專利名稱：作為cox－2抑制劑前藥的取代的苯磺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗炎藥物領域，具體地說是涉及選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物的前藥。
背景技術：
在治療與炎癥有關的疼痛和腫脹中使用非甾類抗炎藥(NSAIDs)會產(chǎn)生嚴重的副作用，包括威脅生命的潰瘍。與炎癥有關的誘導酶(“前列腺素G/H合成酶Ⅱ”或“環(huán)氧酶-2(COX-2)”)的新近發(fā)現(xiàn)提供了抑制的活靶，這種抑制能更有效地降低炎癥反應并產(chǎn)生較少的較為輕微的副作用。
選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物已有記載。美國專利5380738描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的噁唑。美國專利5344991描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的環(huán)戊烯類。美國專利5393790描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的螺化合物。WO 94/15932描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的噻吩和呋喃衍生物。WO 94/27980描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的噁唑。WO 94/13635描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物。WO 94/20480描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物。WO 95/15316描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的吡唑基磺酰胺衍生物。然而，在某些情況下，抗炎化合物的前藥是有益的，尤其是在前藥具有提高的水溶性或延遲的作用開始的情況下。
取代的磺酰胺已有記載。具有可能的降血糖活性的吡唑基磺?；逡延忻枋鯷H.Faid-Allah和H.Mokhtar,Ind.J.Chem,27,245(1988)]。JP 1045374描述了在測定還原物質(zhì)的分析中可用的水溶性四唑鎓化合物。D.Mukerjee等[Acta.Pharma.Jugos1.,31,151,(1981)]描述了作為抗病毒劑的四唑鎓磺酰胺。JP 4277724描述了作為非線性光學材料的三苯基吡唑啉。JP 5323522描述了雜環(huán)化合物在黑白攝影材料中的應用。美國專利5389635描述了作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑的取代的咪唑化合物。美國專利5387592描述了作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑的苯并咪唑衍生物。G.Dorofeenko等[Khim.Farm.Zh.,16,920(1982)]描述了作為抗病毒劑的吡啶鎓鹽。美國專利5338749描述了作為抗關節(jié)炎劑的二芳基取代的雜環(huán)化合物。WO94/26731描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的噻吩化合物。WO 95/00501描述了選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物,并具體描述了3-(4-(三氟乙?；被酋；?苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩。T.Ivanov[Mh.Chem.,97,1499(1966)]描述了作為可能的指示劑的二芳基二氫茚酮衍生物的制備，并具體描述了2-(4-(N-甲氨基磺?；?苯基)-3-苯基二氫茚酮。
J.Larsen和H.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)]對作為潛在的前藥衍生物的N-?；酋０愤M行了評價。J.Larsen等[Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)]對作為潛在的前藥衍生物的N-甲基磺酰胺進行了評價。
目前仍需要適于可注射的抗炎物質(zhì)。本發(fā)明的化合物顯示出了作為前藥的價值。
發(fā)明描述式Ⅰ定義了可用作前藥的一類取代的磺酰胺化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲?；?、鹵素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基；其中R2選自氫(hydrido)和烷氧羰基烷基；且其中R3選自烷基、羧基烷基、?；?、烷氧羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸殘基和烷基羰基氨基烷基羰基；條件是A不是四唑鎓或吡啶鎓；進一步的條件是當R3是烷基或羧基烷基時，A不是二氫茚酮；或其可藥用鹽。
式Ⅰ化合物可用于(但不限于)治療患者的炎癥，以及用于治療其他環(huán)氧酶-2介導的疾病，例如在疼痛和頭痛治療中作為鎮(zhèn)痛藥，或作為發(fā)燒治療中的解熱藥。例如本發(fā)明的化合物可用于治療關節(jié)炎、包括(但不限于)類風濕性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和少年關節(jié)炎。本發(fā)明的這類化合物可用于治療哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)陣痛、腱炎、粘液囊炎，皮膚疾病如牛皮癬、濕疹、灼傷和皮炎，以及包括眼科手術(如白內(nèi)障和恢復術)的術后炎癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療胃腸病癥如腸炎、節(jié)段性回腸炎、胃炎、腸應激性綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明的化合物可用于治療或預防癌癥，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌和皮膚癌。本發(fā)明的化合物可用于治療下述各種疾病中的炎癥如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、sclerodoma、風濕性發(fā)燒、Ⅰ型糖尿病、包括重癥肌無力的神經(jīng)肌肉接界病、包括多發(fā)性硬化癥的白質(zhì)病、肉樣瘤病、腎病綜合癥、貝切特氏綜合癥、多肌炎、齦炎、腎炎、過敏癥、傷后腫脹、心肌缺血等。本發(fā)明的化合物還可用于治療眼科疾病，如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、恐光癥以及眼組織急性損傷。本發(fā)明的化合物還可用于治療肺炎，如與病毒感染和囊纖維化有關的肺炎。所述化合物還可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如皮層性癡呆，包括阿耳茨海默氏癡呆，以及由于中風、缺血和損傷導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本發(fā)明的化合物可用作抗炎劑，如治療關節(jié)炎，同時它們具有明顯較小的副作用的優(yōu)點。這些化合物還可用于治療過敏性鼻炎、呼吸抑制綜合癥、內(nèi)毒素性休克綜合癥和動脈粥樣硬化。所述化合物還可由于治療疼痛，但不限于術后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和癌癥導致的疼痛。所述化合物還可用于預防癡呆，如阿耳茨海默氏病。
除應用于人類治療外，本發(fā)明的化合物還可應用于包括哺乳動物、嚙齒類動物等的配對(companion)動物、野生動物和農(nóng)場動物的獸醫(yī)治療。較優(yōu)選的動物對象包括馬、狗和貓。
本發(fā)明的化合物還可部分或完全地用于共同治療，替代其他常用抗炎藥與例如甾類、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑以及LTA4水解酶抑制劑合用。
適宜的LTB4抑制劑包括依布硒啉、拜爾Bay-x-1005、汽巴嘉基化合物CGS-25019C、Leo Denmark化合物ETH-615、Lilly化合物LY-293111、Ono化合物ONO-4057、Terumo化合物TMK-688、Lilly化合物LY-213024、264086和292728、ONO化合物ONO-LB457、Searle化合物SC-53228、calcitrol、Lilly化合物LY-210073、LY223982、LY233469和LY255283、ONO化合物ONO-LB-448、Searle化合物SC-41930、SC-50605和SC-51146、以及SK&F化合物SKF-104493。LTB4抑制劑優(yōu)選選自依布硒啉、拜爾Bay-x-1005、汽巴嘉基化合物CGS-25019C、Leo Denmark化合物ETH-615、Lilly化合物LY-293111、Ono化合物ONO-4057和Terumo化合物TMK-688。
適宜的5-LO抑制劑包括馬索丙考、替尼達帕、zileuton、pranlukast、tepoxalin、利洛吡司、鹽酸flezelastine、磷酸enazadrem和bunaprolast。
本發(fā)明的化合物還可用于與鴉片類和其他鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡、度冷丁或可待因的聯(lián)合治療。
術語“環(huán)氧酶-2抑制劑”包括相對于環(huán)氧酶-1選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物。化合物對于環(huán)氧酶-2的IC50優(yōu)選小于0.5μM，并且對環(huán)氧酶-2的抑制與對環(huán)氧酶-1的抑制的選擇性比率至少為50，更優(yōu)選為100。甚至更優(yōu)選的是，化合物對環(huán)氧酶-1的IC50超過大約1μM，更優(yōu)選的是超過20μM。這種優(yōu)先選擇性表明了減少普通NSAID引起的副作用的發(fā)生的能力。
短語“治療有效的”是指在避免了通常與替換的治療有關的不利副作用的同時，與各藥物本身相比，各種藥物在將要實現(xiàn)改善疾病的嚴重程度或發(fā)作頻率的目的的聯(lián)合治療中的應用的量。
短語“聯(lián)合治療”(或“共同治療”)定義為環(huán)氧酶-2抑制劑與另一種藥物一起使用，包括將提供所述藥物聯(lián)合的有益效果的、以順序方式給藥各藥物的方案，還包括以基本上同時的方式共同給藥這些藥物，例如以含有固定比例的這些活性物質(zhì)的同一膠囊或以多個獨立含有各藥物的膠囊形式給藥。
術語“前藥”是指在給藥于被治療對象并被吸收后，在體內(nèi)經(jīng)某些過程，如代謝過程轉(zhuǎn)化為活性成分的藥物前體。轉(zhuǎn)化過程的其他產(chǎn)物很容易為機體所處置。更優(yōu)選的是前藥從轉(zhuǎn)化過程產(chǎn)生的產(chǎn)物通常是安全可接受的。
抑制環(huán)氧酶-2的一類優(yōu)選化合物包括式Ⅰ化合物，其中A選自部分不飽和的雜環(huán)基、5元或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；⒌图壨榛驶Ⅺu素、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鏈烯基、低級炔基、雜環(huán)氧基、低級烷硫基、低級環(huán)烷基、苯基、5-6元雜環(huán)基、低級環(huán)烯基、低級苯烷基、5-6元雜環(huán)基烷基、低級烷硫基烷基、苯甲?；?、低級苯烷基羰基、低級苯基鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級苯硫基烷基、低級苯氧基烷基、低級苯烷硫基烷基、低級苯基烷氧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級氨基羰基烷基、低級烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、低級N-烷基-N-苯基氨基羰基、低級烷基氨基羰基烷基、低級烷氨基、N-苯氨基、低級N-苯基烷氨基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基、低級N-烷基-N-苯氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、低級N-苯氨基烷基、低級N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、低級苯烷氧基、苯硫基、低級苯烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、N-苯氨基磺酰基、苯磺酰基和低級N-烷基-N-苯氨基磺?；?；其中R1選自5或6元雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；?、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；其中R2選自氫和低級烷氧羰基烷基；且其中R3選自低級烷基、低級羧基烷基、鏈烷?；?、芳酰基、氨基酸殘基、低級烷氧羰基、低級烷氧基烷基羰基、(5或6元雜環(huán)基)羰基、低級烷氧羰基烷基羰基、低級烷氧羰基羰基和低級烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
抑制環(huán)氧酶-2的一類更優(yōu)選化合物包括式Ⅰ化合物，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；⒓谆驶?、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羥甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲?；?、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1選自噻吩基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氫或乙氧羰基甲基；并且其中R3選自甲基、羧甲基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、羥乙基羰基、芐基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基乙基羰基、苯甲酰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、羧乙基羰基、羧甲基羰基、羧基(1,2-二(羥基)乙基))羰基、甲氧羰基甲基羰基、氨甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可藥用鹽。
在式Ⅰ化合物中，有一小類引人高度注意的式Ⅱ表示的化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、5或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；Ⅺu素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級烷基羰氧基烷基和苯基；其中R4選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺酰基、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
優(yōu)選的一類化合物包括式Ⅱ化合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；?、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級烷基羰氧基烷基、苯基和低級羥烷基；其中R4選自5-6元雜環(huán)基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺酰基、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
一類尤其引人注意的化合物包括那些式Ⅱ化合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；⒎?、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羥甲基；其中R4選自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且其中R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；或其可藥用鹽。
在式Ⅰ化合物中，有一小類引人高度注意的式Ⅲ表示的化合物
其中R6選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級芳烷氧基烷基、低級鹵代烷基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基和低級環(huán)烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R8選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
一類優(yōu)選的化合物包括那些式Ⅲ化合物，其中R6選自低級烷基、低級鹵代烷基和低級羥烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、鹵素和低級烷氧基；并且R8選自低級烷基、苯基和低級氨基烷基；或其可藥用鹽。
一類更優(yōu)選的化合物包括那些式Ⅲ化合物，其中R6選自甲基、二氟甲基和羥甲基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8選自甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可藥用鹽。
