專(zhuān)利名稱(chēng)：包含環(huán)孢菌素a的無(wú)油藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請(qǐng)日為1998年1月28日的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)98802163.3的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的發(fā)明名稱(chēng)為“包含環(huán)孢菌素A的無(wú)油藥物組合物”。
本發(fā)明涉及包含環(huán)孢菌素A作為活性藥物的新型藥物組合物，環(huán)孢菌素A也被稱(chēng)作ciclosporine(在下文中稱(chēng)為環(huán)孢菌素)。
迄今為止很少有含環(huán)孢菌素的藥物組合物已被商業(yè)應(yīng)用于人類(lèi)。因此在美國(guó)只有SANDIMMUNE和NEORAL(用于微乳劑的環(huán)孢菌素)被批準(zhǔn)。
這些制劑被制成口服溶液或軟明膠膠囊形式。這些軟明膠膠囊需要特殊的制備工藝。
本發(fā)明的組合物為含有環(huán)孢菌素的組合物，它們符合美國(guó)或其它地區(qū)的批準(zhǔn)要求，并且可被制成以硬明膠膠囊給藥的形式。這種膠囊為本領(lǐng)域所熟知，可以用傳統(tǒng)的方法制備和填充。
一方面本發(fā)明提供了一種口服藥物組合物，其包含環(huán)孢菌素A和(i)HLB值至少為10的表面活性劑，和可任選的(ii)增粘劑，和/或(iii)親水相，該親水相為聚乙二醇和/或低級(jí)鏈烷醇，條件是所存在的任何低級(jí)鏈烷醇的存在量低于該組合物總重量的12％，優(yōu)選低于10％或8％，該組合物適于填充入硬明膠膠囊中和作為其中心填充物(centre-fill)且基本上不含任何其它油類(lèi)。
本發(fā)明組合物基于應(yīng)用很少幾種組分，例如表面活性劑(包括通常來(lái)源于其制備的相關(guān)副產(chǎn)品)，可任選的增粘劑(增稠劑)，以及如果需要，另外的親水相(除存在于表面活性劑中之外的)，該親水相選自聚乙二醇和/或低級(jí)鏈烷醇，其中所述低級(jí)鏈烷醇的存在量低于該組合物重量的12％，例如8％。
以前提出的環(huán)孢菌素組合物有以下缺點(diǎn)它們?cè)谟裁髂z膠囊中不穩(wěn)定(例如2-3年后不穩(wěn)定)，生物利用率或變化性與SANDIMMUNE和NEORAL相似。本發(fā)明的組合物有很好的穩(wěn)定性。膠囊不易變脆。
該組合物優(yōu)選含有較少其它賦形劑。這具有減小體積的優(yōu)越性。因此除存在于表面活性劑中的那些之外，優(yōu)選存在少于5％，更優(yōu)選少于2％或1％的親脂性組分(油)，或親水性組分，例如鏈烷醇(如乙醇或丙二醇)。
該組合物可以含有聚乙二醇。例如當(dāng)通過(guò)聚乙氧基化制備或單獨(dú)加入時(shí)，聚乙二醇可以作為表面活性劑的一部分。其存在量可以為制劑的1-40％。優(yōu)選聚乙二醇在37℃為液體，例如分子量在200-600道爾頓之間。
在環(huán)孢菌素制劑中可存在通常劑量的環(huán)孢菌素，例如每重量劑型25mg；50mg；100mg。劑型例如為本領(lǐng)域已知的硬明膠膠囊。
本發(fā)明提供了新型環(huán)孢菌素藥物制劑，其適應(yīng)或基本上減少迄今為止本領(lǐng)域在環(huán)孢菌素的治療中遇到的困難。具體地說(shuō)，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物允許制備含有足以方便口服給藥的高濃度的環(huán)孢菌素的固體、半固體和液體組合物，而同時(shí)可以得到改善的藥效，例如，在生物利用率特征方面。
更具體地說(shuō)，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物可進(jìn)行有效的環(huán)孢菌素給藥，同時(shí)可提高再吸收/生物利用率水平，并且降低接受環(huán)孢菌素治療的個(gè)體患者以及個(gè)體間所獲得的再吸收/生物利用率水平的差異。應(yīng)用本發(fā)明的教導(dǎo)，可得到降低用于個(gè)體患者的劑量之間以及個(gè)體/個(gè)體患者組之間所達(dá)到的血液/血清環(huán)孢菌素濃度差異的環(huán)孢菌素劑型。因此本發(fā)明能夠降低達(dá)到有效治療所需的環(huán)孢菌素劑量水平。另外，它可以使接受環(huán)孢菌素治療的個(gè)體以及接受相同治療的患者組所需的連續(xù)每日劑量更為標(biāo)準(zhǔn)化以及最優(yōu)化。
隨著個(gè)體患者劑量率和血液/血清響應(yīng)濃度的更為標(biāo)準(zhǔn)化，以及對(duì)患者組給藥和其響應(yīng)參數(shù)的更為標(biāo)準(zhǔn)化，可以降低監(jiān)控需求，因此基本上降低了治療費(fèi)用。
