專利名稱：基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種納米藥物技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體是一種基于藥物的PH 響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法。
背景技術(shù)：
pH響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)是一類智能藥物釋放系統(tǒng)，它能根據(jù)所處環(huán)境的酸堿度對(duì) 藥物進(jìn)行可控性的釋放。人體的腫瘤胞外環(huán)境(PH 5. 7-7. 8)比正常血液或組織(pH約7. 4) 顯酸性，而且細(xì)胞內(nèi)涵體和溶酶體的PH更分別低至5. 0和4. 5。因此，pH響應(yīng)的藥物釋放 系統(tǒng)在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域尤其是抗腫瘤領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Yatvin, M. B.等人在《Science》(科學(xué))1980 年第 210 其月 1253-1255 頁(yè)上發(fā)表了 《pH-Sensitive liposomes possible clinical implications)) (pH-敏感性脂質(zhì)體可能的臨床含義)一文，文中提出了 一種通過(guò)在脂 質(zhì)體中摻雜PH敏感性的磷脂分子實(shí)現(xiàn)藥物的pH響應(yīng)性釋放的方法，通過(guò)pH敏感性的磷 脂分子的水解作用破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性從而達(dá)到藥物釋放的目的。Hudson，S. Μ.等人在 ((Progress in Polymer Science》(聚合物科學(xué)進(jìn)展)2004年第29期1173-1222頁(yè)上發(fā)表 了《Stimuli—responsive polymers and their bioconjugates》(朿Ij激口向應(yīng)性聚合物及其 生物軛合物)一文，文中綜述了基于聚合物的PH響應(yīng)體系的實(shí)現(xiàn)方法，通過(guò)不同pH下靜 電作用引起的“溶脹-收縮”效應(yīng)和聚合物的降解等實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)PH的響應(yīng)性釋放。F6rey， G.等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德國(guó)應(yīng)用化學(xué)(英文版))2006 年第 45 M 5974-5978《Metal-Organic Frameworks as Efficient Materials for Drug Delivery》(金屬有機(jī)骨架配合物用于藥物投遞的有效材料)一文，文中報(bào)道了 首次將金屬骨架配合物用于藥物投遞系統(tǒng)。Mirkin，C. Α.等人在《Nature》(自然)2005 年第 7068 其月 651-654 頁(yè)上發(fā)表了〈〈Chemically tailorable colloidal particles from infinite coordination polymers))(將無(wú)限配位聚合物用化學(xué)方法裁制成膠態(tài)顆粒)一 文，文中報(bào)道了首次將金屬有機(jī)配合物制備成膠態(tài)球狀顆粒。Lin，W. B.等人在《Journal of the American Chemical Society》(美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志)2008 年第 35 期 11584-11585 頁(yè)上發(fā)表了《Nanoscale Coordination Polymers for Platinum-Based Anticancer Drug Delivery》(用于鉬類抗癌藥物投遞的納米尺度的配位聚合物)一文，文中報(bào)道了將鉬類 抗腫瘤藥物包含于納米配位聚合物中，外層再用硅殼保護(hù)來(lái)實(shí)現(xiàn)鉬類抗腫瘤藥物的可控 釋放。Rosi，N.L.等人在《Journal of the American Chemical Society》(美國(guó)化學(xué)會(huì) 雜志)2009 年第 35 期 8376-8377 頁(yè)上發(fā)表了《Cation-Triggered Drug Release from aPorous Zinc-Adeninate Metal-Organic Framework》(陽(yáng)離子觸發(fā)藥物釋放的多孑L鋒一腺 嘌呤金屬有機(jī)骨架配合物)一文，文中報(bào)道了一種生物型金屬有機(jī)骨架配合物具有陽(yáng)離子 觸發(fā)釋放藥物的性質(zhì)。