在式Ⅰ-Ⅲ化合物中，有一族尤其引人注意的化合物，它們是下列化合物和其可藥用鹽1．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；2．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；3．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；4．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；5．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；6．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；7．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；8．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；9．N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；10．N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；11．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；12．N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；13．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；14．N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；15．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；16．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；17．N-[[4-[1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；18．2-羥基-3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸；19．2-羥基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；20．α-羥基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺；21．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯乙酰胺；22．N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；23．2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；24．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；25．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；26．2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；27．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；28．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；29．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；30．3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；31．2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；32．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；33．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；34．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；35．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；36．N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；37．N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；38．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；39．N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；40．[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯；41．2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；42．N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；43．N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；44．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；45．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺；46．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；47．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；48．2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；49．2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；50．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯；51．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸酯；52．N-乙?；?N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸乙酯；53．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；54．N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；55．3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；56．4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；57．N-(1,1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；58．4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；59．N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；60．N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；61．N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；62．1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯；63．N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；64．4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；65．4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；66．N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；67．N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；68．N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；69．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；70．N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；和
71．N-[[4-(3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺。
在式Ⅰ-Ⅲ化合物中，有一族尤其引人注意的優(yōu)選化合物，它們是下列化合物1．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；3．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；4．N-[[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；5．N-[[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；6．N-[[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；7．N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；8．N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；9．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；10．N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；11．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；12．N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；13．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；14．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；15．N-[[4-[1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；16．2-羥基-3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸，鈉鹽；17．2-羥基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；18．α-羥基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯乙酰胺，鈉鹽；19．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯乙酰胺，鈉鹽；20．N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；21．2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；22．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；23．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，鈉鹽；24．2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；25．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；26．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，鈉鹽；27．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺，鈉鹽；28．3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；29．2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；30．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽；31．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；32．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；33．N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；34．N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；35．N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；36．N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；37．N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；38．[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯，鈉鹽；39．2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；40．N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；41．N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；42．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸，鈉鹽；43．N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺，鈉鹽；44．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，鈉鹽；45．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽；46．2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；47．2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；48．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯，鈉鹽；49．N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸，鈉鹽；50．4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸，鈉鹽；51．N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；52．3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯，鈉鹽；53．N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；54．N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；55．1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯，鈉鹽；56．N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；57．N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；58．N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；59．N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；60．N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；61．N-[[4-[3-(4-氟苯基)-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；和62．[[4-(3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽。