通過(guò)所需的環(huán)孢菌素劑量的降低/所達(dá)到的生物利用率特征的標(biāo)準(zhǔn)化，本發(fā)明還提供了使接受環(huán)孢菌素治療的患者不良副作用發(fā)生率降低的方法，特別是腎毒性反應(yīng)。
本發(fā)明組合物體積小，但穩(wěn)定性好，因此可以增加患者的順應(yīng)性。
表面活性劑優(yōu)選被FDA批準(zhǔn)，例如GRAS表面活性劑，例如1.1聚乙氧基化蓖麻油，例如，天然或氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯乙二醇化天然或氫化植物油，例如聚氧乙烯乙二醇化天然或氫化蓖麻油。這些產(chǎn)品可以通過(guò)已知方法得到，例如，通過(guò)天然或氫化蓖麻油或其餾分與環(huán)氧乙烷以例如約1∶35到1∶60的摩爾比反應(yīng)制得，并且任選除去產(chǎn)品中的游離聚乙二醇成份，例如按照德國(guó)Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819公開(kāi)的方法。尤其適合的是商品名為Cremophor的各種表面活性劑。更為適合的是產(chǎn)品Cremophor RH 40，其皂化值約50-60，酸值≤1，碘值≤1，水含量(Fischer)≤2％，nD60＝約1,453-1,457，HLB＝約14-16；Cremophor RH 60，其皂化值約40-50，酸值≤1，碘值≤1，水含量(Fischer)約4.5-5.5％，nD25＝約1,453-1,457，HLB＝約15-17；Cremophor EL，分子量(通過(guò)蒸汽滲透壓測(cè)定法)＝約1630，其皂化值約65-70，酸值＝約2，碘值＝約28-32，nD25＝約1,471(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.326-327)。同樣適用于該類(lèi)的包括商品名為Nikkol的各種表面活性劑，例如Nikkol HCO-60。產(chǎn)品Nikkol HCO-60為氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其具有以下性質(zhì)酸值＝約0.3；皂化值＝約47.4；羥值＝約42.5；pH(5％)＝約4.6；色度APHA＝約40；熔點(diǎn)＝約36.0℃；冰點(diǎn)＝約32.4℃；水含量(％，KF)＝約0.03；這些產(chǎn)品含有大約70-90％的“親水部分”，即甘油聚乙二醇脂肪酸酯，以及聚乙二醇脂肪酸酯和聚乙二醇與甘油乙氧基化物的親水部分。參見(jiàn)例如Karl Muller，表面活性劑，Year 3，Issue 2，p.37-45。
優(yōu)選該表面活性劑為聚乙氧基化氫化蓖麻油Cremophor RH。
1.2例如通過(guò)環(huán)氧乙烷和山梨醇脂肪酸酯共聚合制備的聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯(多乙氧基醚)及其酐類(lèi)，例如單-和三-月桂基，棕櫚基，硬脂基和油基酯，例如以商品名Tween已知和市售的產(chǎn)品(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.1300-1304)，包括產(chǎn)品Tween20[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯]40[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯]60[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯]80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯]65[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯]85[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯]21[聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯]61[聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單硬脂酸酯]和81[聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯]。
這類(lèi)產(chǎn)品中尤其適用于本發(fā)明組合物的為上面的產(chǎn)品Tween 40和Tween 80；1.3例如通過(guò)脂肪酸和環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備的聚氧乙烯脂肪酸酯，例如硬脂酸-40-聚烴氧基酯，例如已知商品名為Myrj(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.834)的市售聚氧乙烯硬脂酸酯以及已知商品名為Cetiol HE.(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.284)的市售聚氧乙烯脂肪酸酯；這類(lèi)產(chǎn)品中尤其適用于本發(fā)明組合物的為Myrj 52，其D25＝約1.1.，熔點(diǎn)＝約40-44℃，HLB＝約16.9，酸值＝約0-1，皂化值＝約25-35；1.4例如月桂酸，硬脂酸，油酸，異硬脂酸的聚乙氧基化甘油基脂肪酸單酯，例如可以商品名Tagat O或L得到的那些。