但是，將藥物制備成金屬有機(jī)聚合物仍是科學(xué)課堂中的空白，而且藥物在近中性 的正常組織“零釋放”、在弱酸性病變組織大量釋放的PH敏感性藥物釋放系統(tǒng)仍是科學(xué)界的一個(gè)難題。pH響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)仍需繼續(xù)探索合適的策略和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配 位聚合物的制備方法，借助搭載藥物與金屬離子形成納米級(jí)金屬有機(jī)配位聚合物，能根據(jù) PH的細(xì)微變化對(duì)藥物進(jìn)行可控的釋放。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明通過(guò)將搭載藥物溶解于醇中形成藥物 溶液，在攪拌環(huán)境下向藥物溶液中依次加入金屬鹽的醇溶液和不良溶劑，經(jīng)過(guò)離心洗滌干 燥后得到PH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物。所述的搭載藥物與金屬鹽的用量比例為1 0.5 1 10;所述的攪拌環(huán)境是指在0°C 50°C的環(huán)境下機(jī)械攪拌；所述的不良溶劑在不良溶劑和醇中的體積分?jǐn)?shù)為0 100% ；所述的藥物溶液中的搭載藥物的質(zhì)量濃度為2. OX 10_5 2. OX 10_2mol/L。所述的醇的化學(xué)式為R-0H，其中，R為C1 C4的直鏈或分支鏈烷基。所述的金屬鹽為硝酸銅或硝酸鐵；所述的搭載藥物包括含有羥基、羰基、巰基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基 或磷酸基的有機(jī)化合物、優(yōu)選鹽酸柔紅霉素(daunorubicin hydrochloride、CAS號(hào) 23541-50-6)、鹽酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride、CAS 號(hào):25316-40_9)、鹽酸伊 達(dá)比星(Idarubicin hydrochloride、CAS 號(hào)57852-57_0)、鹽酸表阿霉素(Epirubicin hydrochloride, CAS 號(hào)56390-09_1)、鹽酸阿柔比星(Aclarubicin hydrochloride, CAS 號(hào)75443-99-1)、鹽酸佐柔比星(Daunorubicin hydrochloride、CAS 號(hào)23541-50_6)、吡 柔比星(Pirarubicin、CAS 號(hào):72496_41_4)、依索比星(Esorubicin、CAS 號(hào)63521-85_7)、 卡柔比星(Carubicin、CAS 號(hào)64241-34_5)、奈莫柔比星(Nemorubicin、CAS 號(hào) 108852-90-0)、戊柔比星(Valrubicin、CAS 號(hào)56124-62_0)、地托比星(Detorubicin、CAS 號(hào)66211-92-5)、羅多比星(Rodorubicin, CAS 號(hào)96497_67_5)、美多比星(Medorubicin, CAS號(hào)64314-52-9)、達(dá)佐霉素(Duazomycin、CAS號(hào)1403-47-0)、絲裂霉素(Mitomycin C、 CAS 號(hào)50-07-7)、博萊霉素(Bleomycin、CAS 號(hào):11056-06_7)、平陽(yáng)霉素(Bleomycin A5、 CAS 號(hào)55658-47-4)、米托蒽醌(Mitoxantrone、CAS 號(hào)65271-80_9)、茜素紅(Alizarin Red S、CAS 號(hào)130-22-3)、鄰菲啰啉(1，10-Phenanthroline、CAS 號(hào):66-71_7)等。所述的不良溶劑為烷烴、醚、醇、醛、酮的有機(jī)溶劑，優(yōu)選石油醚、乙醚、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氫呋喃、N，N 二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或丙酮。本發(fā)明具有如下的有益效果本發(fā)明制備的基于金屬有機(jī)配位鍵的新穎PH響應(yīng) 的藥物釋放系統(tǒng)能根據(jù)PH的細(xì)微變化對(duì)藥物進(jìn)行可控的釋放，尤其能在弱酸性病變組織 中釋放而在近中性正常組織中極少釋放，在藥物投遞領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。


圖1是實(shí)施例1制備的基于金屬有機(jī)配位鍵制備的柔紅霉素-銅的納米顆粒的 SEM 圖。圖2是實(shí)施例1制備的基于金屬有機(jī)配位鍵制備PH響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)對(duì)柔紅霉素在不同PH下的臺(tái)階式釋放曲線。圖3是實(shí)施例1制備的基于金屬有機(jī)配位鍵制備的柔紅霉素-銅的納米顆粒和柔 紅霉素的紫外吸收光譜圖4是實(shí)施例1制備的基于金屬有機(jī)配位鍵制備的柔紅霉素_銅的納米顆粒和柔 紅霉素的紅外光譜