術語“氫”是指單個氫原子(H)。該氫可例如與氧原子連接形成羥基或者兩個氫可與碳原子連接形成亞甲基(-CH2-)。無論是單獨或包含在其他術語如“鹵代烷基”、“烷基磺?；?、“烷氧基烷基”和“羥烷基”中使用，術語“烷基”包括含1至約20個碳原子，或優(yōu)選含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選的烷基是含1至約10個碳原子的“低級烷基”。最優(yōu)選的是含1至約6個碳原子的低級烷基。這類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基等。術語“鏈烯基”包括有至少一個碳-碳雙鍵的含2至約20個碳原子，或優(yōu)選2至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選的鏈烯基是含2至約6個碳原子的“低級鏈烯基”。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術語“炔基”是指有至少一個碳-碳叁鍵的含2至約20個碳原子，或優(yōu)選2至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優(yōu)選的炔基是含2至約10個碳原子“低級炔基”。最優(yōu)選的是含2至約6個碳原子的低級炔基。這類炔基的實例包括丙炔基、丁炔基等。術語“鏈烯基”和“低級鏈烯基”包括“順”和“反”方向的基團，或者是“E”和“Z”方向的基團。術語“環(huán)烷基”包括含3至約12個碳原子的飽和碳環(huán)基團。更優(yōu)選的環(huán)烷基是含3至約8個碳原子的“低級環(huán)烷基”。這類基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術語“環(huán)烯基”包括含3至12個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基團。更優(yōu)選的環(huán)烯基是含4至約8個碳原子的“低級環(huán)烯基”。這類基團的實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。術語“鹵素”是指鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。術語“鹵代烷基”包括其中的一個或多個烷基碳原子上被上述定義的鹵素取代的基團。具體包括一鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。一鹵代烷基，例如可以是其中含碘、溴、氯或氟的基團。二鹵代和多鹵代烷基可含有兩個或多個相同的鹵原子或不同的鹵原子的結(jié)合?！暗图夳u代烷基”包括含1至6個碳原子的基團。鹵代烷基的實例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氯乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術語“羥烷基”包括含1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中的任一碳原子可被一個或多個羥基取代。更優(yōu)選的羥烷基是含1至6個碳原子并且含一個或多個羥基的“低級羥烷基”。這類基團的實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。術語“烷氧基”和“烷基氧基”包括直鏈或支鏈含氧基團，所述基團各含1至約10個碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基是含1至6個碳原子的“低級烷氧基”。這類基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術語“烷氧基烷基”包括帶有一個或多個與烷基相連的烷氧基的烷基基團，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”基團可進一步被一個或多個鹵素原子如氟、氯或溴取代，得到鹵代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基是含1至約6個碳原子和一個或多個鹵素基團的“低級鹵代烷氧基”。這類基團的實例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。單獨或與其他術語結(jié)合使用的術語“芳基”意指含一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)芳族體系，其中的環(huán)可以懸連(pendent)方式相連或可以稠合。術語“芳基”包括芳族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯基。芳基部分還可以在可取代的位置上被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵素、硝基、烷氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基。術語“雜環(huán)基”包括飽和的、部分不飽和和不飽和的含雜原子的環(huán)形基團，其中的雜原子可選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的實例包括含1-4個氮原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基(如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基(如嗎啉基等)；含1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基(如噻唑烷基等)。部分不飽和的雜環(huán)基的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。雜環(huán)基可含有五價氮，如在四唑鎓和吡啶鎓基團中。術語“雜芳基”包括不飽和的雜環(huán)基團。雜芳基的實例包括含1-4個氮原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1-5個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(如四唑并[1,5-b]噠嗪基等)等；含一個氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如吡喃基、呋喃基等；含一個硫原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，如噻吩基等；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等；含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基(如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等；以及含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基(如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。術語“雜芳基”還包括其中雜環(huán)基是與芳基稠合的基團。這類稠合雙環(huán)基團的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基”可帶有1-3個取代基，如烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氧代、氨基和烷氨基。術語“烷硫基”包括含有與二價硫原子相連的1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的烷硫基是含1-6個碳原子的烷基的“低級烷硫基”。這類低級烷硫基的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。術語“烷硫基烷基”包括含通過二價硫原子與含1至約10個碳原子的烷基相連的烷硫基的基團。更優(yōu)選的烷硫基烷基是具有含有1-6個碳原子的烷基的“低級烷硫基烷基”。這類低級烷硫基烷基基團的實例包括甲硫基甲基。術語“烷基亞磺?；卑êc二價-S(=O)-相連的1至約10個碳原子的烷基的基團。更優(yōu)選的烷基亞磺酰基是含1-6個碳原子的烷基的“低級烷基亞磺?；薄＿@類低級烷基亞磺?；膶嵗谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；图夯鶃喕酋；?。單獨或在其他術語如“烷基磺酰基”中使用的術語“磺?；笔侵付r基團-SO2-?！巴榛酋；卑ㄅc磺?；噙B的烷基基團，其中的烷基定義如上。更優(yōu)選的烷基磺?；呛?-6個碳原子的“低級烷基磺酰基”。這類低級烷基磺?；膶嵗谆酋；?、乙磺?；捅酋；?。術語“烷基磺?；边€可被一個或多個鹵素原子如氟、氯或溴取代形成鹵代烷基磺酰基。術語“氨基磺?；焙汀鞍被酋！笔侵窷H2O2S-。術語“酰基”是指從有機酸去掉羥基后得到的基團。這類?；膶嵗ㄦ溚轷；头减；＿@類鏈烷?；膶嵗柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；陀社晁?、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、扁桃酸、泛酸、β-羥基丁酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸形成的基團。術語“芳?；卑◣Фx如下的羰基的芳基。芳酰基的實例包括苯甲?；?、萘甲?；?、苯乙?；?，所述芳酰基中的芳基另外還可被取代，如在對羥基苯甲酰基和水楊酰中。單獨或與結(jié)合在其他術語如“烷氧羰基”中使用的術語“羰基”是指-(C=O)-。單獨或與結(jié)合在其他術語如“羧基烷基”中使用的術語“羧基”是指-CO2H。術語“羧烷基”包括被羧基取代基的烷基。更優(yōu)選的是包括上述定義的低級烷基的“低級羧基低級”，該基團的烷基上另外還可被鹵素取代。這類低級羧基烷基的實例包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。術語“烷氧羰基”意指含有通過氧原子與羰基相連的上述定義的烷氧基的基團。更優(yōu)選的是含1-6個碳原子的烷基部分的“低級烷氧羰基”。這類低級烷氧基(酯)的實例包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。術語“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括含與羰基相連的上述定義的烷基、羥烷基、芳基、芳烷基和芳基羥烷基的基團。這些基團的實例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、羥甲基羰基、羥乙基羰基、苯甲酰基、芐基羰基和苯基(羥甲基)羰基。術語“羧基烷基羰基”包括被羧基取代的烷基羰基。更優(yōu)選的是包含上述定義的低級烷基的“低級羧基烷基羰基”，該基團的烷基上另外還可被羥基取代。這類低級羧基烷基羰基的實例包括羧甲基羰基、羧乙基羰基、羧丙基羰基、HO2C(CHOH)4C(O)-、HO2C(CHOH)2C(O)-、HO2C(CH2)(CHOH)C(O)-和HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)-。術語“羧基鏈烯基羰基”包括馬來酸和富馬酸的衍生基團。這類羧基鏈烯基羰基的實例包括(Z)-羧基乙烯基羰基和(E)-羧基乙烯基羰基。術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基，如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基另外還可被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術語芐基和苯甲基可以互換。術語“雜環(huán)烷基”包括飽和的和部分不飽和的雜環(huán)基取代的烷基，例如吡咯烷基甲基，以及雜芳基取代的烷基如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基和喹啉乙基。所述雜芳烷基中的雜芳基另外還可被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術語“芳氧基”包括通過氧原子與其他基團相連的芳基。術語“芳硫基”包括與硫原子相連的芳基。術語“芳烷氧基”包括通過氧原子與其他基團相連的芳烷基。術語“雜環(huán)氧基”包括通過氧原子與其他基團相連的雜環(huán)基。術語“芳烷氧基烷基”包括通過氧原子與烷基相連的芳烷氧基。術語“芳烷硫基”包括與硫原子相連的芳烷基。術語“芳烷硫基烷基”包括通過硫原子與烷基相連的芳烷硫基。術語“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更優(yōu)選的是“低級氨基烷基”。這類基團的實例包括氨甲基、氨乙基等。術語“烷氨基”是指被一個或兩個烷基取代的氨基。優(yōu)選的是烷基部分含1-6個碳原子的“低級烷氨基”。適宜的低級烷氨基可以是單取代的N-烷基氨基或二取代的N,N-二烷基氨基，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。術語“芳基氨基”是指被一個或兩個芳基取代的氨基，如N-苯氨基?！胺蓟被钡姆辑h(huán)部分還可進一步被取代。術語“芳烷基氨基”包括被一個或兩個芳烷基取代的氨基。術語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”是指分別被一個芳基或一個芳基和一個烷基取代的氨基烷基。這類基團的實例包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲氨基甲基。術語“氨基羰基”是指式-C(=O)NH2的酰胺基。術語“烷基氨基羰基”是指在氨基氮原子上被一個或兩個烷基取代的氨基羰基。優(yōu)選的是“N-烷基氨基羰基”和“N,N-二烷基氨基羰基”。更優(yōu)選的是含有上述定義的低級烷基部分的“低級N-烷基氨基羰基”和“低級N,N-二烷基氨基羰基”。術語“烷基氨基烷基”包括含與氨基烷基相連的一個或多個烷基的基團。術語“芳基氧烷基”包括含通過二價氧原子與烷基相連的芳基的基團。術語“芳硫基烷基”包括含通過二價硫原子與烷基相連的芳基的基團。“氨基酸殘基”意指任何天然存在的α-、β-和γ-氨基羧酸，包括它們的D和L光學異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物；合成氨基酸；以及這些天然和合成氨基酸的衍生物。氨基酸殘基通過氨基酸的氨基或酸功能基鍵合連接。可結(jié)合到本發(fā)明中的天然存在的氨基酸包括，但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、環(huán)已基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、β-丙氨酸和γ-氨基丁酸?？山Y(jié)合到本發(fā)明中的氨基酸衍生物包括，但不限于具有被保護和被改性的羧酸的氨基酸，包括酸的酯和酰胺、被保護的胺，以及取代的苯環(huán)，包括但不限于烷基、烷氧基和鹵素取代的酪氨酸和苯丙氨酸。
本發(fā)明包括含有治療有效量的式Ⅰ化合物和至少一種可藥用的載體、助劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還包括治療患者的炎癥和炎癥相關性疾病的方法，該方法包括使用式Ⅰ’的化合物治療患有或易患此類炎癥或與炎癥相關性疾病的患者，
式Ⅰ’中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷硫基；其中R2選自氫和烷氧羰基烷基；且其中R3選自烷基、羧基烷基、?；?、烷氧羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸殘基和烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
本發(fā)明的方法還包括預防性處理。本發(fā)明的一種優(yōu)選方法是通過注射給藥式Ⅰ-Ⅲ的水溶性化合物。
式Ⅰ化合物族中還包括其立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可存在有一個或多個不對稱碳原子，因此可以光學異構(gòu)體形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。故本發(fā)明的一些化合物可以外消旋混合物形式現(xiàn)在，這些形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。光學異構(gòu)體可通過常規(guī)方法拆分外消旋混合物，例如通過用光學活性的酸或堿處理形成非對映體鹽來拆分。適宜酸的實例是酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲?；剖帷⒍妆郊柞；剖岷驼聊X磺酸，然后通過結(jié)晶分離非對映體，再從這些鹽釋放光學活性的堿。另一種分離光學異構(gòu)體的方法包括使用最佳選擇的手性色譜柱使對映體的盡可能地分離。還有一種可利用的方法包括將式Ⅰ化合物前體的胺功能基與活化形式的光學純的酸或光學純的異氰酸酯反應合成共價非對映體分子?；蛘?，可通過將式Ⅰ化合物的前體的羧基功能基與光學純的胺堿反應制備非對映體衍生物。合成了的非對映體可通過常規(guī)方法，如色譜法、蒸餾法、結(jié)晶法或升華法分離，然后水解得到對映體純化合物。式Ⅰ的光學活性化合物同樣可通過利用光學活性的原料獲得。這些異構(gòu)體可以是游離酸、游離堿、酯或鹽形式的。
式Ⅰ化合物族還包括其可藥用鹽。術語“可藥用鹽”包括常用于形成堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。對鹽的性質(zhì)并沒有嚴格限定，只要它是可藥用的即可。式Ⅰ化合物的適宜的可藥用酸加成鹽可由無機酸或有機酸制備。這類無機酸的實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適宜的有機酸可選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)基羧酸和磺酸類的有機酸，它們的實例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。式Ⅰ化合物的適宜的可藥用堿加成鹽包括金屬鹽或有機鹽。更優(yōu)選的金屬鹽包括，但不限于合適的堿金屬(Ⅰa族)鹽、堿土金屬(Ⅱa族)鹽和其他生理上可耐受的金屬鹽。這類鹽可由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備。優(yōu)選的有機鹽可由叔胺和季胺鹽制備，部分包括trometamine、二乙胺、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因。所有這些鹽均可以采用常規(guī)方法由相應的式Ⅰ-Ⅲ化合物與例如合適的酸或堿反應來制備。
一般合成方法本發(fā)明的環(huán)氧酶-2抑制劑前藥可按照下列方案Ⅰ-ⅩⅦ的方法合成，除非另有說明，其中R1-R8取代基如上述式Ⅰ-Ⅲ中所定義。
方案Ⅰ
合成方案Ⅰ顯示了如WO 95/15316中描述的環(huán)氧酶-2抑制劑化合物的制備方法，該文獻結(jié)合到本文中以供參考。在步驟1中，酮1用堿，優(yōu)選NaOMe或NaH和酯或酯等同物處理，形成中間體二酮2(烯醇形式的)，該中間體無需進一步純化即可使用。在步驟2中，將無水質(zhì)子溶劑如無水乙醇或乙酸中的二酮2用取代的肼的鹽酸鹽或游離堿回流處理，得到吡唑3和4的混合物。重結(jié)晶或色譜得到通常是固體形式的3。類似的吡唑化合物可采用美國專利5401765、5434178、4146721、5051518、5134142和4914121中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅱ
方案2顯示了從酮5形成如美國專利5486534中描述的環(huán)氧酶-2抑制劑吡唑化合物8(其中Ra是氫或烷基)的四步方法。在步驟1中，酮5與堿，如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰(LDA)反應形成負離子。在步驟2中，該負離子與乙酰化試劑反應得到二酮6。在步驟3中，二酮6與肼或取代的肼反應，得到吡唑7。在步驟4中，將吡唑7用氧化劑如Oxone(過一硫酸鉀)、3-氯過苯甲酸(MCPBA)或過氧化氫氧化，得到所需3-(烷基磺酰基)苯基-吡唑8和5-(烷基磺?；?苯基-吡唑異構(gòu)體的混合物?；酋０?可例如采用Huang法(四面體通訊，35,7201-04(1994))制備。
或者，二酮6可通過將酮5用堿(如氫化鈉)在溶劑(如二甲基甲酰胺)中處理并進一步與腈反應形成氨基酮形成。該氨基酮用酸處理形成二酮6。類似的吡唑化合物可采用美國專利3984431描述的方法制備，該文獻結(jié)合到本文中以供參考。
環(huán)氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基噻吩化合物(其中T是S，并且Rb是烷基)可采用美國專利4427693、4302461、4381311、4590205和4820827及PCT文本W(wǎng)O 95/00501和WO 94/15932中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。類似的吡咯(其中T是N)、呋喃酮和呋喃(其中T是O)化合物可采用PCT文本W(wǎng)O 95/00501和WO94/15932中描述的方法制備。
方案Ⅳ
