專利名稱：三并環(huán)的PI3K和mTOR雙重抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及三并環(huán)的PII和mTOR雙重抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，含有這些化合物的組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因子作用下，引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致基因表達(dá)失常，細(xì)胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細(xì)胞失去正常生長調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對自主生長能力，當(dāng)致瘤因子停止后仍能繼續(xù)生長，大量消耗人體的營養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，并釋放出多種毒素，導(dǎo)致人體銷售、貧血、臟器功能受損至死亡。腫瘤治療的方法，主要包含三個方面藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞，常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，靶向藥物以癌細(xì)胞作為特異性靶點(diǎn)，能準(zhǔn)確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平，并減輕了不良反應(yīng)率，例如使晚期大腸癌的中位生存時間增加66. 7%，晚期乳腺癌的治療有效率提高71.3%。由于各制藥公司對靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥需求強(qiáng)勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場中增長最快的單元。PI3K通路是人體癌細(xì)胞中最常發(fā)生變異的地方，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖，活化，放大信號。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PII信號通路的重要激酶。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成員，可通過磷脂酰醇的3位磷酸化產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP； )來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。該脂類的第二信使PIP3可以使PlI與下游的效應(yīng)物(特別是Akt)配對結(jié)合，從而導(dǎo)致膜募集和磷酸化，細(xì)胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影響PI3K通路，從而抑制癌細(xì)胞增殖，活化。mTOR是存在于胞漿中的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族，在生物體內(nèi)以兩種復(fù)合物的形式存在，即mTORCl (雷帕霉素的作用靶點(diǎn))和mT0RC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對養(yǎng)分和生長因子的反應(yīng)，并通過對血管內(nèi)皮生長因子的作用，控制腫瘤的血液供給。mTOR抑制劑會使癌細(xì)胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤體積縮小。諾華專利W02006122806(
公開日2006. 11.23)和輝瑞專利W0201003816 (
公開日2010. 04. 08)中，均報(bào)道了 PII/mTOR雙重抑制劑在腫瘤治療中的有效性。目前，暫無PII/mTOR雙重抑制劑類藥物上市，因此，需要研發(fā)更多的PII/mTOR雙重抑制劑結(jié)構(gòu)類型，選擇有效性和安全性較好的化合物，用于癌癥的治療。
3、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種PII和mTOR雙重抑制劑。本發(fā)明的技術(shù)方案如下通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中X為0;R1為未被取代或被至少一個R5a取代的C3_8環(huán)烷基、芳基、5-6元單雜環(huán)基； R2為未被取代或被至少一個R5b取代的芳基、5-6元單雜環(huán)基、9-10元稠雜環(huán)基； R3為氫，-(CH2)nS(O)fflNR6aR6b, -(CH2)nNR6aS(O)mR7,或未被取代或被至少一個商素、羥基、羧基取代的Ch6烷基、CV6烷氧基；R4為氫，或未被取代或被至少一個R5e取代的Cp6烷基；R5a、R5b、R5c 分別獨(dú)立的為羥基，商素，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nS(O) mR7，-(CH2)nS(O)mNR6aR6b, -(CH2)nNR6aS(O)mR7, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nOC(O) R7，-(CH2)nC(O)OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7, -(CH2)nNR6aC (O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一個 R8 取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、C3_8環(huán)烷基、苯基、5-6元單雜環(huán)基；R6a和R6b分別獨(dú)立的為氫，或未被取代或被至少一個R8取代的Cp6烷基； R7為氫，或未被取代或被至少一個R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基、C3_8環(huán)烷基、苯基、 5-6元單雜環(huán)基；R8為羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，Cp6烷基，C2_8烯基，C2_8炔基，Cp6烷氧基，C3_8環(huán)烷基， 苯基，5-6元單雜環(huán)基，或-(CH2) nNR9aR9b ；R9a和R9b分別獨(dú)立的為氫，C1^6烷基，C3_8環(huán)烷基，苯基，或5-6元單雜環(huán)基； m為1或2 ； η為0 4。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中X為0;R1為未被取代或被至少一個R5a取代的C5_7環(huán)烷基、苯基、5-6元單雜環(huán)基；R2為未被取代或被至少一個R5b取代的苯基、萘基、5-6元單雜環(huán)基、9-10元稠雜環(huán)基；R3為氫;R4為氫，或CV6烷基；R5a 為羥基，鹵素，_(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(0) R7，-(CH2)nC(0) (CH2)nNR6aR6b，-(CH2)n0C(0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b, 5-6 元單雜環(huán)基，C5_7 環(huán)烷基， 或未被取代或被至少一個R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R5b 為羥基，鹵素，_(CH2)nNR6aR6b，-(CH2)nC(0) R7，-(CH2)nC(0) (CH2)nNR6aR6b，-(CH2)n0C(0) R7，-(CH2)nC(O)OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7, -(CH2)nNR6aC (O)NR6aR6b，或未被取代或被至少一個 R8 取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R6a和R6b分別獨(dú)立的為氫，或CV6烷基；R7為氫，或未被取代或被至少一個R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8為羥基，商素，氰基，三氟甲基，或_ (CH2)nNR9aR9b ； R9In R9b分別為氧，或CV6烷基； η為 或1。