專利名稱：抗真菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與人類真菌感染的治療有關(guān)，涉及一類包含特比萘芬和一種唑類14α-甲基去甲基酶抑制劑(如唑類藥物氟康唑和/或伊曲康唑)的抗真菌組合物，它可用于治療由唑類藥物抗性酵母菌株所引起的真菌感染。
雖然，真菌(尤其是念珠菌屬)在健康人體的消化道中呈現(xiàn)為良性的共生物，但是它們在受害宿主中能引起廣泛嚴重的疾病。此類真菌感染疾病明顯在上升，在人類免疫性缺陷病毒(HIV)感染的患者中，口咽念珠菌病是最常見的真菌感染病。直到口服后可被生物利用的唑類真菌劑的利用，才有了治療嚴重念珠菌屬感染病的方法。酮康唑成為第一個可用的唑類抗真菌劑，并且很快發(fā)現(xiàn)它在處理慢性粘膜和皮膚念珠菌病有效。然而，這種藥物使用不久，就有因長期使用酮康唑治療引起酮康唑最低抑制濃度(MICs)升高而造成臨床失敗的報道。這種問題在隨后氟康唑的使用變得更加突出，氟康唑是一種水溶性的三唑類化合物，口服后90％以上能被生物利用，它可廣泛用于治療很大范圍內(nèi)的念珠菌感染，尤其是，它廣泛的用于治療具有高度HIV感染和AIDS患者的口咽念珠菌病，雖然口咽念珠菌病通常對氟康唑很敏感，但要完全根除是很困難，并且在治療完成后的幾個月內(nèi)易復(fù)發(fā)，正是這個原因，許多AIDS患者都要持續(xù)地或經(jīng)過很長一段時間間隔地接受氟康唑治療。
氟康唑已形成的抗性比其他唑類藥物的抗性更大，并逐漸成為顯著的臨床問題，這已通過分離法，尤其是從大量抗性念珠菌菌株的AIDS患者的分離結(jié)果中得到證實(參見如D.Law等，J.Antimicrob.Chemother.34 1994 659-688)。
現(xiàn)已出人意外地發(fā)現(xiàn)，角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑特比萘芬和一種唑類14α-甲基去甲基酶抑制劑(如氟康唑和/或伊曲康唑)的組合物對唑類藥物抗性真菌菌株具有活性。利用化合物的這種組合，可為治療由唑類藥物抗性真菌菌株引起的人類真菌感染提供了一種方法。
合適的唑類14α-甲基去甲基酶抑制劑尤其是咪唑和三唑類抗真菌劑。
優(yōu)選的咪唑類抗真菌劑包括克霉唑(Arzneim.-Forsch.22280)；咪康唑(Arzneim.-forsch.21256)；益康唑(Arzneim.-Forsch.25224)；異康唑(Arzneim.-Forsch.291344)；噻康唑(trioconazole)(《抗微生物藥劑化學治療法》[Antimicobial AgentsChemotherapy]15597-602)；硫康唑(Eumycetes and Mycosis23314-317)；奧昔康唑(Arzneim.-forsch，3217-24)；氯康唑(《醫(yī)學化學雜志》[J.Med.Chem.]26(1983)768-770)；聯(lián)苯芐唑(Arzneim.-Forsch.23517-524)；布康唑(《醫(yī)學化學雜志》[J.Med.Chem.]21840)；芬替康唑(Arzneim.-Forsch.312127)；齊諾康唑(《醫(yī)學化學雜志》[J.Med.Chem.]26442-445)；酮康唑(《醫(yī)學化學雜志》[J.Med.Chem.]221003-1005)。
優(yōu)選的三唑類抗真菌劑包括特康唑(《醫(yī)學化學雜志》[J.Med.Chem.]26611-613)；伊曲康唑(《抗微生物藥劑和化學治療法》[Antimicrobial Agents and Chemotherapy]265-9)；唯必三唑(Vibunazole)(Arzneim.-Forsch.33546)；氟康唑(《抗微生物藥劑和化學治療法》[Antimicrobial Agents and Chemotherapy]27815-818)和(R)(-)-α-(4-氯苯基)-α-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇的游離形式或鹽形式或金屬配合物的形式(GB 2′161′483)。(在下文中將游離形式簡稱為“化合物A”)。
尤其優(yōu)選的唑類藥物是伊曲康唑和氟康唑。
抗真菌藥物的組合物并不是都表現(xiàn)為協(xié)同或相加效果，拮抗效果在文獻中也有報道，例如E.martin等在《抗微生物藥劑和化學治療法》[Antimicrobial Agents and Chemotherapy]381331-1338)就報道了氟康唑拮抗兩性霉素B的抗念珠菌效果，在Abstr.Ann.meeting soc.Microbiol.87392中報道過特比萘芬和酮康唑在白色念珠菌上使用，抗真菌活性并沒有提高。在Eur.J.Clin.Mircobiol Infect.Dis.7732-735]中也提到特比萘芬在體外條件下與唑類藥物似乎有拮抗作用。在Drugs Today 24705-715中也提及聯(lián)合療法，以及抗真菌藥物的組合并不都表現(xiàn)協(xié)同或相加效果。
