專利名稱：山楂葉總黃酮注射劑、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種山楂葉總黃酮注射劑、其制備方法以及醫(yī)藥用途，具體地說，本發(fā)明涉及山楂葉總黃酮輸液劑、山楂葉總黃酮水針劑、它們的制備方法以及在制備治療心腦血管疾病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
山楂在我國分布廣泛，主產(chǎn)于我國北方，是一種常用中藥。臨床上用于消食化滯、活血化瘀。在研究山楂的基礎(chǔ)上，國內(nèi)不少學(xué)者對山楂葉的黃酮類成分進(jìn)行了大量的研究，并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥理作用進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)其主要成分黃酮類及黃酮甙類，有降壓，增加冠脈血流量、降低血脂、耐缺氧、強心等作用。國家衛(wèi)生部已將山楂葉引為藥食兩用物質(zhì)，確定了山楂葉的藥用地位，臨床上已用于治療心腦血管疾病。
目前，山楂葉藥用制劑僅有片劑和膠囊，均為口服制劑，存在起效緩慢，用藥周期長，生物利用度低，不適合于心腦血管疾病快速有效的治療使用。同時，已有的山楂葉藥物制劑中，多為山楂葉粗提取物，有效成分山楂葉總黃酮的含量低，從而導(dǎo)致用藥劑量大，不方便患者用藥。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明對山楂葉總黃酮的藥物制劑進(jìn)行研究與開發(fā)。
本發(fā)明的目的之一在于提供一種可用于治療心腦血管疾病的山楂葉總黃酮注射劑，該注射劑可直接用于靜脈給藥，起效快，療效高。
本發(fā)明的目的之二在于提供上述山楂葉總黃酮注射劑的制備方法。
本發(fā)明的目的之三在于提供上述山楂葉總黃酮注射劑在制備防治心腦血管疾病藥物中的用途。
為實現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述的技術(shù)方案本發(fā)明提供一種山楂葉總黃酮注射劑，由下列配比原料制成山楂葉總黃酮輸液劑每個基本包裝為50毫升至500毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克；山楂葉總黃酮水針劑每個基本包裝為5毫升至20毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克。
本發(fā)明的山楂葉總黃酮輸液劑中還含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、煙酰胺、聚維酮K30、葡甲胺、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種以及EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，或二者聯(lián)合應(yīng)用作為穩(wěn)定劑；還可以有一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液以及鹽酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、硫酸及氨基酸中的一種或幾種以調(diào)節(jié)輸注液的pH值為4～9；同時有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、麥芽糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一種或幾種作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明山楂葉總黃酮水針劑中可含有一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液以及鹽酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、硫酸及氨基酸中的一種或幾種，以及或/和乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮K30、煙酰胺、葡甲胺、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉中的一種或幾種，以起到溶助或穩(wěn)定的作用。