1.5飽和C10-C22，例如C18取代的，例如羥基脂肪酸的聚氧乙烯單酯；例如12羥基硬脂酸PEG，例如PEG約600-900，例如660道爾頓MW，例如德國(guó)Ludwigshafen的BASF公司的SOLUTOL H515。
1.6聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，poloxamers，例如以商品名Pluronic和Emkalyx已知和市售的那些(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.956-958)。這類(lèi)產(chǎn)品中尤其適用于本發(fā)明組合物的為產(chǎn)品Pluronic F68(poloxamer 188)。
1.7丙二醇單-和二-脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇羥基硬脂酸酯，丙二醇異硬脂酸酯，丙二醇月桂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇硬脂酸酯等(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.1013及以下)。特別優(yōu)選的為以商品名Miglyol 840已知和市售的丙二醇辛酸癸酸二酯(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.809)。Miglyol 840的脂肪酸含量為C6max約3％，C8約65-80％，C10約15-30％，C12max約3％，酸值＝max.0.1，碘值＝約320-340，碘值＝max.1。
離子型表面活性劑實(shí)例包括2.1琥珀酸二辛基酯，磺基琥珀酸二辛基酯鈉，琥珀酸二-[2-乙基己基]酯或十二烷基硫酸鈉。
2.2磷脂，特別是卵磷脂(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.731-733)。適用于本發(fā)明組合物的卵磷脂尤其包括大豆卵磷脂。
2.3膽汁鹽，例如堿金屬鹽，例如?；悄懰徕c。
用作表面活性劑組分的其它親脂性表面活性劑的實(shí)例例如為2.1天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物。這些酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物為本領(lǐng)域熟知，可以按照美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,288,824描述的一般方法制備。它們包括各種天然(例如非氫化的)植物油如玉米油，核油，杏仁油，花生油，橄欖油和棕櫚油和它們的混合物與聚乙二醇(特別是平均分子量在200-800間的聚乙二醇)的酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物。優(yōu)選的產(chǎn)品為通過(guò)2摩爾份的天然植物油甘油三酯和1摩爾份的聚乙二醇(例如平均分子量在200-800間)的酯基轉(zhuǎn)移作用制備。這類(lèi)各種形式的酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物以商品名Labrafil已知和市售[參見(jiàn)Fiedler loc.cit.707]。特別適于用作本發(fā)明組合物組分的產(chǎn)品為L(zhǎng)abrafilM 1944 CS，為核油和聚乙二醇的酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物，其酸值＝約2，皂化值約145-175，碘值＝約60-90；和Labrafil M 2130CS，為C12-C18-甘油酯和聚乙二醇的酯基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)物，其熔點(diǎn)＝約35-40℃，酸值≤2，皂化值＝約185-200，碘值≤3；2.2單-，二-和單/二-甘油酯，特別是辛酸或癸酸和甘油的酯化作用產(chǎn)物。這類(lèi)產(chǎn)品中優(yōu)選的是例如包含辛酸/癸酸單-和二-甘油酯或者主要或基本上由其組成的那些，如以商品名Imwitor(參見(jiàn)loc.cit.pp.645)市售的產(chǎn)品。這類(lèi)產(chǎn)品中特別適用于本發(fā)明組合物的為Imwitor 742，它是約60p.p.w辛酸和40p.p.w癸酸混合物和甘油的酯化作用產(chǎn)物。