因此，抗真菌劑聯(lián)合療法的效果似乎極其不可預(yù)測。
這樣，從理論上說，在兩個不同步驟中抑制同一生物合成途徑的藥理活性成分的組合的效果通常期望比僅在同一步驟中作用于同一生物合成途徑的組合的效果更好，并且例如特比萘芬和唑類藥物(如氟康唑或伊曲康唑)的組合應(yīng)該至少具有相加效果。非常出人意外的是，這樣的組合物甚至在唑類藥物抗性已經(jīng)出現(xiàn)的情況下仍然有效，也就是說，在真菌菌株已對唑類藥物產(chǎn)生抗性的情況下，協(xié)同效果仍然能夠保持，具體原因還不清楚。
本發(fā)明的組合物包括唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑(如氟康唑或伊曲康唑)和下式的芳甲胺角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑特比萘芬，所述組合物可用于治療由唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌感染，其中特比萘芬可以是游離堿式或酸加成鹽形式(如鹽酸鹽形式)。
最優(yōu)選的唑類藥物是氟康唑。特比萘芬優(yōu)選地是藥物學上可接受的形式，尤其是鹽酸鹽形式。優(yōu)選的真菌是酵母，如優(yōu)選地是有念珠屬菌，則更優(yōu)選的是白色念珠菌屬。由唑類藥物抗性誘導的真菌病可以是體表的，也可是全身的，尤其是口咽的。上述真菌病對皮膚和粘膜都有害。
唑類藥物抗性可能是一種交叉抗性，它與多種唑類藥物有關(guān)。
本發(fā)明的抗真菌組合物是將式I的芳甲基胺與唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制性抗真菌劑(如氟康唑或伊曲康唑)合并來制備。
本發(fā)明于是涉及一種包含如上定義的特比萘芬和唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑(如氟康唑或伊曲康唑)的抗真菌組合物，用于治療由唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌感染，防止或控制有害唑類藥物抗性誘導的真菌病。
本發(fā)明進一步涉及包含如上所述的特比萘芬和唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑(如氟康唑或伊曲康唑)的抗真菌組合物在藥劑制備中的應(yīng)用，所述藥劑用于治療因唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌感染，防止或控制有害的唑類藥物抗性在受這種唑類藥物抗性損害的患者中誘導的真菌病。
本發(fā)明進一步涉及如上定義的抗真菌組合物的制備方法，包括將如上定義的特比萘芬和唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制性抗真菌劑(如氟康唑或伊曲康唑)合并。
本發(fā)明進一步涉及一種治療因唑類藥物抗性真菌菌株引起的唑類藥物抗性真菌感染的治療方法，用于防止或控制有害的唑類藥物抗性誘導的真菌病，該方法包括給需要此治療的患者施用用如上所述的治療有效量的抗真菌組合物。
在本發(fā)明的抗真菌組合物中，唑類抗真菌劑與芳甲基胺抗真菌劑的重量比可在很大范圍內(nèi)變動，但優(yōu)選范圍在100∶1至1∶500之內(nèi)，更優(yōu)選的范圍為25∶1至1∶125。通過將唑類抗真菌劑與芳甲基胺抗真菌劑特比萘芬按如上重量比進行混合，在治療由唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌病方面將會獲得很好的效果，所述真菌尤其是酵母菌，例如念珠菌菌株中的白色念珠菌、Candida glabrata、克魯斯氏念珠菌、熱帶念珠菌；隱球酵母菌株中的新型隱球酵母；或者發(fā)癬菌菌株如須發(fā)癬菌；尤其是念珠菌菌株又特別是白色念珠菌菌。
本發(fā)明的組合物可單獨用于局部施藥，也能在大范圍內(nèi)(通常重量百分比從0.1％至10％)與常用藥劑載體混合制備成一種制劑。本發(fā)明組合物可以以片劑、膠囊或液體形式進行口服，也可以以皮下、肌內(nèi)或靜脈注射等非口服形式使用。因此，正常情況下該組合物是一個固定的組合，然而，各種活性劑也可以自由組合的形式(即單獨例如以任何順序依次)進行給藥。
有益活性可通過體外條件下使用各種唑類藥物抗性菌株來證實，這種測定實驗可在96孔、平底的微型稀釋板上鋪上PRMI1640培養(yǎng)基進行，采用交錯藥物稀釋法。特比萘芬(以鹽酸鹽形式)和唑類藥物所采用的濃度范圍在0.006μg/ml與100μg/ml之間，經(jīng)過在37℃48小時的培養(yǎng)，最低殺菌濃度(MIC)即可確定。最低殺真菌濃度在藥物處理細胞轉(zhuǎn)移到無藥物的培養(yǎng)基后24小時進行評價。用于MIC測定的終點可采用100％抑制作用(如表1和表4)，也可采用(常常采用)80％抑制作用(如表2和表3)。