本發(fā)明所用的山楂葉總黃酮原料，可以為用常規(guī)方法從山楂葉藥材中提得的山楂葉總黃酮，也可以用市售的山楂葉總黃酮原料，但要求其中的總黃酮含量在90％以上。
本發(fā)明提供的山楂葉總黃酮注射劑的制備方法，包括以下過程將水溶性藥用輔料，加入注射用水，加熱溶解，保溫，加入山楂葉總黃酮細(xì)粉充分溶解，冷卻至室溫，調(diào)pH至4～10，加入適量的吸附劑，在50～90攝氏度下保溫10～50分鐘，除去其中的吸附劑，測定中間體含量，補充注射用水至全量，精濾，得澄明液，按輸液或水針工藝制作即得到所述的山楂葉總黃酮輸液劑或山楂葉總黃酮水針劑。
本發(fā)明所用水溶性藥用輔料，優(yōu)選使用亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉、煙酰胺、聚維酮K30、葡萄糖、丙二醇、葡甲胺、甘露醇、乳糖中的一種或多種。
本發(fā)明所用的吸附劑，優(yōu)選為活性炭，加入量為0.1％。
本發(fā)明山楂葉注射劑的制備方法簡單，生產(chǎn)流程短，適于工業(yè)化規(guī)模的大生產(chǎn)。所生產(chǎn)的山楂葉總黃酮注射劑澄清透明，具有很好的穩(wěn)定性，可以直接用于靜脈方式給藥。本發(fā)明藥物具有起效快、療效確切、生物利用度高等優(yōu)點，具有顯著抑制血栓形成、抗心肌缺血、縮小心肌梗塞面積的作用，可以用于治療心腦血管疾病，尤其對高血壓、高血脂、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病具有很好的治療效果。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例以及主要藥效學(xué)試驗對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實施例1
山楂葉總黃酮40g葡萄糖 5kg丙二醇 100mlL-精氨酸30g亞硫酸氫鈉 40gEDTA-2Na20g注射用水加至100000ml稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，使山楂葉總黃酮全部溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.0，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，70℃保溫20分鐘，過濾脫炭，制成5mg/ml的濃溶液，備用；準(zhǔn)確處方量的葡萄糖加至10000ml、70℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保溫(70℃)20分鐘，過濾；將制備好的葡萄糖濃溶液，加到山楂葉總黃酮濃溶液中，邊加入邊攪拌，加注射用水定容至100000ml，精濾，測中間體含量(山楂葉總黃酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例2山楂葉總黃酮 50g丙二醇100mlL-精氨酸 30g
亞硫酸氫鈉 40gEDTA-2Na20g氯化鈉 0.9kg注射用水加至100000ml稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.05，使山楂葉總黃酮全部溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0，加水至10000ml，加入0.1％活性炭，70℃保溫20分鐘，過濾脫炭，制成5mg/ml的濃溶液，備用；準(zhǔn)確處方量的氯化鈉加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；將制備好山楂葉總黃酮濃溶液加入并不斷攪拌，測定pH，使pH為5.0，加注射用水定容至100000ml，精濾，測中間體含量以及pH，合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，壓蓋密封，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例3山楂葉總黃酮 50g葡萄糖5kg丙二醇120mlL-精氨酸 30g亞硫酸氫鈉40gEDTA-2Na 25g注射用水加至 250000ml
稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，使山楂葉總黃酮全部溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保溫30分鐘，過濾脫炭，制成山楂葉總黃酮濃溶液，備用；準(zhǔn)確處方量的葡萄糖加至10000ml、80℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保溫(80℃)30分鐘，過濾；將制備好的葡萄糖濃溶液，加到山楂葉總黃酮濃溶液中，邊加入邊攪拌，加注射用水定容至250000ml，精濾，測中間體含量(山楂葉總黃酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌裝于250ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例4山楂葉總黃酮60g丙二醇 120mlL-精氨酸30g亞硫酸氫鈉 40gEDTA-2Na25g氯化鈉 0.9kg注射用水加至250000ml稱取處方量EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.0，使山楂葉總黃酮全部溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至4.5，稱取準(zhǔn)確處方量的亞硫酸氫鈉，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保溫15分鐘，過濾脫炭，制成山楂葉總黃酮的濃溶液，備用；取處方量的氯化鈉加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；將制備好山楂葉總黃酮濃溶液加入并不斷攪拌，測定pH，使pH為4.5，加注射用水定容至250000ml，精濾，測中間體含量以及pH，合格后，灌裝于250ml玻璃輸液瓶中，壓蓋密封，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例5山楂葉總黃酮 100g葡萄糖5kg丙二醇200mlL-精氨酸 40g亞硫酸氫鈉50gEDTA-2Na 4g注射用水加至 250000ml稱取處方量的亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，使山楂葉總黃酮全部溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保溫30分鐘，過濾脫炭，制成山楂葉總黃酮濃溶液，備用；準(zhǔn)確處方量的葡萄糖加至10000ml、80℃的注射用水中使溶解，加入0.1％活性炭，保溫(80℃)30分鐘，過濾；將制備好的葡萄糖濃溶液，加到山楂葉總黃酮濃溶液中，邊加入邊攪拌，加注射用水定容至250000ml，精濾，測中間體含量(山楂葉總黃酮和葡萄糖)以及pH，合格后，灌裝于250ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例6山楂葉總黃酮 400g丙二醇300mlL-精氨酸 60g亞硫酸氫鈉50gEDTA-2Na 40g氯化鈉0.9kg注射用水加至 500000ml稱取處方量EDTA-2Na，加入適量水中，使全部溶解，加入處方量的山楂葉總黃酮，攪拌成混懸液，加入處方量的L-精氨酸，調(diào)節(jié)pH至9.25，使山楂葉總黃酮全部溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6.5，稱取準(zhǔn)確處方量的亞硫酸氫鈉，加水至8000ml，加入0.1％活性炭，80℃保溫15分鐘，過濾脫炭，制成山楂葉總黃酮的濃溶液，備用；取處方量的氯化鈉加至80000ml、80℃的注射用水中使溶解；將制備好山楂葉總黃酮濃溶液加入并不斷攪拌，測定pH，使pH為6.5，加注射用水定容至500000ml，精濾，測中間體含量以及pH，合格后，灌裝于500ml玻璃輸液瓶中，壓蓋密封，115℃、滅菌30分鐘即得本發(fā)明輸液劑。
實施例7山楂葉總黃酮40g
煙酰胺40g聚維酮K30 10g取煙酰胺、聚維酮K30，加入注射用水中4500ml，攪拌溶解，升溫。當(dāng)溫度升至，80℃時，加入處方量的山楂葉總黃酮，保溫，攪拌，使山楂葉總黃酮全部溶解，冷卻至室溫，用10％檸檬酸調(diào)節(jié)pH至8.0，加水至5000ml，分別用0.65um和0.22um微孔濾膜過濾，得澄明液，澄明液檢查合格后，按每支裝量5ml灌裝于5ml的安瓿中，充氮氣，熔封。115℃熱壓滅菌30分鐘，即得本發(fā)明水針劑。