Imwitor 742典型地為黃色結(jié)晶物質(zhì)，在約26℃為液體；酸值＝max.2；碘值＝max.1；皂化值＝約235-275；甘油單酯％＝約40-50％；游離甘油＝max.2％；熔點(diǎn)＝約24-26℃；未皂化物＝0.3％max.；過(guò)氧化值＝max.1；2.3脫水山梨醇脂肪酸酯，例如以商品名Span已知和市售的產(chǎn)品，例如包括脫水山梨醇-單月桂基，-單棕櫚基，-單硬脂基，-三硬脂基，-單油基和-三油基酯(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.1139-1140)；2.4季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯，-二硬脂酸酯，-單月桂酸酯，-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯以及季戊四醇脂肪酸酯(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.923-924)；2.5甘油單酯，例如甘油單油酸酯，甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯，例如以商品名Myvatex，Myvaplex和Myverol已知和市售的產(chǎn)品(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.p.836)，和乙酰化，例如單-和二-乙酰化甘油單酯，例如以商品名Myvacet已知和市售的產(chǎn)品(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.835)；2.6甘油三醋酸酯或(1，2，3)-甘油三醋酸酯(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.952)；和2.7甾醇和它們的衍生物，例如膽甾醇和它們的衍生物，特別是植物甾醇，例如含有谷甾醇，菜油甾醇或豆甾醇和它們的環(huán)氧乙烷加合物的產(chǎn)品，例如大豆甾醇和它們的衍生物，如以商品名Generol已知的產(chǎn)品(參見(jiàn)Fiedler loc.cit.pp.554和555)，特別是產(chǎn)品Generol 122，122 E5，122 E10和122E25。
應(yīng)理解表面活性劑可以是復(fù)雜的混合物，含有其制備中所產(chǎn)生的副產(chǎn)品或未反應(yīng)的初始產(chǎn)品，例如聚氧乙基化作用可能含有另一個(gè)副產(chǎn)品，例如聚乙二醇。
本發(fā)明的組合物也可含有增稠劑(也稱(chēng)為增粘劑)。
適合的增稠劑可以為本領(lǐng)域熟知和使用的產(chǎn)品，包括，例如可使組合物易于填充且防止?jié)B漏的可藥用聚合物和無(wú)機(jī)增稠劑，例如觸變劑。這些也應(yīng)具有在胃液或水中或在pH 1-2下迅速溶解(例如在5分鐘內(nèi))的性質(zhì)，例如以下類(lèi)型3.1水溶性聚乙二醇琥珀酸生育酯(TPGS)，例如聚合度約為1000，例如可從美國(guó)Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas得到。
3.2水溶性纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素，例如甲基-，乙基-和丙基-纖維素；羥烷基纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙基烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素；?；w維素，如醋酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸琥珀酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素；以及它們的鹽，如羧甲基纖維素鈉。適合用于本發(fā)明的上述產(chǎn)品的實(shí)例是熟知的和市售的產(chǎn)品，例如商品名為Klucel和Methocel(參見(jiàn)Fiedler，loc.cit.，pp.688和790)的產(chǎn)品；3.3水溶性聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮的共聚物，如乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物，尤其是低分子量的共聚物。適合用于本發(fā)明的上述化合物的實(shí)例為熟知并且市售的那些，例如商品名為Kollidon(或，在美國(guó)商品名為Povidone)(參見(jiàn)Fiedler，loc.cit.，pp.694-696)的化合物，尤其是產(chǎn)品Kollidon 30和90；
