)的、圓錐形、規(guī)則的、不規(guī)則的或任意期望的形狀和任意期望的大小。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易選擇用于具體應(yīng)用的適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮?，并且將容易理解如何用常?guī)實(shí)驗(yàn)和調(diào)節(jié)方法調(diào)節(jié)這樣的參數(shù)。雖然可以改變基質(zhì)厚度和濃度以控制諸如治療劑的作用劑的釋放速率，但也可以用明膠或具有期望性質(zhì)的任何其他適當(dāng)材料包裹栓塞組合物。因此，例如，用基質(zhì)材料的添 加層或用明膠或用適于調(diào)節(jié)栓塞組合物開始破裂的時(shí)間的其他材料或用適于改變栓塞組合物的表面或其他化學(xué)或物理性質(zhì)的其他材料包裹栓塞組合物。納米顆粒/基質(zhì)/藥物復(fù)合物材料的制備和化學(xué)釋放在實(shí)施方案中，可以用化學(xué)制劑填充合成的納米顆粒，所述化學(xué)制劑可以為治療齊U，所述治療劑可以為抗癌劑，例如紫杉醇、阿霉素、順鉬或其他適當(dāng)治療劑，所有這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員都是顯而易見的。可以用含期望化學(xué)制劑的溶劑孵育納米顆粒，然后與膨脹的基質(zhì)材料溶液混合。在實(shí)施方案的一個(gè)版本中，基質(zhì)材料可以為或包括PVA。為了將治療劑限制在納米顆粒中，可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的多種方式改變治療劑和納米顆粒。例如，可以使治療劑的分子與具有期望性質(zhì)的其他載體分子或賦形劑混合或結(jié)合，所述期望性質(zhì)例如調(diào)整包封和釋放速率所必須和期望的增加的電荷、親水性或疏水性。類似地，可以改變或處理納米顆粒的內(nèi)表面和/或其中的任何納米孔以賦予期望的表面性質(zhì)，例如改變的親水性、疏水性，或者攜帶適于與特定治療劑結(jié)合的具體的化學(xué)基團(tuán)。一種可能的改變類型是用甲硅烷基化作用劑處理。特別地，可以修飾納米顆粒以便使其較親水以更好地保持親水治療劑，而當(dāng)將它們用于運(yùn)輸較疏水的作用劑時(shí)，可以處理顆粒以使其較疏水。可選的實(shí)施方案和變體在可選的實(shí)施方案中，公開了用于抑制癌癥發(fā)展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞組合物抑制癌癥的血液供給，所述栓塞組合物包含可降解的基質(zhì)，多個(gè)磁納米顆粒，以及治療有效量的治療劑。該方法可以進(jìn)一步包括使用導(dǎo)管將該栓塞組合物引入血液供給中。以與本文公開的其他實(shí)施方案相同的方式實(shí)施所述方法。在實(shí)施方案中，包含納米顆粒和基質(zhì)的栓塞組合物的直徑可以為約O. 5mm至4mm,并且可以為約1-1. 5mm或約I. 5mm至2mm,或可以為約Imm至2mm?？梢酝ㄟ^選擇的導(dǎo)管將它們遞送至腫瘤的供給動(dòng)脈。遞送后，這些栓塞組合物可以阻塞或堵塞供給腫瘤的小的動(dòng)脈或小動(dòng)脈，使得腫瘤失去血液供應(yīng)或使得腫瘤的血液供應(yīng)減少。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易明白，在可選的實(shí)施方案中，所述栓塞組合物可以較大或較小以滿足具體需要。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的修飾，通過使用施加磁場(chǎng)以升高納米顆粒的溫度，本文公開的方法和試劑還能夠用于磁控制的過熱療法，或可以用于一系列其它疾病狀態(tài)的治療。
還預(yù)期在實(shí)施方案中，可以將包含治療劑的納米顆粒通過靜脈遞送至患者的身體。用于遞送納米顆粒和栓塞組合物的多種方法間的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解和選擇的。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，公開了包括空的磁納米顆粒或多個(gè)這樣的納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)可以形成栓塞組合物并且可以包括用于治療劑的控釋的聚合物或生物分子或其它材料。在實(shí)施方案中，可以通過調(diào)節(jié)納米顆粒和基質(zhì)的相對(duì)含量或通過修飾納米顆粒或基質(zhì)的性質(zhì)來調(diào)節(jié)這樣的控釋的性質(zhì)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，公開了栓塞系統(tǒng)或化療栓塞系統(tǒng)，其可以包括一種或多種栓塞組合物，所述栓塞組合物可以使用實(shí)施方案的納米顆粒，并且可以用于遞送可為抗癌劑的治療劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其它實(shí)施方案的組合物用于局部遞送治療劑。