實施例8山楂葉總黃酮 50g煙酰胺50g葡萄糖15g聚維酮K30 10g取煙酰胺、葡萄糖、聚維酮K30，加入注射用水中4800ml，攪拌溶解，升溫。當(dāng)溫度升至，75℃時，加入處方量的山楂葉總黃酮，保溫，攪拌，使山楂葉總黃酮全部溶解，冷卻至25℃，用10％檸檬酸調(diào)節(jié)pH至8.0，加水至5000ml，分別用0.65um和0.22um微孔濾膜過濾，得澄明液，澄明液檢查合格后，按每支裝量5ml灌裝于5ml的安瓿中，充氮氣，熔封。115℃熱壓滅菌30分鐘，即得本發(fā)明水針劑。
實施例9山楂葉總黃酮100g
煙酰胺 60g聚維酮K3020g1，2-丙二醇 250ml取煙酰胺、聚維酮K30、1，2-丙二醇加入注射用水中6000ml，攪拌溶解，升溫。當(dāng)溫度升至，80℃時，加入處方量的山楂葉總黃酮，保溫，攪拌，使山楂葉總黃酮全部溶解，冷卻至室溫，用10％檸檬酸調(diào)節(jié)pH至8.0，加注射用水至全量10000ml，分別用0.65um和0.22um微孔濾膜過濾，得澄明液，澄明液檢查合格后，按每支裝量10ml灌裝于10ml的安瓿中，充氮氣，熔封。115℃熱壓滅菌30分鐘，即得本發(fā)明水針劑。
實施例10山楂葉總黃酮 400g煙酰胺100g聚維酮K30 50g1，2-丙二醇 1000ml亞硫酸氫鈉50g取煙酰胺、聚維酮K30、亞硫酸氫鈉、1，2-丙二醇，加入注射用水中10000ml，攪拌溶解，升溫。當(dāng)溫度升至，80℃時，加入處方量的山楂葉總黃酮，保溫，攪拌，使山楂葉總黃酮全部溶解，冷卻至室溫，用10％檸檬酸調(diào)節(jié)pH至8.0，加水至20000ml全量，分別用0.65um和0.22um微孔濾膜過濾，得澄明液，澄明液檢查合格后，按每支裝量20ml灌裝于20ml的安瓿中，充氮氣，熔封。115℃熱壓滅菌30分鐘，即得本發(fā)明水針劑。
藥效學(xué)實驗一、山楂葉總黃酮注射劑對大鼠胸痹的影響實驗方法體重200-300g Wistar種大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分4組，分別ip山楂葉總黃酮注射劑(SZYZHT)20、10、5mg/kg、復(fù)方丹參片(FDS)450mg/kg和同容積生理鹽水(簡稱NS)，每天1次，連續(xù)給藥14天，末次藥后1小時，用0.64g/kg烏拉坦腹腔注射麻醉，背位固定，測標(biāo)準(zhǔn)II及V3導(dǎo)聯(lián)心電圖為梗塞前心電圖，開胸后，用醫(yī)用無捐傷縫合針(5個零號線)，在肺動脈圓錐與左心耳根部之間向下約1.5mm處，穿線結(jié)扎冠狀動脈，造成急性心肌梗塞，迅速關(guān)胸。梗塞后1小時測心電圖，取心電圖有明顯心肌缺血改變者實驗用。于梗塞后8小時同前灌服藥物1次，24小時測定心電圖后，由眼眶靜脈叢取血，測定血清肌酸磷酸激酶和乳酸含量，用紅細(xì)胞電泳儀測定紅細(xì)胞電泳速度，然后處死大鼠，摘取心臟，放-20℃冰箱中冷凍30分鐘，沿冠狀溝剪取心室，將心室橫向切成5片、放N-BT液中38℃水浴保溫15分鐘，將各片心肌非蘭染區(qū)(梗塞區(qū))切下，稱濕重，計算與心室重之比為心肌梗塞范圍。
結(jié)果1、對心肌梗塞范圍的影響。
NS心肌梗塞圍為14.83％，給藥各組梗塞范圍顯著縮小(P＜0.01)(見表1)，臨床同效量的SZYZHT與FDS作用相近。表明SZYZHT有顯著縮小心肌梗塞范圍的作用，同時看到隨劑量增加作用增強的量效關(guān)系。
表1 SZYZHT對結(jié)孔冠狀脈大鼠梗塞范圍的(X±SD)組別 劑量(mg/kg) 動物數(shù)心肌梗塞范圍(梗塞區(qū)/心室，％)NS--9 15.90±2.90FDS 450 10 8.90±2.13*SZYZHT2010 5.58±1.19**SZYZHT109 7.14±1.56**SZYZHT5 9 9.23±2.25**與NS組比較**P＜0.012、對肌酸磷酸激酶、乳酸和紅細(xì)胞電泳速度的影響測定給藥組血清肌酸磷激酶為與NS組比較均有顯著性差異(P＜0.01)；給藥組乳酸含量與NS組比較差異顯著(P＜0.01)，給藥組紅細(xì)胞電泳速度與NS組比較差異均顯著(P＜0.01)。實驗證明，SZYZHT具有顯著降低肌酸磷酸激酶、降低乳酸含量和提高紅細(xì)胞電泳速度，表明該藥能顯著降低心肌損傷，改善心肌無氧代謝和改善血液流變學(xué)。