表1體外測定特比萘芬和氟康唑聯(lián)合作用于對氟康唑產(chǎn)生抗性的白色念珠菌、C.glabrata、克魯斯氏念珠菌和熱帶念珠菌的結(jié)果
以氟康唑和特比萘芬單獨作用真菌作對照，當特比萘芬和氟康唑聯(lián)合作用于以上幾種菌株時，除一種菌株外，其他菌株的真菌全部100％的被抑制。對其中四個菌株，兩種藥物中任何一個單獨作用的效果都不如兩種藥物都低于100μg/ml的濃度下聯(lián)合作用效果好。
表2體外測定特比萘芬和氟康唑聯(lián)合作用于對氟康唑產(chǎn)生抗性的念珠菌分離菌的結(jié)果
表3體外測定特比萘芬和伊曲康唑聯(lián)合作用于對伊曲康唑產(chǎn)生抗性的念珠菌分離菌的結(jié)果
表4體外測定特比萘芬和化合物A聯(lián)合作用于對氟康唑產(chǎn)生抗性的念珠菌分離菌的結(jié)果<
表5唑類藥物抗性真菌的概述，其中已發(fā)現(xiàn)特比萘芬和唑類藥物的組合有活性并且已出現(xiàn)唑類藥物抗性<
權(quán)利要求
1.一種用于治療由唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌感染，防止或控制有害的唑類藥物抗性誘導的真菌疾病的抗真菌組合物，它包含以游離堿或酸加成鹽的形式存在的式I的特比萘芬
和唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑。
2.一種包含權(quán)利要求1中所定義的特比萘芬和唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑的抗真菌組合物在藥劑制備中的應(yīng)用，所述藥劑用于治療因唑類藥物抗性真菌菌株引起的真菌感染，防止或控制有害的唑類藥物抗性在受這種唑類藥物抗性損害的人類患者中誘導的真菌病。
3.一種如權(quán)利要求1所述的抗真菌組合物的制備方法，包括將權(quán)利要求1所述的特比萘芬與唑類藥物14α-甲基去甲基酶抑制劑抗真菌劑混合。
4.一種治療因唑類藥物抗性真菌引起的唑類藥物抗性真菌感染，防止或控制有害的唑類藥物抗性誘導的真菌病的治療方法，包括給需要此治療的患者施用如權(quán)利要求1所述的治療有效量的抗真菌組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中特比萘芬以鹽酸鹽形式存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物是氟康唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物是伊曲康唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物是(R)-(-)-α-(4-氯苯基)-α-(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)-1H-1，2，4，-三唑-1-乙醇，它是游離形式、鹽或金屬配合物形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物抗性真菌菌株是一種酵母菌株。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物抗性真菌菌株是一種念珠菌菌株。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中唑類藥物抗性真菌菌株是白色念珠菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中抗性系藥物的真菌菌株是一種隱球酵母菌株。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中組合物是一種固定組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項的組合物、應(yīng)用、制備方法或治療方法，其中組合物是一種自由組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物的用途及相應(yīng)的藥物組合物、制備方法和治療方法,所述的組合物由角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑特比萘芬和一種唑類14α－甲基去甲酶抑制劑組成。
文檔編號A61P31/04GK1184427SQ96193853
公開日1998年6月10日 申請日期1996年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月12日
發(fā)明者J·G·曼格阿斯內(nèi)爾, N·S·賴德 申請人:諾瓦蒂斯有限公司