實(shí)施例
僅以例示而非限制的方式提供下列實(shí)施例迸述制備氧化鐵納米殼納米顆粒通過使用如圖5所示的聚苯乙烯丙烯酸酯模板法制備了直徑為200nm的介孔氧化鐵納米殼。簡(jiǎn)言之，還如圖6A、6B所示制備了平均直徑為200nm的帶負(fù)電的羧基穩(wěn)定的聚苯乙烯(PS)膠乳(圖5A)。使用作為表面活性劑的十二烷基硫酸鈉和作為引發(fā)劑的過硫酸銨在乳劑中共聚苯乙烯和丙烯酸單體(100 2 w/w)D在氮?dú)庵杏?0°C在速度為350rpm的機(jī)械攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。通過水中的三個(gè)離心和分散循環(huán)純化PS顆粒。然后在乙二醇水溶液(5ml)中,在PS納米顆粒和六亞甲基四胺(O. 4g)的存在下添加FeCl3(Ig)。在氮?dú)庀录訜峄旌衔镏?0°C，持續(xù)3h。如圖6C、6D所例示的，在50°C下洗滌并干燥沉淀(PS/Fe304)(圖5B、C、E)?？梢钥闯觯梢酝ㄟ^改變沉積時(shí)間調(diào)節(jié)金屬氧化物納米顆粒的厚度(圖5B、C、E)。通過在400°C _500°C下，在沒有或基本沒有氧氣的情況下，通過煅燒除去PS核，時(shí)間為3h。這可以通過在氮?dú)庀逻M(jìn)行煅燒實(shí)現(xiàn)，并且如圖7、 和5F所示的獲得了具有期望厚度的介孔氧化鐵納米殼。在特殊的實(shí)施例中，合成的氧化鐵納米殼可以為幾乎單分散的。它們的平均大小可被控制在約150nm-200nm的范圍內(nèi)，并且被TEM成功地表征了，并顯示在圖7中。這些氧化鐵納米顆粒/納米殼可用于藥物包封和PVA混合。用PVA混合氧化鐵納米殼以形成基本均勻的I. 5mm的基本為球形的固體作為化療栓塞組合物。例如，制備了氧化鐵納米殼/PVA(1 0.5)復(fù)合物(I. 5mm球)和氧化鐵納米殼/PVA(1 1.5)復(fù)合物(I. 5mm球)，并顯示在圖8中。通常，將氧化鐵納米殼超聲分散在乙醇/水混合物中至少30min，然后加入在水中預(yù)膨脹的選擇量的PVA。真空蒸發(fā)溶液中的水。將裝載藥物的氧化鐵納米顆粒分散入PVA溶液中，真空干燥混合物以形成復(fù)合材料。氧化鐵納米殼與PVA的比會(huì)決定控釋速率。即，預(yù)期較高的PVA含量百分?jǐn)?shù)會(huì)降低釋放速率，反之亦然，但如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，具體組合物的性質(zhì)會(huì)通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。在變體中，能夠?qū)VA98和PVA80的混合物用于控制適度的基質(zhì)溶解速率。具有較高水解水平的PVA可以降低基質(zhì)的溶解速度，例如約98 % -99 %可以被水解的PVA98，然而，具有較低水解水平的PVA可以增加溶解速度，例如約80%可以被水解的PVA80。
氧化鐵納米殼/PVA/藥物復(fù)合材料的制備和化學(xué)釋放實(shí)驗(yàn)在溶劑中，用抗癌藥物分子(紫杉醇、阿霉素)孵育氧化鐵納米殼，然后加入膨脹的PVA的溶液。如圖9所示，相信PVA可以堵塞納米顆粒中的孔以防止治療劑的釋放。檢測(cè)了不同量的每一物質(zhì)的混合物。研究并獲得了優(yōu)選的配方。簡(jiǎn)言之，將物質(zhì)(藥物分子或其他有機(jī)化合物，通常為約O. 6mg)分散在水(O. 6ml)中。然后,加入氧化鐵納米殼(30mg)。通過冷凍干燥蒸干溶液中的水。向已經(jīng)吸附治療劑的氧化鐵中加入O. 3ml的PVA98 (50mg/ml)，然后進(jìn)行冷凍干燥以蒸發(fā)水并形成治療劑/氧化鐵/PVA98復(fù)合材料。將這種復(fù)合材料懸浮在0.6ml的PVA80 (50mg/ml)溶液中。將該懸浮液逐滴加入液氮中，并對(duì)冷凍的顆粒實(shí)施冷凍干燥以形成最終的氧化鐵/治療劑/PVA復(fù)合材料。將制備的復(fù)合物定型以形成直徑為約I. 5mm(或期望的其他選定大小)的球體(或期望的其他形狀，例如立方體)。這些復(fù)合材料容易用于化療栓塞。圖9a、9b、9c是介質(zhì)中氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合球體在不同放大率下的照片。圖9d、9e和9f顯示在重力下在不同時(shí)間點(diǎn)附著在瓶壁上的一個(gè)氧化鐵納米殼/PVA復(fù)合球體。圖9d、9e和9f分別顯示I、4和6小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。