表2 SZYZHT對結(jié)扎冠狀動脈大鼠血清肌酸磷激酶、乳酸和紅細(xì)胞電泳速度的影響(X±SD)劑量 肌酸磷酸激酶活性乳酸含量 紅細(xì)胞電泳速度組別 動物數(shù)(g/kg) (u)(mg/dl) (μm/sec)NS -9 72.28±20.8554.55±16.64 5.24±1.05FDS 450 10 32.18±11.39**43.48±4.19**8.01±1.53**SZYZHT 20 9 28.06±7.71**40.12±5.35**7.88±1.27**SZYZHT 10 10 30.35±11.02**40.17±4.93**8.11 ±1.45**SZYZHT 59 32.87±13.2338.07±4.22 7.59±1.32與NS組比較**P＜0.013、對心和心電圖的影響測定心肌梗塞前后II導(dǎo)聯(lián)心電圖計算心率變化；測定V3導(dǎo)聯(lián)心電圖T波高度變化，以梗塞前后T波高度差值進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果各組大鼠梗塞前后心率變化不明顯(見表3)，NS組梗塞后略有增加，給藥各組梗塞后1小時心率略有降低，24小時基本恢復(fù)正常，梗塞前后心率變化均無顯著性差異(P＞0.05)；NS組梗塞后心電圖T波明顯增高，給藥各組心電圖T波抬高均明顯減小(見表3)，表明該藥對心率無明顯影響，但能明顯改善心肌梗塞所致的缺血性心電圖。
表3 SZYZHT對結(jié)扎冠狀動脈大鼠心率及心電圖T波的影響(X±SD)劑量 動物 心率(次、分) T波(前后差值)組別(g/kg) 數(shù) 梗塞前 1(h) 24(h) 1(h)24(h)NS- 10 413.1±31.9 421.8±5.5442.6±43.50.41±031 0.15±0.17FDS 4509 432.8±75.3 410.3±35.1 457.5±39.20.17±0.24 0.57±0.30SZYZHT20 9 452.9±29.6 445.8±313457.1±41.10.14±0.18 -0.02±0.04*SZYZHT10 10 426.3±25.2 431.9±26.4 428.3±30.20.15±0.18 0.02±0.04*SZYZHT5 9 451.0±29.7 434.2±30.0 442.0±34.50.18±0.21 0.03±0.06*二、山楂葉總黃酮注射劑對大鼠腦卒中的治療作用大鼠腦卒中模型SD大鼠，體重250-300g，雄性。按體重隨機(jī)分成6組。將大鼠腹腔注射10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉后仰臥固定，分離右側(cè)股動脈并插管備用，然后將大鼠固定于立體定位儀上。沿正中線切開頭皮，暴露右側(cè)顳骨和頂骨。按文獻(xiàn)確定右側(cè)內(nèi)囊的坐標(biāo)值。在顱骨上鉆一小孔，把固定在腦定位儀上的針頭經(jīng)此孔插入內(nèi)囊處。用注射器自股靜脈收集新鮮血液，在約100mmHg壓力下把120ul血液注入右側(cè)腦的內(nèi)囊，縫合傷口，放入飼養(yǎng)籠，蘇醒后自由飲食并腹腔注射山楂葉總黃酮注射劑，對照組給予等體積的生理鹽水和尼莫地平注射液。
1.腦中風(fēng)模型大鼠分組假手術(shù)組模型對照組山楂葉總黃酮注射劑小劑量組，5mg/kg山楂葉總黃酮注射劑中劑量組，10mg/kg山楂葉總黃酮注射劑中劑量組，20mg/kg尼莫地平注射液治療組， 5mg/kg
2.給藥方法本應(yīng)尾靜脈注射給區(qū)的，但由于大鼠的靜脈難以給藥，故改用腹腔注射液給藥，每日一次，實驗指標(biāo)的觀察均從造模當(dāng)日至造模后第7日，共用藥7天，各組以相應(yīng)劑量按1ml/100g體重的給藥量給藥。
實驗結(jié)果1.動物偏癱體征造模后當(dāng)日，各組動物均有明顯的偏癱體征；治療后，尼莫地平組及山楂葉總黃酮注射劑大、中、小劑量組分別有不同數(shù)目的大鼠偏癱體征消失，而以山楂葉總黃酮注射劑大、中劑量級為佳，而模型組大鼠偏癱體征大部分為陽性。經(jīng)卡方檢驗，各組動物偏癱康復(fù)率的比較見表1。