3.4少量無(wú)機(jī)增稠劑，例如硅鎂土、膨潤(rùn)土和硅酸鹽，包括親水性二氧化硅產(chǎn)品，例如烷基化(例如甲基化)硅膠，特別是膠狀二氧化硅產(chǎn)品如熟知并且市售的商品名為Aerosil[參見(jiàn)藥物賦形劑手冊(cè)，loc.cit.，pp.253-256]的產(chǎn)品，特別是產(chǎn)品Aerosil130，200，300，380，O，OX 50，TT 600，MOX 80，MOX 170，LK 84和甲基化Aerosil R 972。
該組合物也可以含有一種或多種其它成分(例如0.1-5％)，具體地說(shuō)包括抗氧化劑[例如抗壞血酸基棕櫚酸酯，叔丁基羥基茴香醚(BHA)，二丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚類(lèi)，例如-生育酚(維生素E)]，調(diào)味劑等。應(yīng)用抗氧化劑，特別是使用生育酚，特別有利。
本發(fā)明組合物各成分的相對(duì)比例，根據(jù)所涉及的組合物的特殊類(lèi)型當(dāng)然也會(huì)變化很大。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常能夠確定任一個(gè)特殊實(shí)例中的有效比例。因此，以下描述的所有比例和相對(duì)重量范圍應(yīng)當(dāng)理解為僅是優(yōu)選的或單個(gè)的發(fā)明教導(dǎo)，不是為了以其最寬范圍限制本發(fā)明。
a)環(huán)孢菌素的存在量，通常占除去硬明膠膠囊的組合物總重量的5-30％之間，更適合的約為10-25％。
b)如果存在聚乙二醇，則其量通常占除去硬明膠膠囊的組合物總重量的約15-30％；c)除去表面活性劑之外作為增稠劑的任何其它賦形劑的存在量?jī)?yōu)選占除去硬明膠膠囊的組合物總重量的大約0.1-5％。
上面的組合物可以另外加入增稠劑，盡管如同以前指出的，通常這是不太優(yōu)選的。增稠劑的加入量可以根據(jù)終產(chǎn)物需要的稠度變化，例如是否為增稠的可流動(dòng)形式，例如用于填充膠囊。加入量當(dāng)然也由選擇的增稠劑的性質(zhì)決定。通常增稠劑組分(4)(如果加入)的存在量至多約占組合物總重量的25％，更適合的是至多占組合物總重量的大約15或20％，例如為組合物總重量的大約0.5或5到15或20％。
該組合物也可以包括其它添加劑或組分，例如前面描述的。具體地說(shuō)，它們可以包含抗氧化劑(例如至多約占組合物總重量的0.5或1％)，和甜味劑或調(diào)味劑(例如至多約占組合物總重量的2.5或5％)。
優(yōu)選不含其它賦形劑。因此組合物的體積較小，可以填充1，2或3號(hào)膠囊。
口服給藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)本組合物表現(xiàn)出尤為有利的特性，例如通過(guò)人或小獵犬的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果的一致性和高水平生物利用率兩方面。尤其是和其它制劑體系相對(duì)照，例如如同本領(lǐng)域已知的，已發(fā)現(xiàn)這些組合物與表面活性物質(zhì)相容，例如存在于胃腸道的膽汁鹽。那就是說(shuō)，它們完全分散于含有這類(lèi)天然表面活性劑的含水體系中，因此能夠就地形成穩(wěn)定、不產(chǎn)生沉淀或其它細(xì)微顆粒結(jié)構(gòu)破裂的微乳液體系。在任何特定時(shí)間或?qū)θ魏谓o定個(gè)體，該體系口服給藥的功能不會(huì)受是否相對(duì)存在膽汁鹽影響和/或破壞。因此，該組合物代表本發(fā)明一個(gè)尤為優(yōu)選的實(shí)施方案。在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)或狗實(shí)驗(yàn)中，采用標(biāo)準(zhǔn)放射性免疫檢測(cè)環(huán)孢菌素，可以得到其生物利用率特征。優(yōu)選的膠囊具有短的Tmax。該組合物在用水稀釋時(shí)優(yōu)選形成膠束溶液，其中可以檢測(cè)到例如直徑在10-150nm之間的微滴。上述組合物優(yōu)選以可口服的硬明膠膠囊作為殼制成單位劑型。當(dāng)組合物呈單位劑形時(shí)，各單位劑形合適的是含有5或10至約200mg環(huán)孢菌素，更優(yōu)選為大約15或25至150mg環(huán)孢菌素，例如25，50或100mg環(huán)孢菌素。因此本發(fā)明的單位劑形適合于每天給藥1次，2次或3次直到5次(例如，依賴于治療的特殊目的，治療階段等)，每單位劑形適當(dāng)含有例如大約25，50或100mg環(huán)孢菌素。
賦形劑的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明在Fiedler中給出。
下列非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1硬明膠膠囊環(huán)孢菌素A100mg表面活性劑(Cremohhor RH或Tween) 300mg實(shí)施例2
如實(shí)施例1，但另外包含10mg TPGS。
各組合物在人和狗體內(nèi)的生物利用率曲線與NEORAL的表現(xiàn)類(lèi)似，例如AUC，Tmax和Cmax。