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。實(shí)施例1將1. 05mg柔紅霉素溶解于Iml乙醇中形成藥物溶液，然后在室溫?cái)嚢柘?，向藥?溶液中加入20 μ 1 0. 2mol/L的硝酸銅的乙醇溶液；然后滴加6ml乙酸乙酯，攪拌30分鐘， 離心，洗滌，室溫真空干燥后，得到紫紅色固體粉末材料。如下評(píng)估金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性，將得到的紫紅色固體粉末分散于 50mMpH7.4的磷酸緩沖液中，在室溫下攪拌，溶液的pH值用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.0，pH5. 0， PH4.0，定時(shí)取樣，離心，上清液用IN HCl稀釋后紫外定量測(cè)定。結(jié)果如下pH7.4溶液中只 釋放3%，pH6. 0溶液中釋放72%，pH5. 0溶液中釋放79%，pH4. 0溶液中釋放84%。金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性不同以往的pH響應(yīng)性釋放系統(tǒng)，它是一種基于 配位鍵的PH響應(yīng)性。并且其響應(yīng)性非常敏感，生理環(huán)境pH7. 4下幾乎不釋放，pH6. 0條件 下已釋放72%。如圖1所示，為本實(shí)施例制備的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的SEM圖，圖中可見(jiàn) 所得到的球形顆粒，粒徑在50nm。如圖2所示，為本實(shí)施例制備的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物對(duì)柔紅霉素在不同pH 下的臺(tái)階式釋放曲線，圖中可見(jiàn)所得柔紅霉素_銅配位聚合物在生理環(huán)境PH7. 4中24小 時(shí)內(nèi)僅釋放3.0% ；當(dāng)溶液pH調(diào)節(jié)至6.0時(shí)，釋放量迅速增至72%。這說(shuō)明此配位聚合物 具有良好的PH敏感性。如圖3所示，為本實(shí)施例制備的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物和柔紅霉素的紫外吸 收光譜，圖中可見(jiàn)紫外圖譜顯示，當(dāng)銅離子與柔紅霉素作用后，柔紅霉素最大吸收發(fā)生紅 移，由500nm移至550nm，這說(shuō)明銅離子與柔紅霉素之間形成了配位鍵。如圖4所示，為本實(shí)施例制備的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物和柔紅霉素的紅外光 譜，圖中可見(jiàn)紅外圖譜顯示，1618cm-1處的柔紅霉素的蒽醌羰基(C = 0)伸縮振動(dòng)位移至 1551CHT1，這表明蒽醌羰基與銅離子形成配位鍵，1286CHT1處的蒽醌苯酚氧(C-O)伸縮振動(dòng) 位移至1317cm—1，這表明蒽醌苯酚氧基也與銅離子形成配位鍵。實(shí)施例2將1. 05mg柔紅霉素溶解于Iml乙醇中形成藥物溶液，然后在室溫?cái)嚢柘拢蛩幬?溶液中加入30 μ 1 0. 2mol/L的硝酸鐵的乙醇溶液；然后滴加6ml乙酸乙酯，攪拌30分鐘， 離心，洗滌，室溫真空干燥后，得到紫黑固體粉末材料。如下評(píng)估金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性，將得到的紫黑固體粉末分散于50mMPH7. 4的磷酸緩沖液中，在室溫下攪拌，溶液的pH值用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH6. 0，pH5. 0，pH4. 0， 定時(shí)取樣，離心，上清液用IN HCl稀釋后紫外定量測(cè)定。結(jié)果如下pH7. 4溶液中釋放15%， pH6. 0溶液中釋放42%，pH5. 0溶液中釋放49%，pH4. 0溶液中釋放57%。金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性不同以往的pH響應(yīng)性釋放系統(tǒng)，它是一種基于 配位鍵的PH響應(yīng)性。并且其響應(yīng)性非常敏感，生理環(huán)境pH7. 4下釋放很少，pH6. 0條件下 已釋放42%。實(shí)施例3將0. 22mg阿霉素溶解于2ml乙醇中形成藥物溶液，然后在室溫?cái)嚢柘拢蛩幬锶?液中加入40 μ 1 0. 02mol/L的硝酸銅的乙醇溶液；然后滴加IOml乙酸乙酯，攪拌15小時(shí)， 離心，洗滌，室溫真空干燥后，得到紫紅色固體粉末材料。