表1、山楂葉總黃酮注射劑對動物偏癱良復(fù)率的影響(X±S)偏癱偏癱康復(fù) 偏癱 與模型組組別動物數(shù)動物數(shù)康復(fù)率(％)比較假手術(shù)組 0 0 0 -模型組102 20 -尼莫地平組107 70 P＜0.05SZYZHT小劑量組103 30 P＞0.05SZYZHT中劑量組104 40 P＞0.05SZYZHT大劑量組105 50 P＜0.052.腦指數(shù)及腦含水量從表1可以看出，模型組腦指數(shù)顯著高于假手術(shù)組；尼莫地平組及山楂葉總黃酮注射劑各組腦指數(shù)仍高，但低于模型組，山楂葉總黃酮注射劑大、中劑量治療組及尼莫地平組較模型組均顯著降低。模型組右腦組織含水量均顯著高于假手術(shù)組，左腦組織含水量接近正常，提示模型組造模側(cè)腦水腫仍明顯。山楂葉總黃酮注射劑大、中劑量治療組及尼莫地平組的右腦組織含水量較模型組均顯著降低。提示山楂葉總黃酮注射劑大、中劑量均有減輕腦水腫的作用。
表2山楂葉總黃酮注射劑對大鼠腦卒中后腦指數(shù)和離含水量的影響(x±s，n＝10)腦含水量(％)組別 腦指數(shù)左腦 右腦假手術(shù)組 0.423±0.012*75.00±0.4875.15±0.44*模型組0.453±0.018 75.58±0.7477.58±1.56尼莫地平組0.421±0.013*75.13±0.6276.12±1.01*SZYZHT小劑量組0.438±0.018 75.44±0.7076.42±1.35SZYZHT中劑量組0.425±0.011*75.23±0.8678.87±1.47**SZYZHT大劑量組0.421±0.017*75.15±0.6475.90±1.41*與模型組比較*P＜0.01；**P＜0.053.腦血管通透性的影響模型組的腦血管通透性明顯增加，顯著高于其他各組，藥物治療后，腦血管通透性明顯降低，山楂葉總黃酮注射劑大、中、小劑量及尼莫地平的作用均顯著，提示山楂葉總黃酮注射劑能夠降低大鼠腦卒中后腦血管通透性。結(jié)果見表3。
表3.山楂葉總黃酮注射劑對大鼠腦卒中后腦血管通透性的影響(x±s)組別動物數(shù)伊文思藍(lán)含(ug/g腦濕重)假手術(shù)組 11 2.10±0.76*模型組10 4.27±1.38尼莫地平組10 2.49±1.19*小劑量組 11 3.15±1.07**SZYZHT中劑量組12 2.62±0.73*SZYZHT大劑量組10 2.28±1.01*與模型組比較 P＜0.01；*P＜0.054.腦組織病理學(xué)的顯微觀察肉眼大體觀察發(fā)現(xiàn)，模型組腦內(nèi)血腫明顯，而治療各組腦內(nèi)血腫縮小。顯微觀察模型組血腫明顯，周圍腦組織水腫，組織疏松，血腫周圍有少量膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)；神經(jīng)元皺縮，缺血性改變明顯；神經(jīng)纖維排列紊亂、皺縮及斷裂，出現(xiàn)空泡；山楂葉總黃酮注射劑小劑量組血腫呈散在分布，血腫中有大量膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，并取代血腫，神經(jīng)元的缺血性改變及神經(jīng)纖維排列紊亂有所減輕。山楂葉總黃酮注射劑中劑量組血腫大部分被吸收，形成早期的膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕；腦組織水腫明顯減輕；神經(jīng)元缺血性改變及神經(jīng)纖維排列紊亂現(xiàn)象明顯減輕。山楂葉總黃酮注射劑大劑量組病灶區(qū)病變與中劑量相似，但病變較山楂葉總黃酮注射劑中劑量相輕。尼莫地平組病變與大劑量組類似。
小結(jié)以上試驗表明經(jīng)結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致急性心肌缺血實驗證明，山楂葉總黃酮注射劑可顯著縮小心肌梗塞面積，對缺血性心電圖有明顯改善，能顯著降低該模型大鼠血清肌酸磷酸激酶活性和乳酸含量，顯著提高紅細(xì)胞電泳速度。山楂葉總黃酮注射劑對腦出血具有良好的治療作用，明顯改善腦出血所致的大鼠的偏癱體征，縮小腦內(nèi)血腫面積，降低大鼠腦腦出血后腦血管通透性，減輕腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損害。