環(huán)氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基噁唑化合物可采用美國專利5380738、3743656、3644499和3647858以及PCT文本W(wǎng)O 95/00501和WO 94/27980中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅴ
環(huán)氧酶-2抑制劑二芳基/雜芳基異噁唑化合物可采用PCT申請US96/01869、PCT文本W(wǎng)O 92/05162和WO 92/19604以及歐洲公開EP 26928中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考?；酋０?7可由水合的異噁唑26開始用兩步方法形成。首先，在約0℃下將水合的異噁唑26用兩或三當量的氯磺酸處理形成相應的磺酰氯。在第二步中，將如此形成的磺酰氯用濃氨水處理，得到磺酰胺衍生物27。
方案Ⅵ
方案Ⅵ顯示了環(huán)氧酶-2抑制劑咪唑類化合物33的三步制備方法。在步驟1中，取代的腈28(R1CN)與伯苯基胺29在烷基鋁試劑(如三甲基鋁、三乙基鋁、二甲基氯化鋁、二乙基氯化鋁)的存在下在惰性溶劑(如甲苯、苯和二甲苯)中反應，得到脒30。在步驟2中，脒30與2-氯代酮(其中X是Br或Cl)在堿(如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或受阻叔胺，如N,N’-二異丙基乙基胺)的存在下反應，得到4,5-二氫咪唑31(其中Rb是烷基)。該反應的一些適宜溶劑是異丙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。該反應可在約20℃至約90℃的溫度下進行。在步驟3中，4,5-二氫咪唑31可在酸催化劑(如4-甲苯磺酸或無機酸)的存在下脫水，形成本發(fā)明的1,2-二取代基的咪唑32。該脫水步驟的合適溶劑是例如甲苯、二甲苯和苯。三氟乙酸可作為溶劑和催化劑用于該脫水反應?；酋０?3可例如采用Huang法[四面體通訊，35,7201-04(1994)]制備。
在一些情況下(如其中R=甲基或苯基)，中間體31不易分離。在所述條件下進行的反應可直接得到目的咪唑化合物。
類似地，也可制備在2位連接有磺?；交驮?位氮原子上連接有R1的咪唑化合物。二芳基/雜芳基咪唑化合物可采用美國專利4822805和PCT文本W(wǎng)O 93/14082和WO 96/03388中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅶ
咪唑類環(huán)氧酶-2抑制劑化合物41可按照方案Ⅶ概括的順序合成。通過在催化劑，如碘化鋅(ZnI2)或氰化鉀(KCN)的存在下，與三烷基甲硅烷基氰化物，如三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)反應，醛34可轉(zhuǎn)化為被護的氰醇35。氰醇35與強堿反應，然后用苯甲醛36處理并再依次使用酸和堿處理，經(jīng)后處理，得到苯偶姻37。適用于該反應的強堿實例是二異丙基氨基鋰(LDA)和六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)。苯偶姻37通過與適宜氧化劑，如氧化鉍或二氧化錳反應，或者通過使用二甲亞砜(DMSO)和三氟乙酸酐的Swern氧化轉(zhuǎn)化為苯偶酰38。苯偶酰38也可通過氰醇35的負離子與取代的苯甲酸鹵化物反應直接獲得。按照本領域技術人員公知的和記載于M.R.Grimmett，雜環(huán)化學進展，12,104(1970)中的“咪唑化學進展”中的方法，化合物37和38均可作為轉(zhuǎn)化為咪唑39的中間體。38向咪唑39的轉(zhuǎn)化可通過與乙酸銨和適宜的醛(RCHO)在乙酸中反應進行。苯偶姻37可通過與甲酰胺反應轉(zhuǎn)化為咪唑39。此外，苯偶姻37還可通過首先用合適的?；?RCO-)?；?，然后用氫氧化銨處理轉(zhuǎn)化為咪唑。本領域技術人員將認識到硫化物氧化為砜的反應可在沿由化合物36開始的路線的任何位置進行，并包括使用例如試劑(如過氧化氫的乙酸溶液、間氯過苯甲酸(MCPBA)和過一硫酸鉀(OXONE)氧化咪唑39。磺酰胺41可通過例如Huang法[四面體通訊，35,7201-04(1994)]制備。
二芳基/雜芳基咪唑化合物可采用美國專利3707475、4686231、4503065、4472422、4372964、4576958、3901908、PCT申請US 95/09505和歐洲公開372445以及PCT文本W(wǎng)O 95/00501中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅷ
二芳基/雜芳基環(huán)戊烯環(huán)氧酶-2抑制劑可采用美國專利5344991和PCT文本W(wǎng)O 95/00501中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅸ
同樣，合成方案Ⅸ顯示了由2-溴聯(lián)苯基中間體49(類似與合成方案Ⅷ的描述制備)和適當取代的苯基硼酸制備1,2-二芳基苯環(huán)氧酶-2抑制劑的方法。采用Suzuke等[Synth.Commun.,11,513(1981)]發(fā)展的偶聯(lián)方法，使中間體49與硼酸在Pd°催化劑(如四(三苯膦)鈀(O))和2M碳酸鈉的存在下在甲苯/乙醇中回流反應，得到相應的本發(fā)明的1,2-二芳基苯抗炎劑50。磺酰胺51可例如通過Huang法[四面體通訊，35,7201-04(1994)]制備。這類三聯(lián)苯化物也可通過美國專利申請08/346433描述的方法制備，該文獻結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅹ
二芳基/雜芳基噻唑環(huán)氧酶-2抑制劑可采用美國專利4051250、4632930、歐洲文本EP 592664和PCT文本W(wǎng)O 96/03392以及WO95/00501中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。異噻唑可按照PCT文本W(wǎng)O 95/00501中描述的方法制備。
二芳基/雜芳基吡啶環(huán)氧酶-2抑制劑可采用美國專利5169857、4011328、4533666、PCT申請US96/01110和PCT申請US96/01111中描述的方法制備，這些文獻均結(jié)合到本文中以供參考。
方案Ⅺ
合成方案Ⅺ說明了?；幕酋０?7的制備方法。該方法包括用適宜的?；噭┤缢狒ⅤＢ?、?；溥蚧蚧顫婖ピ趬A和適宜溶劑如四氫呋喃(THF)的存在下未取代的處理磺酰胺56，得到?；幕酋０?7。然后通過色譜法或結(jié)晶法分離產(chǎn)物57。
方案Ⅻ
合成方案Ⅻ顯示了57的相應鹽的制備方法。用適宜的強堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等處理57形成相應的鹽產(chǎn)物58。許多溶劑都可以使用，只要它們不與加入的強堿反應即可，如溶劑乙醇和四氫呋喃是優(yōu)選的。
方案ⅩⅢ
合成方案ⅩⅢ顯示了取代的磺酰胺60的制備方法。其步驟包括用胺處理適宜的磺酰氯59產(chǎn)生取代的磺酰胺59。胺可以是伯胺(R3NH2)或仲胺(R3R2NH)。該反應通常在有堿的存在下進行。該反應也可以在過量的胺存在下進行。在過量胺的存在下，胺功能基可作為親核試劑和堿。
方案ⅩⅣ
合成方案ⅩⅣ顯示了N-取代的?；酋０?1的合成方法。該方法包括用烷基鹵化物(R2-X)處理酰化的磺酰胺58的鹽，產(chǎn)生相應的N-烷基化的?；酋０?1。該方法可在各種溶劑中用許多親電子試劑進行。
方案ⅩⅤ
合成方案ⅩⅤ說明了某些N-酰化的磺酰胺57的合成方法。該方法包括用過量的酸酐、酰氯或氨基甲酰氯在叔胺堿的存在下處理磺酰胺56，得到相應的二(N-?；?磺酰胺62。然后，該二(N-酰化的)磺酰胺62用兩當量的強堿，如氫氧化鈉處理，得到鈉鹽58。
方案ⅩⅥ
合成方案ⅩⅥ說明某些N-烷化的吡咯磺酰胺的合成方法。醇65通過文獻記載的方法(有機化學雜志，57,2195,1992)合成。醇65通過在合適的溶劑，如二氯甲烷或DMSO中用草酰氯處理氧化。加入如格利雅試劑，產(chǎn)生醇67。用吡啶鎓氯鉻酸鹽氧化產(chǎn)生酮68。在對甲苯磺酸的存在下用[(N-取代的氨基)磺?；鵠苯胺處理進行縮合反應產(chǎn)生取代的吡咯磺酰胺69。
方案ⅩⅦ
合成方案ⅩⅦ說明?；漠悋f唑磺酰胺71的合成方法。其步驟包括用適宜的?；噭┤缢狒ⅤＢ?、?；溥蚧蚧顫婖ヌ幚砦慈〈幕酋０?0，得到?；幕酋０?1。產(chǎn)物71可通過色譜法或結(jié)晶法分離。
下列實施例詳細說明了式Ⅰ-Ⅲ化合物的制備方法。這些詳細說明均包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)，用于舉例說明構(gòu)成本發(fā)明部分的上述一般合成方法。這些詳細描述僅用于說明目的而不作為對本發(fā)明范圍的限制。除非另有說明，所有的份數(shù)均以重量計，溫度以攝氏度表示。所有化合物顯示的NMR廣譜均與其確認的結(jié)構(gòu)一致。
采用下列縮略語HCl-氫氯酸DMSO-二甲亞砜DMSOd6-氘代二甲亞砜CDCl3-氘代氯仿MgSO4-硫酸鎂
NaHCO3-碳酸氫鈉KHSO4-硫酸氫鉀DMF-二甲基甲酰胺NaOH-氫氧化鈉BOC-叔丁氧羰基CD3OD-氘代甲醇EtOH-乙醇LiOH-氫氧化鋰CH2Cl2-二氯甲烷h-小時hr-小時min-分鐘THF-四氫呋喃TLC-薄層色譜Et3N-三乙胺DBU-1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMAP-4-二甲氨基吡啶實施例1
N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將 4-[2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g,1.36mmol)、乙酸酐(0.42g,4.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.083g,0.68mmol)和三乙胺(0.17g,1.6mmol)的混合物在室溫攪拌16小時。該反應混合物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.5g(90％)N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，為無色固體熔點(DSC):244-246℃。元素分析計算值(C17H13F3N4O3S):C,49.76；H,3.19；N,13.65；S,7.81。實測值C,49.66；H,3.06；N,13.53；S,8.11。
實施例2
N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽往N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(實施例1)(0.41g,1.0mmol)在10ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.04g,1.0mmol)在0.4ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.33g(76％)N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):291℃(分解)。元素分析計算值(C17H12F3N4O3SNa·0.5H2O):C,46.26；H,2.97；N,12.69；S,7.26。實測值C,45.88；H,3.02；N,11.69；S,7.13。
實施例3
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g,1.3mmol)、乙酸酐(0.40g,3.9mmol)、DMAP(0.09g,0.7mmol)和三乙胺(0.16g,1.6mmol)的混合物在室溫攪拌16小時。該反應混合物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.4g(72％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，為無色固體熔點(DSC):268-270℃。元素分析計算值(C18H15F3N4O3S):C,50.94；H,3.56；N,13.20；S,7.56。實測值C,50.68；H,3.47；N,12.53；S,7.43。
實施例4
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽往N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例3)(0.25g,0.6mmol)在5ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.024g,0.6mmol)在0.4ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.25g(95％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):278-281℃。元素分析計算值(C18H14F3N4O3SNa·1.0H2O):C,46.55；H,3.47；N,12.06；S,6.90。實測值C,46.35；H,3.19；N,11.79；S,6.52。
實施例5
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺將4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g,1.3mmol)、乙酸酐(0.40g,3.9mmol)、DMAP(0.09g,0.7mmol)和三乙胺(0.16g,1.6mmol)的混合物在室溫攪拌16小時。該反應混合物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.55g(99％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，為無色固體熔點(DSC):243-245℃。元素分析計算值(C18H15F3N4O3S):C,50.94；H,3.56；N,13.20；S,7.56。實測值C,50.64；H,3.43；N,12.64；S,7.37。
實施例6
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺,鈉鹽往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(實施例5)(0.35g,0.83mmol)在7.5ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.033g,0.83mmol)在0.83ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.37g(99％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):313℃(分解)。元素分析計算值(C18H14F3N4O3SNa·0.75H2O):C,47.01；H,3.40；N,12.18；S,6.97。實測值C,47.51；H,3.71；N,11.70；S,6.51。
實施例7
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺將4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g,1.3mmol)、丁酸酐(0.62g,3.9mmol)、DMAP(0.09g,0.7mmol)和三乙胺(0.16g,1.6mmol)的混合物在室溫攪拌16小時。該反應混合物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.50g(85％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，為無色固體熔點(DSC):203-204℃。元素分析計算值(C20H19F3N4O3S):C,53.09；H,4.23；N,12.38；S,7.09。實測值C,52.73；H,4.21；N,11.79；S,7.00。
實施例8
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽往N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺(實施例7)(0.31g,0.68mmol)在5ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.028g,0.68mmol)在0.68ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.28g(87％)N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):303℃(分解)。元素分析計算值(C20H18F3N4O3SNa·1.0H2O):C,48.78；H,4.09；N,11.38；S,6.51。實測值C,47.90；H,3.67；N,11.38；S,6.06。
實施例9
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺將4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.5g,1.3mmol)、丁酸酐(0.62g,3.9mmol)、DMAP(0.09g,0.7mmol)和三乙胺(0.16g,1.6mmol)的混合物在室溫攪拌16小時。該反應混合物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.49g(84％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，為無色固體熔點(DSC):250-252℃。元素分析計算值(C20H19F3N4O3S):C,53.09；H,4.23；N,12.38；S,7.09。實測值C,52.97；H,4.21；N,11.07；S,7.11。
實施例10
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺,鈉鹽往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺(實施例9)(0.3g,0.66mmol)在5ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.027g,0.66mmol)在0.66ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥，得到0.26g(83％)N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):320℃(分解)。元素分析計算值(C20H18F3N4O3SNa):C,50.63；H,3.82；N,11.81；S,6.76。實測值C,49.85；H,3.78；N,11.51；S,6.32。
實施例11