硬明膠膠囊至少穩(wěn)定2年，并始終保持良好狀態(tài)。
實(shí)施例3硬明膠膠囊環(huán)孢菌素A50mg表面活性劑(Cremohhor RH或Tween) 300mg1，2-丙二醇或乙醇組合物總重量的8％實(shí)施例4硬明膠膠囊環(huán)孢菌素A50mg表面活性劑(Cremohhor RH或Tween) 300mgPEG 300 組合物總重量的30％
權(quán)利要求
1.含有藥物組合物的硬明膠膠囊，其包含a)環(huán)孢菌素A，b)HLB值至少為10的表面活性劑，其包含聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和/或脫水山梨醇脂肪酸酯，以及c)含有聚乙二醇和至少一種低級(jí)鏈烷醇的親水相，其中每種低級(jí)鏈烷醇以不考慮硬明膠膠囊時(shí)小于組合物總重量的12％的量存在，所述組合物基本上不含任何額外的油以及天然氫化植物油和乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1所述的硬明膠膠囊，其中表面活性劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。
3.權(quán)利要求2所述的硬明膠膠囊，其中的表面活性劑進(jìn)一步包含脫水山梨醇脂肪酸酯。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中的低級(jí)鏈烷醇包括乙醇。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中低級(jí)鏈烷醇包括丙二醇。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中的低級(jí)鏈烷醇包括乙醇和丙二醇。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中環(huán)孢菌素以不考慮硬明膠膠囊時(shí)的組合物總重量的5-30％的量存在。
8.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中當(dāng)加熱到37℃時(shí)所述聚乙二醇為液體。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中的聚乙二醇的分子量為200-600道爾頓。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中聚乙二醇以不考慮硬明膠膠囊時(shí)的組合物總重量的1-40％的量存在。
11.權(quán)利要求8或9所述的硬明膠膠囊，其中的藥物組合物為環(huán)孢菌素溶于其中的半固體。
12.權(quán)利要求8或9所述的硬明膠膠囊，其中的藥物組合物為環(huán)孢菌素溶于其中的液體。
13.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中的藥物組合物在用水稀釋時(shí)形成膠束溶液。
14.權(quán)利要求10所述的硬明膠膠囊，其中的膠束溶液含有尺寸為10-150nm的微滴。
15.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其中每一種低級(jí)鏈烷醇以在不存在硬明膠膠囊時(shí)小于組合物總重量的10％的量存在。
16.權(quán)利要求15的硬明膠膠囊，其中每一種低級(jí)鏈烷醇以不存在硬明膠膠囊時(shí)小于組合物總重量的8％的量存在。
17.權(quán)利要求15的硬明膠膠囊，其中每一種低級(jí)鏈烷醇以不考慮硬膠膠囊時(shí)的組合物總重量的8％至小于10％的量存在。
18.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其包含除了那些存在于表面活性劑中之外的小于5％的親脂基團(tuán)。
19.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的硬明膠膠囊，其能夠就地提供微乳系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含藥物組合物的硬明膠膠囊，該藥物組合物含有環(huán)孢菌素A，HLB值至少為10的表面活性劑，基本上不含任何油，且當(dāng)存在親水相時(shí)，該親水相為聚乙二醇和/或低級(jí)鏈烷醇，條件是所存在的任何低級(jí)鏈烷醇的存在量低于除去硬明膠膠囊的組合物總重量的12％。
文檔編號(hào)A61K9/64GK1679917SQ20051006667
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期1998年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月30日
發(fā)明者A·梅因澤爾, B·黑伯林 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司