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中X為0;R1為未被取代或被至少一個R5a取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；R2為未被取代或被至少一個R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噴唑基、喹啉基、 喹唑啉基、噴哚基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基；R3為氫;R4為氫，或CV4烷基；R5a 為羥基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nC(O) (CH2) nNR6aR6b，- (CH2) n0C (0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基， 哌啶基，咪唑基，吡唑基，三唑基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或未被取代或被至少一個R8取代的Cp6烷基、 烷氧基；R5b 為羥基，商素，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nOC(O)R7, -(CH2)nC(O) OR7, -(CH2)nNR6aC(O)R7,或未被取代或被至少一個R8取代的C^6烷基、C^6烷氧基； R6a和R6b分別獨(dú)立的為氫，或CV4烷基；R7為氫，或未被取代或被至少一個R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8為羥基，氰基，三氟甲基，或_ (CH2)nNR9aR9b ； R9In R9b分別為氧，或CV4烷基； η為 或1。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中X為0;R1為未被取代或被至少一個R5a取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基；R2為未被取代或被至少一個R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、噴哚基、吡唑并吡啶基； R3為氫;R4為氧，甲基，或乙基；R5a 為羥基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR6aR6b, -(CH2)nC(O)R7, -(CH2)nC(O) (CH2) nNR6aR6b，- (CH2) n0C (0) R7，- (CH2) nC (0) OR7，- (CH2) nNR6aC (0) R7，- (CH2) nNR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基， 哌啶基，或未被取代或被至少一個R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基；R5b 為羥基，氟，氯，三氟甲基，-NR6aR6b, -C(O)R7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -NR6aC (0) R7，或未被取代或被至少一個R8取代的Cp6烷基、CV6烷氧基； R6a和R6b分別獨(dú)立的為氫，甲基，或乙基；R7為氫，或未被取代或被至少一個R8取代的CV6烷基、C1^6烷氧基； R8為羥基，氰基，三氟甲基，或-NR9aR9b ； R9IP R9b分別為氧，甲基，或乙基； η為 或1。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中X為0;R1為未被取代或被1 3個R5a取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基； R2為未被取代或被1 3個R5b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噴唑基、噴哚基、吡唑并吡啶基；R3為氫;R4為氧，甲基，或乙基；R5a 為羥基，氟，氯，三氟甲基，-C(O)R7, -C(O)NR6aR6b, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -NR6aC(O) R7，-NR6aC (0) NR6aR6b,哌嗪基，或未被取代或被1 3個R8取代的C1^烷基、C1^烷氧基； R5b為羥基，氟，氯，三氟甲基，或未被取代或被1 3個R8取代的CV4烷基、Cy烷氧基； R6a和R6b分別獨(dú)立為氫，甲基，或乙基； R7為氫，或未被取代或被1 3個R8取代的CV4烷基； R8為羥基，氰基，或三氟甲基； η為 或1。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，所述化合物選自
8.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
9.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物組合物，其特征在于包括一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑為抗代謝物，包括卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞二鈉；為生長因子抑制劑，包括帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；為抗體，包括赫賽汀、貝伐單抗；為有絲分裂抑制劑，包括紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星；為抗腫瘤激素類，包括來曲唑、他莫西芬、氟維司群、氟他胺、曲普瑞林；為烷化劑類，包括環(huán)磷酰胺、卡莫司?。粸榻饘巽f類，包括卡鉬、順鉬、奧沙利鉬；為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括拓?fù)涮乜?；為免疫抑制類，包括依維莫司、西羅莫司、特癌適。
10.權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自腦瘤、肺癌、非小細(xì)胞性肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、組織細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結(jié)腸癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、肥大細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤；非癌性疾病選自皮膚或前列腺的良性增生。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的三并環(huán)的PI3K和mTOR雙重抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中R1、R2、R3、R4和X如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，含有這些化合物的組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P17/00GK102382128SQ20111025924
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司