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺在室溫下，往4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(0.30g,0.72mmol)的1.5ml乙酸懸浮液中加入1.5ml乙酰氯。將該混合物加熱回流5小時。冷卻后，將反應混合物真空濃縮，殘余物用乙醚處理，得到0.23g(70％)N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，為白色固體熔點(DSC):232-235℃。元素分析計算值(C19H15ClF3N3O3S):C,49.84；H,3.30；N,9.18；S,7.00。實測值C,49.72；H,3.48；N,8.81；S,7.18。
實施例12
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽往N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例11)(0.1g,0.22mol)在3ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.0088g,0.22mmol)在2ml乙醇中的溶液。該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物高真空干燥，得到0.09g(85％)N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽，為白色粉末熔點(DSC):320℃(分解)。元素分析計算值(C19H14ClF3N3O3SNa):C,47.56；H,2.94；N,8.76；S,6.68。實測值C,46.89；H,3.02；N,8.27；S,6.03。
實施例13
N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將乙酸酐(1.01g,9.39mmol)和三乙胺(0.401g,3.97mmol)加到4-[5-甲基-3-(3-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.10g,3.31mmol)和N,N-二甲基吡啶(0.202g)在干燥四氫呋喃中的溶液中。在室溫攪拌18小時后，將反應混合物濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，依次用1N鹽酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.0g(81％)N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，為結(jié)晶產(chǎn)物熔點(DSC):144-145℃。1H NMR(CDCl3)8.00(d,2H,J=7.3Hz),7.30-7.27(m,4H),7.10-7.06(m,3H),2.46(s,3H),1.99(s,3H)。元素分析計算值(C18H15FN2O4S):C,57.75；H,4.04；N,7.48。實測值C,57.84；H,4.06；N,7.49。
實施例14
N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽將N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(實施例13)(0.312g,0.83mmol)和氫氧化鈉(0.33ml,2.5N)在乙醇中的混合物濃縮至干。該殘余物用乙醇稀釋并再次濃縮。將殘余物真空干燥，得到0.32g(97％)結(jié)晶產(chǎn)物熔點112-131℃。
1H NMR(D2O/300MHz)7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.21-6.91(m,6H),2.27(s,3H),1.78(s,3H)。元素分析計算值(C18H14FN2O4SNa·0.5H2O):C,53.28；H,3.73；N,6.80。實測值C,53.57；H,3.73；N,6.80。
下列化合物(實施例15-67)按照類似于實施例13-14中列舉的方法獲得，不同的是使用適宜的磺酰胺和酸酐。
實施例15
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺mp 115.0-115.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.43(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.45(sept,1H,J=6.9Hz),1.12(d,6H,J=6.9Hz)。FABLRMS m/z 385(M+H).FABHRMS m/z 385.1222(M+H,C20H21N2O4S計算值385.1245)。元素分析計算值(C20H20N2O4S):C,62.48；H,5.24；N,7.29。實測值C,62.55；H,5.24；N,7.21。
實施例16
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.71(d,2H,J=8.1Hz),7.43-7.24(m,5H),7.19(d,2H,J=8.1Hz),2.44(s,3H),2.15(sept,1H,J=6.9Hz),0.89(d,6H,J=6.9Hz)。FABLRMS m/z 407(M+H)。FABHRMS m/z 407.1053(M+H,C20H21N2O4SNa計算值407.1041)。元素分析計算值(C20H19N2O4SNa):C,59.10；H,4.71；N,6.89。實測值C,58.98；H,4.68；N,6.94。
實施例17
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺mp 148.9-151.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.60(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.7Hz),7.38-7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.32(q,2H,J=7.2Hz),1.10(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 371(M+H)。FABHRMS m/z371.1049(M+H),計算值371.1066。元素分析計算值(C19H18N2O4S):C,61.61；H,4.90；N,7.56。實測值C,61.52；H,4.92；N,7.53。
實施例18
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp 271.5-272.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.30-6.90(m,7H),2.12(s,3H),2.00(q,2H,J=7.8Hz),0.83(t,3H,J=7.8 Hz)。FABLRMSm/z 393(M+H)。元素分析計算值(C19H17N2O4SNa):C,58.61；H,4.37；N,7.14。實測值C,57.92；H,4.53；N6.95。
實施例19
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺mp 208.8-210.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.05(brs,1H),8.14(d,2H,J=8.5Hz),7.82(d,2H,J=7.5Hz),7.59(dd,1H,J=7.3,7.5Hz),7.49-7.30(m,9H),2.50(s,3H)。FABLRMS m/z 419(M+H)。FABHRMS m/z419.1083(M+H,計算值419.1066)。元素分析計算值(C23H18N2O4S):C,66.02；H,4.34；N,6.69。實測值C,65.95；H,4.40；N,6.69。
實施例20
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽mp 288.2-291.2℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.90(d,2H,J=8.1Hz),7.83(d,2H,J=8.4Hz),7.44-7.23(m,8H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),2.44(s,3H)。
FABLRMS m/z 441(M+H)。FABHRMS m/z 441.0898(M+H,計算值441.0885)。元素分析計算值(C23H17N2O4SNa):C,62.72；H,3.89；N,6.36。實測值C,62.53；H,4.06；N,6.17。
實施例21
2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺
mp 190.5-191.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.20(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.5Hz),7.39-7.30(m,7H),2.51(s,3H),1.10(s,9H)。FABLRMS m/z 399(M+H)。FABHRMS m/z 399.1388 (M+H,計算值399.1379)。元素分析計算值(C21H22N2O4S):C,63.30；H,5.56；N,7.03。實測值C,63.45；H,5.53；N,7.08。
實施例22
2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6/300 MHz)7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.42-7.31(m,5H),7.18(d,2H,J=8.1Hz),2.44(s,3H),0.96(s,9H)。FABLRMS m/z 421(M+H)。FABHRMS m/z 421.1196(M+H，計算值421.1198)。
元素分析計算值(C21H21N2O4SNa):C,59.99；H,5.03；N,6.66。實測值C,59.83；H,5.08；N,6.58。
實施例23
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯
mp 114.9-117.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.70(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.38-7.26(m,7H),3.66(s,3H),2.67-2.57(m,4H),2.50(s,3H),1.10(s,9H)。FABLRMS m/z 429(M+H)。FABHRMS m/z 429.1102(M+H，計算值429.1120)。元素分析計算值(C21H20N2O6S):C,58.87；H,4.70；N,6.54。實測值C,58.61；H,4.77；N,6.44。
實施例24
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺mp 173.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.55(brs,1H),8.05(d,2H,J=8.7Hz),7.40-7.29(m,7H),2.50(s,3H),2.86(t,2H,J=7.2Hz),1.61(sext,2H,J=7.2Hz),0.88(t,3H J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 391(M+Li)。FABHRMS m/z 385.1224(M+H，計算值385.1222)。
元素分析計算值C20H20N2O4S:C,62.48；H,5.24；N,7.29。實測值C,62.37；H,5.28；N,7.22。
實施例25
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽
mp 273.5-277.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.54(d,2H,J=8.4 Hz),7.13-6.73(m,7H),2.06(s,3H),1.94(t,2H,J=7.2Hz),1.27(sext,2H,J=7.2Hz),0.55(t,3H,J=7.2Hz)。FABLRMS m/z 407(M+H)。FABHRMSm/z 407.1065(M+H，計算值407.1041)。元素分析計算值(C20H19N2O4SNa):C,59.10；H,4.71；N,6.89。實測值C,58.91；H,4.77；N,6.80。
實施例26
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺mp 134.1-136.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.58(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.6Hz),7.40-7.31(m,7H),2.50(s,3H),2.28(t,2H,J=7.5Hz),1.56(pent,2H,J=7.5Hz),1.27(sext,2H,J=7.5Hz),0.85(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 399(M+H)。FABHRMS m/z(399.1286(M，計算值399.1300)。元素分析計算值(C21H22N2O4S):C,63.30；H,5.56；N,7.03。實測值C,63.25；H,5.63；N,9.69。
實施例27
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽
mp 264.7℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.71(d,2H,J=8.1Hz),7.43-7.32(m,5H),7.18(d,2H,J=8.1Hz),2.43(s,3H),1.90(t,2H,J=7.5Hz),1.35(pent,2H,J=7.5Hz),1.17(sext,2H,J=7.5Hz),0.78(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 421(M+H)。元素分析計算值(C21H21N2O4SNa):C,59.99；H,5.03；N,6.66。實測值C,59.85；H,5.08；N,6.62。
實施例28
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺1H NMR(CDCl3/300MHz)8.50(brs,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.30(m,7H),2.50(s,3H),2.27(t,2H,J=7.2Hz),1.58(pent,2H,J=7.2Hz),1.27-1.19(m,4H),0.84(t,3H,J=7.2 Hz)。FABLRMS m/z413(M+H)。FABHRMS m/z 413.1517(M+H，計算值413.1535)。元素分析計算值(C22H24N2O4S): C,64.06；H,5.86；N,6.79。實測值C,64.04；H,5.85；N,6.70。
實施例29
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺
mp 139.7-140.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.34(brs,1H),8.05(d,2H,J=8.5Hz),7.37(m,7H),3.62(t,2H,J=5.5Hz),3.43(s,3H),2.54(t,2H,J=5.5Hz),2.51(s,3H)。FABHRMS m/z 400.1071(M+,C20H20N2O5S計算值400.1093)。
實施例30
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp 240.7-243.2℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.33(m,1H),7.20(m,4H),7.16(d,2H,J=8.5Hz),3.49(t,2H,J=6.2Hz),3.11(s,3H),2.29(s and t重疊的，5H,J=6.2Hz)。FABHRMS m/z 429.1074(M+Li),C20H19N2O5SNaLi 計算值429.1072)。
實施例31
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺mp 131.3-132.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.98(brs,1H),8.08(d,2H,J=8.7Hz),7.37(m,7H),3.95(s,2H),3.58(q,2H,J=7.0Hz),2.51(s,3H),1.26(t,3H,J=7.0Hz)。FABHRMS m/z 400.1093(M+),C20H20N2O5S計算值400.1072)。
實施例32
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽mp 207.2-210.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d,2H,J=8.5Hz),7.33(m,1H),7.26-7.19(m,6H),3.80(s,2H),3.36(q,2H,J=7.1Hz),2.33(s,3H),1.00(t,3H,J=7.1Hz)。FABHRMS m/z 423.0992(M+H),C20H20N2O5SNa計算值423.0991)。
實施例33
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺mp 77.9-85.1℃。元素分析計算值(C19H15ClF3N3O3S):C,49.84；H 3.30；N,9.18。實測值C,49.83；H,3.36；N,9.10。
實施例34
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp＞300℃。元素分析計算值(C19H14ClF3N3O3SNa):C,47.56；H2.94；N,8.76。實測值C,47.51；H,3.02；N,8.72。
實施例35
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺1H NMR(CDCl3/300MHz)8.1(d,2H,J=8.7Hz),7.94(brs,1H),7.5(d,2H,J=8.7Hz),7.37(d,2H,J=8.4Hz),7.17(d,2H,J=8.4Hz),6.79(S,1H),2.24(t,2H,J=7.5Hz),1.62(m,2H),0.9(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 494(M+H)。
實施例36