綜上所述山楂葉總黃酮注射劑對心絞痛與腦中風(fēng)均表現(xiàn)出較好的藥理作用，為其在臨床上應(yīng)用于心腦血管病的治療提供一定的藥理學(xué)依據(jù)。
權(quán)利要求
1.一種山楂葉總黃酮注射劑，其特征是所說的注射劑是山楂葉總黃酮輸液劑或水針劑，其中，所述的輸液劑每個基本包裝為50毫升至500毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克；所述的水針劑每個基本包裝為5毫升至20毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的山楂葉總黃酮注射劑，其中所述的輸液劑中還含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮K30、煙酰胺、葡甲胺、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉中的一種或幾種；如果需要，還可含有一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或者它們的水溶液，鹽酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、硫酸、氨基酸中的一種或幾種，同時有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、麥芽糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的山楂葉總黃酮注射劑，其中所述的水針劑中還含有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮K30、煙酰胺、葡甲胺、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉中的一種或幾種；如果需要，還可含有一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的水溶液，鹽酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、硫酸、氨基酸中的一種或幾種。
4.一種制備權(quán)利要求1-3任一項所述的山楂葉總黃酮注射劑的方法，其特征在于將水溶性的藥用輔料加入注射用水，加熱溶解，保溫，加入山楂葉總黃酮細(xì)粉充分溶解，冷卻至室溫，調(diào)pH至4～10，加適量的吸附劑，在50～90攝氏度下保溫10～50分鐘后，去除其中的吸附劑，測中間體含量，補充注射用水至全量，精濾，得到澄明液，按輸液劑或水針劑工藝制作得到山楂葉總黃酮輸液劑或山楂葉總黃酮水針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的水溶性藥用輔料選自亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉、煙酰胺、聚維酮K30、葡萄糖、丙二醇、葡甲胺、甘露醇、乳糖中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的吸附劑為活性炭。
7.權(quán)利要求1-3任一項所述的山楂葉總黃酮注射劑在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中的心腦血管疾病為冠心病、心絞痛、高血壓或高血脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有山楂葉總黃酮注射劑，由下列配比的原料制成輸液劑每個基本包裝為50毫升至500毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克；水針劑每個基本包裝為5毫升至20毫升，內(nèi)含山楂葉總黃酮40毫克至400毫克。本發(fā)明還涉及了該注射劑的制備方法以及其醫(yī)藥用途。本發(fā)明制備方法簡單，穩(wěn)定性好，具有起效快、療效確切、生物利用度高等優(yōu)點，對高血壓、高血脂、冠心病等心腦血管疾病具有很好的治療效果。
文檔編號A61P9/12GK1559399SQ20041000631
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日
發(fā)明者徐旭東 申請人:徐旭東