如下評(píng)估金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性，將得到的紫紅色固體粉末分散于 50mMpH7.4的磷酸緩沖液中，在室溫下攪拌，溶液的pH值用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.0，pH5. 0， PH4.0，定時(shí)取樣，離心，上清液用IN HCl稀釋后紫外定量測(cè)定。結(jié)果如下pH7.4溶液中釋 放1%，pH6. 0溶液中釋放6%，pH5. 0溶液中釋放23%，pH4. 0溶液中釋放48%。金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性不同以往的pH響應(yīng)性釋放系統(tǒng)，它是一種基于 配位鍵的PH響應(yīng)性。并且其響應(yīng)性敏感，生理環(huán)境pH7. 4下幾乎不釋放，pH4. 0條件下已 釋放48%。實(shí)施例4將0. 22mg阿霉素溶解于Iml乙醇中形成藥物溶液，然后在室溫?cái)嚢柘拢蛩幬锶?液中加入60 μ 1 0. 02mol/L的硝酸鐵的乙醇溶液；然后滴加IOml乙酸乙酯，攪拌15小時(shí)， 離心，洗滌，室溫真空干燥后，得到紫黑固體粉末材料。如下評(píng)估金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性，將得到的紫黑固體粉末分散于50mM pH7. 4的磷酸緩沖液中，在室溫下攪拌，溶液的pH值用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH6. 0，pH5. 0，pH4. 0， 定時(shí)取樣，離心，上清液用IN HCl稀釋后紫外定量測(cè)定。結(jié)果如下pH7. 4溶液中釋放13%， pH6. 0溶液中釋放16 %，pH5. 0溶液中釋放24%，pH4. 0溶液中釋放40 %。金屬有機(jī)配位聚合物的pH響應(yīng)性不同以往的pH響應(yīng)性釋放系統(tǒng)，它是一種基于 配位鍵的PH響應(yīng)性。并且其響應(yīng)性敏感，生理環(huán)境pH7. 4下釋放不多，pH4. 0條件下已釋 放 40%。
權(quán)利要求
一種基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征在于，通過(guò)將搭載藥物溶解于醇中形成藥物溶液，在攪拌環(huán)境下向藥物溶液中依次加入金屬鹽的醇溶液和不良溶劑，經(jīng)過(guò)離心洗滌干燥后得到pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的搭載藥物與金屬鹽的用量比例為1 0.5 1 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的攪拌環(huán)境是指在0°c 50°C的環(huán)境下機(jī)械攪拌。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的不良溶劑在不良溶劑和醇中的體積分?jǐn)?shù)為0 100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的藥物溶液中的搭載藥物的質(zhì)量濃度為2. OX 10_5 2. OX 10_2mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的醇的化學(xué)式為R-0H，其中，R為C1 C4的直鏈或分支鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的金屬鹽為硝酸銅或硝酸鐵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的搭載藥物包括含有羥基、羰基、巰基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基或磷酸基的 有機(jī)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，其特征 是，所述的不良溶劑為烷烴、醚、醇、醛、酮的有機(jī)溶劑。
全文摘要
一種納米藥物技術(shù)領(lǐng)域的基于藥物的pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物的制備方法，通過(guò)將搭載藥物溶解于醇中形成藥物溶液，在攪拌環(huán)境下向藥物溶液中依次加入金屬鹽的醇溶液和不良溶劑，經(jīng)過(guò)離心洗滌干燥后得到pH響應(yīng)金屬有機(jī)配位聚合物。本發(fā)明將藥物或借助生物相容性高分子下與金屬離子形成納米級(jí)金屬有機(jī)配位聚合物，能根據(jù)pH的細(xì)微變化對(duì)藥物進(jìn)行可控的釋放。
文檔編號(hào)A61K47/04GK101927006SQ201010283898
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者車順愛(ài), 邢磊 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)