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽mp 285.4-286.5℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.95(d,2H,J=8.7Hz),7.37(m,4H),7.27(d,2H,J=9.0Hz),6.96(S1H),2.1(t,2H,6.9Hz),1.55(m,2H),0.84(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例37
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺mp 161.9-162.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.6(brs,1H),8.07(d,2H,J=6.9Hz),7.5(d,2H,J=6.9Hz),7.38(d,2H,J=6.9Hz),7.18(d,2H,J=6.9Hz),6.79(s,1H),2.07(s,3H)。
實施例38
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽mp 269.8-272℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.73(d,2H,J=8.7Hz),7.3(d,2H,J=8.7Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.06(d,2H,J=8.4Hz),6.87(s,1H),1.8(s,3H)。
實施例39
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺mp 169.3-170.6℃。元素分析計算值(C18H16N2O4S):C,60.66；H 4.53；N,7.86。實測值C,60.57；H 4.59；N,7.81。
實施例40
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽
mp 245.6-247℃。元素分析計算值(C18H15N2O4SNa.H2O):C,54.54；H,4.32；N,7.07。實測值C,54.47；H 4.34；N,7.07。
實施例41
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽mp 279.7-283.7℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.62(d,2H,J=8.4Hz),7.2(m,7H),2.27(s,3H),1.77(s,3H)。
實施例42
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺1H NMR(300MHz/CDCl3)8.1(d,2H,J=6.9Hz),7.61(d,2H,J=6.9Hz),6.69(m,3H),4.0(s,2H),3.82(s,3H),1.96(s,3H)。FABLRMS m/z 484 (M+H)。
實施例43
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽mp＞300℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.04(d,2H,J=6.6Hz),7.6(d,2H,J=6.6Hz),6.82(m,3H),4.08(s,2H),3.85(s,3H),1.90(s,3H)。
實施例44
N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺1H NMR(CDCl3/300MHz)8.06(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),6.68(d,2H,J=8.7Hz),6.50(d,2H,J=8.7Hz),3.97(s,2H),3.79(s,3H),1.92(s,3H)。FABLRMS m/z 502(M+H)。
實施例45
N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽mp 183-191.1℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.06(d,2H,J=8.7Hz),7.62(d,2H,J=8.7Hz),6.9(d,2H,J=8.7Hz),6.6(d,2H,J=8.7Hz),4.11(s,2H),3.85(s,3H),1.90(s,3H)。
實施例46
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺mp 173-175℃。1H NMR(acetone-d6/300MHz)8.1(d,2H,J=8.9Hz),7.6(d,2H,J=8.9Hz),7.2-6.8(m,6H),3.9(s,3H)。元素分析計算值(C19H16N3F3O4S):C,51.94；H,3.67；N,9.56。實測值C,51.80；H,3.72；N,9.47。
實施例47
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽mp 140.1-146.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.7(d,2H,J=8.4Hz),7.2(d,2H,J=8.4Hz),6.9-6.6(m,5H),3.7(s,3H),1.8(s,3H)。元素分析計算值(C19H15N3F3O4SNa+3.06％H2O):C,47.95；H,3.52；N,8.83。實測值C,47.94；H,3.42；N,8.78。
實施例48
N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺mp 220.7-221.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.7Hz),7.8(d,2H,J=9.0Hz),7.6(m,2H),7.4(m,3H),2.5(s,3H),2.0(s,3H)。元素分析計算值(C18H16N2O4S):C,60.66；H,4.53；N,7.86。實測值C,60.54；H,4.56；N,7.90。
實施例49
N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽mp 259.9-260.0℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.4(d,2H,J=8.4Hz),7.3(m,5H),2.3(s,3H),1.8(s,3H)。元素分析計算值(C18H15N2O4SNa+5.94％H2O):C,53.74；H,4.42；N,6.96。實測值C,53.73；H,4.28；N,6.94。
實施例50 磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯mp171.1-172.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.4(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.7Hz),7.4-7.2(m,7H),7.6(m,2H),3.9(s,3H),2.5(s,3H)。元素分析計算值(C19H16N2O6S):C,56.99；H,4.03；N,7.00。實測值C,56.74；H,3.96；N,6.94。
實施例51 磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯，鈉鹽mp 146.0-151.8℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.8-7.7(m,2H),7.5-7.2(m,7H),3.5(s,3H),2.5(s,3H)。
元素分析計算值(C19H15N2O6SNa+3.22％H2O):C,52.29；H,3.82；N,6.42。實測值C,52.28；H,3.77；N,6.44。
實施例52
2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺mp 123.9-125.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.7Hz),7.5(d,2H,J=8.7Hz),7.5-7.4(m,5H),4.0(s,2H),3.4(s,3H),2.5(s,3H)。
元素分析計算值(C19H18N2O5S):C,59.06；H,4.70；N,7.25。實測值C,59.14；H,4.73；N,725。
實施例53
2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽mp 276.9-277.9℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.4Hz),7.5-7.3(m,5H),7.2(d,J=8.4Hz,2H),3.6(s,2H),3.2(s,3H),2.4(s,3H)。FABHRMS m/z 409.0848(M+H，計算值409.0851)。
實施例54
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺mp 136.9-141.0℃。1H NMR(acetone-d6/300MHz)10.7(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.6-7.4(m,5H),7.2(t,1H,J=52.2Hz),2.4(t,2H,J=7.5Hz),1.0(t,3H,J=7.5Hz)。元素分析計算值(C19H16F2N2O4S):C,56.15；H,3.97；N,6.89。實測值:C,56.10；H,3.93；N,6.81。
實施例55
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp 287.8-293.6℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.1Hz),7.5-7.1(m,8H),1.9(dd,2H,J=7.5Hz),0.8(t,3H,J=7.5Hz)。元素分析計算值(C19H15N2F2NaO4S+2.04％H2O):C,52.17；H,3.63；N,6.45。
實測值C,52.18；H,3.69；N,6.41。
實施例56
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺mp 154.9-155.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.7(bs,1H),8.1(d,2H,J=8.4Hz),7.6(d,2H,J=8.4Hz),7.6-7.4(m,5H),7.2(t,1H,J=51.9Hz),2-3(dd,2H,J=7.2Hz),1.6(m,2H),0.8(t,3H,J=7.2Hz)。
元素分析計算值(C20H18F2N2O4S):C,57.14；H,4.32；N,6.66。實測值C,57.18；H,4.37；N,6.65。
實施例57
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽mp 281.7-286.3℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.7(d,2H,J=8.1Hz),7.6-7.1(m,8H),1.9(dd,2H,J=7.2Hz),1.4(m,2H),0.7(t,3H,J=7.5Hz)。元素分析計算值(C20H17N2F2NaO4S+2.25％H2O):C,53.07；H,3.96；N,6.17。實測值C,53.08；H,4.04；N,6.19。
實施例58
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸mp158.4-165.4℃1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(m,2H,J=8.7Hz),7.45-7.25(m 7H),2.75-2.65(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.51(s,3H)。FABLRMS m/z 415(M+H)。FABHRMS m/z 415.0958(M+H，計算值415.0964)。元素分析計算值(C20H18N2O6S):C,57.96；H,4.38；N,6.76。
實測值C,57.71；H,4.81；N,6.67。
實施例59
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸，二鈉鹽mp＞300℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.39-7.20(m,7H),2.34(s,3H),2.33-2.15(m,4H)。元素分析計算值(C20H16N2O6SNa2·0.95H2O):C,50.53；H,3.79；N,5.89。實測值C,50.52；H,3.82；N,5.89。
實施例60
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺mp 111-122℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.69(brs,1H),7.92(d,2H,J=8.5Hz),7.48-7.31(m,7H),2.52(s,3H)。FABLRMS m/z 343(M+H)。FABHRMS m/z 343.0753(M+H，計算值343.0753)。元素分析計算值(C17H14N2O4S):C,59.64；H,4.12；N,8.18；實測值C,59.59；H,4.17；N,8.07。
實施例61
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甲酰胺，鈉鹽mp 198-204℃。1H NMR(D2O/300MHz)8.57(s,1H),7.64(d,2H,J=8.3Hz),7.38-7.13(m,7H),2.31(s,3H)。FABLRMS m/z 365(M+H)。FABHRMS m/z 365.0565(M+H,Calc′d 365.0572)。元素分析計算值(C17H13N2O4SNa·0.73EtOH·0.51H2O):C,54.46；H,4.55；N,6.88；實測值C,54.46；H,4.44；N,6.74。
實施例62
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯mp 168-171℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.01(d,2H,J=8.7Hz),7.51(s,1H),7.46-7.30(m,7H),2.50(s,3H),1.40(s,9H)。FABLRMS m/z 415(M+H)。FABHRMS m/z415.1337(M+H，計算值415.1328)。元素分析計算值(C21H22N2O5S):C,60.86；H,5.35；N,6.76；實測值C,60.79；H,5.40；N,6.75。
實施例63
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，鈉鹽mp 241-243℃。1H NMR(D2O/300MHz)7.67(d,2H,J=8.3Hz),7.42-7.17(m,7H),2.35(s,3H),1.11(s,9H)。FABLRMS(M+H)m/z 437。FABHRMS m/z437.1171(M+H，計算值437.1147)。元素分析計算值(C21H21N2O5SNa·0.96H2O):C,55.52；H,5.10；N,6.17；實測值C,55.50；H,5.06；N,6.29。
實施例64
4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺mp 121-122℃。1H NMR(CDCl3)δ2.08(p,J=9Hz,2H),2.67(s,3H),2.91(t,J=9Hz,4H),4.24(brs,1H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.07-7.13(m,2H),7.28(d,J=9Hz,2H),7.67(d,J=9Hz,2H)。MS(FAB)m/z 332(M+H)+。元素分析計算值(C18H18NO2SF):C,65.24；H,5.47；N,4.23。實測值C,65.02；H,5.69；N,4.20。
實施例65
N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺mp 127-129℃。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.14(m,5H),2.84-2.95(m,4H),6.92-7.00(m,2H),7.18(dd,J=2,8Hz,1H),7.29(d,J=9Hz,2H),7.88(d,J=9Hz,2H),8.20(brs,1H)。MS(FAB)m/z 394 (M+H)+。HRMS元素分析計算值(M+H)394.0680。實測值394.0630。元素分析計算值(C19H17NClFO3S & 0.49H2O):C,56.68；H,4.50；N,3.48。實測值C,56.65；H,4.39；N,3.74。
實施例66
N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽mp＞180℃。1H NMR(D2O)δ1.77(s,3H),1.90(p,J=8Hz,2H),2.67-2.78(m,4H),6.94(d,J=8Hz,2H),7.13(s,1H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.53(d,J=8Hz,2H)。元素分析計算值(C19H16NClFO3SNa & 0.15 NaOH & 0.85H2O):C,52.21；H,4.12；N,3.20；Na,6.03。實測值C,52.20；H,4.02；N,3.22；Na,6.02。
實施例67
3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.40-7.39(m,5H),3.64(s,3H),3.47(s,2H),2.53(s,3M)。FABLRMS m/z 415(M+H)。
實施例68
N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺
mp187.4-188.7℃。1H NMR(丙酮d6/300MHz)8.0(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.5Hz),7.23(m,5H),2.27(s,3H),2.05(s,3H)。元素分析計算值(C20H21N3O3S):C,62.64；H,5.52；N,10.96。實測值C,62.83；H 5.61；N,10.90。
實施例69