在這些時(shí)間點(diǎn)的過程中能夠看出氧化鐵納米結(jié)構(gòu)自PVA基質(zhì)的離解。 所用的PVA為PVA98與PVA80的I : 2混合物，氧化鐵與PVA的比為約I : I. 5。本文給出的實(shí)施方案和實(shí)施例是請(qǐng)求保護(hù)的主題的一般性質(zhì)的示例而非限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解如何以多種方式而不偏離所請(qǐng)求保護(hù)的公開的主題的精神和范圍來容易地改變這些實(shí)施方案和/或使這些實(shí)施方案適合于多種應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)理解，其權(quán)利要求包括但不限于所有可選的實(shí)施方案及其主題的等同物。本文所用的短語、詞語和術(shù)語是示例性的而非限制性的。如果法律允許，本文引用的所有參考文獻(xiàn)以其整體以引用的形式并入本文中。應(yīng)當(dāng)明白，本文公開的不同實(shí)施方案的任何方面可以與一系列可能的可選實(shí)施方案和特征的可選組合相結(jié)合，特征的所有可變組合應(yīng)當(dāng)理解為形成了所要求保護(hù)的主題的一部分。
權(quán)利要求
1.栓塞組合物，其包含 可生物降解的基質(zhì)，其包封至少一個(gè)納米顆粒，其中所述基質(zhì)的降解釋放所述納米顆粒。
2.如權(quán)利要求I所述的栓塞組合物，其中所述納米顆粒是空的。
3.如權(quán)利要求2所述的栓塞組合物，其中所述納米顆粒是超順磁多孔納米顆粒。
4.如權(quán)利要求2所述的栓塞組合物，其中所述納米顆粒包含治療有效量的治療劑。
5.如權(quán)利要求I所述的栓塞組合物，其中所述基質(zhì)包含PVA。
6.如權(quán)利要求4所述的栓塞組合物，其中所述治療劑為抗癌劑。
7.如權(quán)利要求I所述的栓塞組合物，其中用 分離劑；或 革巴向劑；或者 分離劑和靶向劑 包裹所述納米顆粒。
8.選擇性堵塞患者血管的血流的方法，所述方法包括下列步驟 給予所述患者權(quán)利要求I所述的栓塞組合物，以在所述患者血管中有意地誘導(dǎo)栓塞。
9.用于向患者遞送治療劑的方法，所述方法包括下列步驟 給予所述患者權(quán)利要求I所述的栓塞組合物，所述栓塞組合物包含所述治療劑；以及 釋放所述治療劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括將所述栓塞組合物引入向靶點(diǎn)區(qū)域供應(yīng)血液的血管中。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其進(jìn)一步包括施加磁場(chǎng)以安置所述栓塞組合物的步驟。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述靶點(diǎn)區(qū)域包括腫瘤。
13.用于制備栓塞組合物的方法，所述方法包括將至少一個(gè)納米顆粒埋入可降解的基質(zhì)中從而形成所述栓塞組合物的步驟。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述納米顆粒包含治療劑。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述納米顆粒是空的超順磁納米顆粒。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述基質(zhì)抑制所述治療劑的釋放。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療劑是抗癌劑。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中用 分離劑；或 革巴向劑；或者 分離劑和靶向劑 包裹所述納米顆粒。
19.用于抑制癌癥發(fā)展的方法，所述方法包括用可降解的栓塞組合物抑制所述癌癥的血液供應(yīng)的步驟， 所述栓塞組合物包含可降解的基質(zhì)，多個(gè)磁納米顆粒，和治療有效量的抗癌劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中將所述納米顆粒埋入所述基質(zhì)中，并運(yùn)載所述治療劑，并且其中所述方法進(jìn)一步包括下列步驟 使部分所述納米顆粒從運(yùn)載所述血液供應(yīng)的血管中漏出；以及使所述抗癌劑從所述納米 顆粒中釋放。
全文摘要
公開了磁納米顆粒和包含該納米顆粒的栓塞組合物。還公開了制備該納米顆粒和栓塞組合物的方法，以及向個(gè)體遞送治療劑的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102652729SQ201110266230
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者梁湛輝, 王毅翔, 秦嶺, 鄭漢其 申請(qǐng)人:香港中文大學(xué)