N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽mp 264.0-267.6℃。1H NMR(DMSO d6/300MHz)7.68(d,2H,J=8.4Hz),7.25(m,3H),7.11(m,4H),2.19(s,3H),1.94(s,3H)。
實施例70
N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(0.60g,1.57mmol)在2ml乙酰氯和2ml乙酸中加熱回流2小時。加入另外的2ml乙酰氯并將該混合物再次加熱回流5小時。將該混合物冷卻并濃縮。在乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀產(chǎn)物元素分析計算值(C19H16N3O3SF3):C,53.90；H,3.81；N,9.92；S,7.57。實測值C,54.04；H,3.80；N,9.93；S,7.66。
實施例71
N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽往300mg(0.71mmol)N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例70)的4ml EtOH溶液中加入40μl 50％NaOH(0.76mmol)并將該混合物在室溫攪拌1小時。濃縮，得到白色固體狀鈉鹽。
實施例72
N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯，鈉鹽將4-[5-甲基-3-(苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.920g,6.11mmol)的40ml THF溶液在室溫用氯甲酸甲酯(1.16ml,1.38g,14.60mmol)處理,然后用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.80ml,2.79g,18.33mmol)處理。48小時后，將所得混合物分配到乙酸乙酯和KHSO4溶液中。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到淺黃色透明的油。該油經(jīng)兩次快速色譜柱純化(第一次洗脫劑為1∶1的己烷∶乙酸乙酯；第二次洗脫劑為含THF的二氯甲烷)，得到無需進一步純化即可使用的化合物粗品。將該化合物粗品溶于8ml氯仿并用2ml飽和NaHCO3水溶液處理。過濾收集分離出的晶狀固體，得到純凈的白色針狀的鹽(0.607g,25％)熔點267.4-275.0℃。
1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.39-7.12(m,7H),3.37(s,3H),2.34(s,3H)。FABLRMS m/z 401(M+Li)。FABHRMS m/z 395.0675(M+H，計算值395.0678)。
元素分析計算值(C18H15N2O5SNa·3.66H2O):C,46.96；H,4.89,N,6.09；實測值C,46.91,H,4.40,N,6.00。
實施例73
N-[[4-[5-乙酰氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將4-[5-羥甲基-3-(苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺(1.51g,4.56mmol)在60ml二氯甲烷中的懸浮液用乙酸酐(1.30ml,1.40g,13.69mmol)、三乙胺(1.90ml,1.40g,13.70mmol)和二甲氨基吡啶(0.056g,0.46mmol)處理。在5分鐘內(nèi)該混合物變得均勻并繼續(xù)攪拌40小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用1N KHSO4、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到N-[[4-[5-乙酰氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(1.67g,88％)熔點137-139℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.58(brs,1H),8.06(d,2H,J=8.47Hz),7.47-7.34(m,7H),5.17(s,2H),2.12(s,3H),2.10(s,3H)。FABLRMS m/z 421(M+Li)。FABHRMSm/z 415.0953(M+H,C20H19N2O6S計算值415.0964)。
實施例74
N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺將N-[[4-[5-乙酰氧基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例73)(0.867g,2.09mmol)的甲醇溶液用氫氧化鈉處理。真空濃縮反應物，將其溶于水并緩慢地用1N HCl酸化，得到固體。將該固體溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色泡沫狀N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(0.513g,66％)，該產(chǎn)物具有無需純化即可進一步適于使用的純度熔點94-103℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.18(brs,1H),7.09(d,2H,J=10.08Hz),7.47-7.35(m,7H),4.78(s,2H),2.23(brs,1H),2.11(s,3H)。FABLRMS m/z 373(M+H)。FABHRMS m/z 373.0876(M+H，計算值373.0858)。
元素分析計算值(C18H16N2O5S1):C,58.06；H,4.33,N,7.52。實測值C,57.73,H,4.70,N,7.07。
實施例75
N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽將N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例74)(0.468g,1.26mmol)的甲醇溶液用氫氧化鈉溶液(0.50ml,2.50N溶液，1.26mmol)處理。5分鐘后，真空濃縮該溶液，得到褐色泡沫狀的N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽(0.462g,93％):
1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.46Hz),7.39-7.23(m,7H),4.60(s,2H),1.79(s,3H)。FABLRMS m/z 395(M+Na)。
實施例76
N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽第1步N-[[4-[5-丙氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺的制備將4-[5-羥甲基-3-(苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺(0.314g,0.947mmol)在THF中的懸浮液用丙酸酐(0.36ml,0.37g,2.846mmol)、三乙胺(0.40ml,0.29g,2.85mmol)和二甲氨基吡啶(0.025g,0.205mmol)處理。將所得混合物攪拌24小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用KHSO4溶液、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。所得產(chǎn)物通過快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。將合適的餾份濃縮，得到透明的棕色油狀N-[[4-[5-丙氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺(0.33g,79％)，該產(chǎn)物的純度適用于下步反應。
第2步N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺的制備將N-[[4-[5-丙氧基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺(第1步)溶于甲醇，加入氫氧化鈉溶液(0.89ml,2.5N溶液，2.24mmol)并攪拌。12小時后，反應物用1N HCl酸化并用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到純度足以適用于下步的N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺(0.238g,83％)。
第3步N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽將N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺(第2步)溶于甲醇并用氫氧化鈉溶液(1.23ml,0.50N溶液,0.62mmol)處理。將所得溶液真空濃縮。所得油用水稀釋并在高真空下濃縮，得到褐色泡沫狀的N-[[4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽(0.195g,64％)熔點153.5-157.1℃1H NMR(D2O/300MHz)7.68(d,2H,J=8.46Hz),7.39-7.15(m,7H),4.59(s,2H),2.04(q,2H,J=7.66Hz),0.86(t,3H,J=7.66Hz)。
實施例77
4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺往4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(100mg,0.26mmol)的DMSO(2ml)溶液中加入氫化鈉(6mg,0.26mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1.5小時。往該混合物中加入碘甲烷(0.025ml,0.4mmol)。將該混合物在室溫攪拌16小時。該混合物用乙酸乙酯(15ml)稀釋并用水洗滌(3×10ml)。收集有機溶液、干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物進行色譜(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到膠狀的單(N-)甲基磺酰胺(22mg,21％)。C17H13F4N3O2S的質(zhì)譜(分子量)計算值399.0664。實測值399.0662。
實施例78
4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺第1步5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇的制備采用文獻記載的方法(有機化學雜志，57,2195,1992)合成5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇。
第2步5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醛的制備在-78℃下，將DMSO(10.2ml,0.14mol)加到草酰氯(5.5ml,63.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。攪拌15分鐘后，用10分鐘加入5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇(第1步)(10g,57.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。該反應物攪拌1小時后，加入三乙胺(40ml,0.2mol)。在-70℃攪拌1小時后，將該反應混合物溫熱到室溫并攪拌2小時，加入水使該反應停止并用二氯甲烷萃取。有機溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥后，過濾并濃縮，粗品化合物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯7/3)，得到無色液體狀5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醛(6.1g,61％)元素分析計算值(C9H16O3·0.2H2O):C,61.48；H,9.40。實測值C,61.46；H,9.24。第3步α-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇的制備在-70℃下，將4-氟苯基溴化鎂(8.7ml,2M乙醚溶液，17.44mmol)加到5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醛(2g,11.62mmol)(第2步)的THF(50ml)溶液中。在-70℃攪拌2小時后，將該反應混合物溫熱到室溫并攪拌過夜。加入水使反應停止并用乙酸乙酯萃取。將有機相合并依次用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，過濾并濃縮，粗品化合物(3.5g)經(jīng)色譜，得到白色固體狀α-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇(2.73g)熔點(DSC)84℃。元素分析計算值(C15H21FO3):C,67.14；H,7.89。實測值C,67.18；H,7.98。
第4步3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮的制備往α-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-丙醇(第3步)(2.6g,10.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶鎓氯鉻酸鹽(3.5g,16.05mmol)。在室溫攪拌3小時后，反應混合物用乙醚稀釋并濾過一短硅膠柱。該柱用乙醚洗脫，將含3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮的餾份合并并濃縮(2.2g,85％)熔點(DSC)65℃。元素分析計算值(C15H19FO3):C,67.65；H,7.19。實測值C,67.21；H,7.43。
第5步N-甲基-4-硝基苯磺酰胺的制備往4-硝基苯磺酰氯(5g,22.56mmol)的乙醚(250ml)懸浮液中加入甲胺(5ml,40％水溶液，56.4mmol)，并在室溫攪拌該混合物。16小時后，將反應混合物濃縮除去溶劑，殘余物再懸浮于二氯甲烷中。用2N HCl和鹽水洗滌后，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(4.8g,98％)熔點(DSC)109℃。元素分析計算值(C7H8N2O4S):C,38.89；H,3.73；N,12.96。實測值C,38.83；H,3.72；N,12.96。
第6步4-[(N-甲基氨基)磺?；鵠苯胺的制備在帕爾瓶中，往N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(第5步)(4.8g,22.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入在甲醇中的阮內(nèi)鎳。往該反應混合物中吹入氮氣和氫氣數(shù)次并使氫氣的釋放壓力保持在5psi。在25℃攪拌約20小時后，使反應排氣并吹入氮氣。將反應物過濾并濃縮除去溶劑。得到白色固體4-[(N-甲基氨基)磺酰基]苯胺(4.1g,100％)，該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下步反應熔點(DSC)138℃。元素分析計算值(C7H10N2O2S·0.25H2O)；C,44.08；H,5.55；N,14.69。實測值C,43.83；H,5.39；N,14.81。第7步4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺的制備將3-(5,5-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(第4步)(400mg,1.5mmol)、4-[(N-甲氨基)磺?；鵠苯胺(第6步)(308mg,1.65mmol)和對甲苯磺酸(40mg)在甲苯(80ml)中的混合物加熱回流48小時。將該反應混合物冷卻，過濾并濃縮。粗品黃色固體(760mg)經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯7/3)，得到白色固體狀4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺(198mg,40％)熔點(DSC)174℃。元素分析計算值(C17H15N2FO2S·0.25H2O):C,60.97；H,4.67；N,8.37。實測值C,60.86；H,4.56；N,8.01。
實施例79
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸第1步N-乙?；?N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氧酸，乙酯的制備往攪拌的N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例39)(0.612g,1.72mmol)的二氨甲烷溶液中加入溴乙酸乙酯(0.20ml,0.29g,1.72mmol)和Et3N(0.26ml,0.19g,1.89mmol)。7天后，經(jīng)TLC檢視該反應仍未完成。再次加入溴乙酸乙酯(0.20ml,0.29g,1.72mmol)和Et3N(0.26ml,0.19g,1.89mmol)并將該反應物再攪拌6天。反應物用二氯甲烷稀釋并用KHSO4溶液、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到透明的油。該油經(jīng)快速色譜純化，得到透明的無色油狀N-乙?；?N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，乙酯(0.243g,32％)，該產(chǎn)物具有適用于下步反應的純度1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(d,2H,J=8.7Hz),7.47-7.27(m,9H),4.61(s,2H),4.21(q,2H,J=7.1Hz),2.51(s,3H),2.33(s,3H),1.28(t,3H,J=7.1Hz)。FABLRMS m/z 443(M+H)。FABHRMS m/z 442.1201(M+,C22H22N2O6S計算值442.1199)。
第2步N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸的制備往攪拌的N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，乙酯(第1步)(0.24g,0.54mmol)的甲醇溶液中加入LiOH·H2O(0.06g,1.36mmol)的水溶液。5天后，該反應完成，真空除去溶劑。將所得半固體分配到乙酸乙酯和1N KHSO4溶液中。乙酸乙酯相經(jīng)MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到白色固體狀N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸(0.139g,69％)熔點242-248℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz with DMSO-d6)7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.33-7.22(m,5H),7.19(d,2H,J=8.5Hz),6.35(t,1H,J=5.4Hz),3.63(d,2H,J=5.4Hz),2.39(s,3H)。FABLRMS m/z 373(M+H)。FABHRMS m/z 372.0786(M+，計算值372.0780)。元素分析計算值(C18H16N2O5S):C,58.06；H,4.33；N,7.52；實測值C,58.09；H,4.44；N,7.45。
實施例80
N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽往N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸(實施例79)(0.095g,0.255mmol)的乙醇溶液中加入0.5022NNaOH(0.58ml,0.29mmol)。將該溶液真空濃縮，得到所需鹽(0.100g,100％)，為白色粉末熔點216℃(分解)。
1H NMR(D2O/300MHz)7.66(d,2H,J=8.1Hz),7.42-7.15(m,7H),3.36(s,2H),2.32(s,3H)。FABLRMS m/z 395(M+H)。FABHRMS m/z 395.0707(M+H，計算值395.0678)。元素分析計算值(C18H15N2O5SNa·1.55H2O):C,51.19；H,4.32；N,6.63。實測值C,51.18；H,4.20；N,6.56。
實施例81
2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺第1步1,1-二甲基乙基N-[2-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯的制備將4-[5-甲基-3-(苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺(15.0g,47.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(13.0g,47.7mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(14.5g,95.4mmol)的混合物在四氫呋喃中在室溫攪拌1小時。再次加入N-叔丁氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.3g,4.7mmol)并將該溶液再次攪拌2小時。減壓除去溶劑，殘余物加到乙酸乙酯中。乙酸乙酯用10％HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到透明玻璃狀的目的酰胺(6.5g,75％)熔點160.2-162.0℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.44-7.33(m,5H),7.28(d,2H,J=8.4Hz),5.24(brs,1H),3.85(m,2H),2.50(s,3H),1.43(s,9H)。FABLRMS m/z 472(M+H)。元素分析計算值(C23H25N3O5S·0.18H2O):C,58.19；H,5.38；N,8.85。實測值C,58.22；H,5.73；N,8.92。
第2步2-氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺的制備將第1步的酰胺(16.2g,34.3mmol)溶于二氯甲烷。在室溫下往溶液中鼓入干燥的HCl氣30分鐘。將該溶液攪拌1小時，然后減壓除去溶劑。將所得殘余物溶于水，開始生成結(jié)晶。將該溶液攪拌3小時，真空過濾收集結(jié)晶。將產(chǎn)物在真空下干燥至衡重(25℃/15mmHg,4天)(9.4g,73％)熔點230.7-234.7℃。
1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.84(d,2H,J=8.4Hz),7.70-7.60(brs,3H),7.45-7.30(m,5H),7.23(d,2H,J=8.4Hz),3.24(m,2H),2.43(s,3H)。FABLRMSm/z 372(M+H)。元素分析計算值(C18H17N3O4S·0.30H2O):C,57.37；H,4.71；N,11.15。實測值C,57.37；H,4.70；N,11.12。
實施例82
2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺在室溫下，將2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺(實施例81)(4.08g,10.9mmol)在乙腈中攪拌。加入三乙胺(3.03g,30.0mmol)和乙酸酐(1.23g,12.1mmol)并將該均相溶液攪拌2小時。將該溶液真空濾過硅藻土濾墊并減壓除去溶劑。加入水并將該溶液攪拌30分鐘。形成白色結(jié)晶，真空過濾收集并干燥，得到白色固體狀目的產(chǎn)物(3.25g,78％)熔點218.2-219.3℃。
1H NMR(CD3OD/300MHz)8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.42-7.36(m,7H),3.85(s,2H),2.50(s,3H),1.95(s,3H)。FABLRMS m/z 414(M+H)。
元素分析計算值(C20H19N3O5S):C,58.10；H,4.63；N,10.16。實測值C,58.18；H,4.66；N,10.14。
實施例83
N-[[4-(3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺第1步3,4-二苯基-2-(5H)-呋喃酮的制備將苯甲酰溴(16.540g,83.1mmol)和苯乙酸(11.612g,85.3mmol)在乙腈中的溶液用三乙胺(9.23g,91.4mmol)處理并將該溶液在室溫攪拌1小時。該溶液用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(30ml,0.234mol)處理并將該溶液在室溫攪拌1小時。該溶液用3N HCl稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用3N HCl、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到一固體。該固體用己烷/乙酸乙酯1∶1重結(jié)晶，得到呋喃酮(11.627g,59％)熔點103.8-104.9℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.45-7.25(m,10H),5.18(s,2H)。FABLRMS m/z 237(M+H)。
元素分析計算值(C16H12O2·0.83％H2O):C,80.66；H,5.17。實測值C,80.67；H,5.29。
第2步3-[(4-氨基磺?；?苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮的制備用30分鐘，往冷卻到-5℃的攪拌下的20ml氯磺酸中分次加入3,4-二苯基-2-(5H)-呋喃酮(第1步)(3.160g,13.4mmol)。將該溶液溫熱到室溫并在該溫度下保持16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋并加入冰水使其驟冷。分離兩相，水相用二氯甲烷萃取，將合并的二氨甲烷萃取液經(jīng)元水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋并加到過量濃氨水中。將該混合物攪拌1小時。分離兩相，水相用二氯甲烷萃取。有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到白色固體，用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到純凈的3-[(4-氨基磺?；?苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮(2.110g,50％)熔點225.5-226.5℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(d,2H,J=8.4Hz),7.41(d,2H,J=8.4Hz),6.38(brs,2H),5.09(s,2H)。FABLRMS m/z 316(m+H)。
元素分析計算值(C16H13NO4S):C,60.94；H,4.16；N,4.44。實測值C,60.86；H,4.18；N,4.40。
第3步N-[[4-(3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制備在室溫下，將3-[(4-氨基磺酰基)苯基]-4-苯基-2-(5H)-呋喃酮(第2步)(2.09mg,0.663mmol)、三乙胺(134mg,1.33mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(58mg,0.475mmol)的THF溶液用丙酸酐(129mg,0.994mmol)處理45分鐘。該溶液用3N HCl稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到油，該油經(jīng)乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色固體狀的?；酋０?179mg,73％)熔點182.3-183.4℃。
1H NMR(CDCl3/300MHz)8.56(s,1H),8.06(d,2H,J=8.7Hz),7.62(d,2H,J=8.7Hz),7.44-7.22(m,5H),5.23(s,2H),2.30(q,2H,J=7.5Hz),1.08(t,3H,J=7.5Hz)。FABLRMS m/z 372(M+H)。元素分析計算值(C19H17NO5S):C,61.44；H,4.61；N,3.77。實測值C,61.26；H,4.64；N,3.71。
實施例84
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺將4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(2.0g,5.2mmol)、丙酸酐(2.03g,15.6mmol)、DMAP(0.38g,2.6mmol)和三乙胺(0.65g,6.4mmol)在80ml THF中的混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物用200ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將濾液真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到1.95g無色固體狀目的產(chǎn)物(87％)熔點(DSC)217-218℃。元素分析計算值(C19H17F3N4O3S):C,52.05；H,3.91；N,12.98；S,7.31。實測值C,51.87；H,3.84；N,12.67；S,7.63。
實施例85
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽往N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺(實施例84)(1.1g,2.5mmol)在20ml無水乙醇中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.1g,2.5mmol)的1.0ml乙醇溶液。將該混合物在室溫攪拌10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在高真空下干燥，得到1.15g白色粉末狀化合物(99％)熔點(DSC)298℃(分解)。元素分析計算值(C19H17F3N4O3SNa·1.0H2O):C,47.70；H,3.79；N,11.71；S,6.70。實測值C,47.37；H,4.03；N,11.32；S,6.32。
實施例87制備含下列組分的組合物N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽 40mg磷酸緩沖液，pH7.5(10mM) 2ml甘露醇40mg將甘露醇(40mg)加到磷酸緩沖液(2ml)中。加入N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽，并將所得溶液凍干。
生物學評價大鼠角叉菜膠足底水腫試驗基本上采用Winter等所述的(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1962))材料、試劑和方法進行角叉菜膠足底水腫試驗。在每組中選擇雄性Sprague-Dawley大鼠以使平均體重盡可能地接近。在試驗前對大鼠進行禁食但可自由飲水16小時。給大鼠口服給予(1ml)懸浮在含0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的載體中的化合物或僅給予載體。1小時后，足底下注射給藥0.1 ml 1％角叉菜膠溶液/0.9％無菌鹽水并用一與帶數(shù)字顯示器的壓力轉(zhuǎn)換器相連的置換體積測量儀測量注射足的體積。注射角叉菜膠3小時后，再次測量足部體積。將藥物處理組動物的平均足水腫與安慰劑處理的動物進行比較，并確定水腫抑制百分數(shù)(Otterness and Bliven，試驗DSAID的實驗室模型，非甾類抗炎藥物，(J.Lombardino編輯，1985))。該％抑制顯示了在該方法中測得的與對照爪相比的％減弱，表Ⅰ概括了所選定的本發(fā)明化合物的數(shù)據(jù)。大鼠角叉菜膠誘發(fā)的鎮(zhèn)痛試驗基本采用Hargreaves等(疼痛，32,77(1988))描述的材料、試劑和方法進行大鼠角叉菜膠誘發(fā)的鎮(zhèn)痛試驗。按照先前大鼠角叉菜膠足底水腫試驗中所述對雄性Sprague-Dawley大鼠進行處理。注射角叉菜膠后3小時，將大鼠放在安裝有帶高強度燈作為輻射熱源的透明地板的有機玻璃容器中。所述燈可安在地板下。在20分鐘后，對注射足或另一邊的未注射足開始進行熱刺激。當光為足回撤所干擾時，用光電池關閉燈和定時器。然后測量直至大鼠回撤其足的時間。測量對照組和藥物處理組的回撤潛伏期(秒)，測定高鎮(zhèn)痛足回撤的百分抑制。表Ⅰ給出了該結(jié)果。
表Ⅰ大鼠爪水腫 鎮(zhèn)痛％抑制 ％抑制@30mg/kg體重@10mg/kg體重實施例13 58 61.5
146541256033前藥的體外轉(zhuǎn)化采用下述方法測定通過S9肝部份的前藥轉(zhuǎn)化。將S9肝部份懸浮物(IIAM)融化并渦旋攪拌該懸浮液。將懸浮液與12M尿素以1∶7,v∶v的比例混合(得到10.5M尿素終濃度)并再次渦旋攪拌。該S9懸浮液經(jīng)固相萃取(Vac-Elut裝置C18柱(Varian # 1210-2001))，用乙腈洗脫進行部分純化。將餾份渦旋混合并在氮氣下濃縮至干(不加熱)。將該餾份再次懸浮于100μl乙腈∶磷酸鹽緩沖液(8.3mM,pH7.2)(20∶80)中。
將化合物溶于水(0.2ml,10ug/ml)并于37℃與純化的S9部份(0.2ml,3mg/ml)一起保溫(pH7.2,90分鐘)。然用于HPLC(Beckmann,System Gold,Novapak C18柱(3.9×150mm)，乙腈∶磷酸鹽緩沖液(8.3mM,pH7.2)(20∶80-40∶60),UV檢測240nm)測定前藥向活性COX-2抑制劑的轉(zhuǎn)化。通過完整的HPLC峰定量測量前藥的轉(zhuǎn)化量。分析結(jié)果概述于表Ⅱ中表Ⅱ前藥代謝實施例母體化合物(剩余％)14 63.418 3.325 0.8本發(fā)明的范圍中還包括一類包含所述活性化合物與一種或多種無毒的可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔劑(下文統(tǒng)稱為“載體”材料)混合的藥物組合物，如果需要，其中還可含有其他活性成分。本發(fā)明的活性化合物可通過任何適當?shù)耐緩浇o藥，優(yōu)選以與給藥途徑相適應的藥物組合物形式和以治療所需的有效劑量給藥。所述活性化合物和組合物例如可口服、血管內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)(IM)或局部給藥。
對于口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑、硬或軟的明膠膠囊、長錠劑、可分散粉末、混懸液或液體形式。藥物組合物優(yōu)選制成含一定量活性成分的劑量單位形式。此類劑量單位的實例是片劑或膠囊。
活性成分還可以組合物形式通過注射(IV、IM、皮下或噴射)給藥，所述組合物中可采用例如鹽水、葡萄糖或水作為適宜載體。如果需要可使用適宜的酸、堿或緩沖劑調(diào)整組合物的pH。組合物中還可含有填充劑、分散劑、潤濕劑或懸浮劑，包括甘露醇和PEG 400。適宜的非經(jīng)胃腸組合物還可包括注射小瓶中的以無菌固體物質(zhì)形式配制的化合物，包括凍干粉末?？稍谧⑸淝凹尤胨芤喝芙饣衔铩?br> 使用本發(fā)明的化合物或組合物治療疾病的治療活性化合物的給藥量和劑量方案取決于多種因素，包括患者的年齡、體重、性別和健康狀況，炎癥或疾病相關的炎癥的嚴重程度，給藥途徑和頻率以及使用的特定化合物等。前藥組合物應包含與母體化合物相類似的劑量。藥物組合物可含有的活性成分為約0.1-1000mg，優(yōu)選為約0.5-250mg，最優(yōu)選為約1-60mg。每日劑量為約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選為約0.05-20mg/kg體重，最優(yōu)選為約0.1-10mg/kg體重是適宜的。該每日劑量每天可分一至四次給藥。
在用于皮膚適應癥的情況下，優(yōu)選應用本發(fā)明化合物的局部制劑于患處，每天兩至四次。
對于眼部或其他外部組織如口和皮膚的疾病，優(yōu)選應用局部凝膠、噴霧劑、軟膏和霜劑制劑，或應用栓劑，活性成分的含量占總量的例如0.075-30％w/w，優(yōu)選0.2-20％w/w，最優(yōu)選0.4-15％w/w。當配制為軟膏時，活性成分可與石蠟或水相混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。或者，活性成分可用水包油霜基配制為霜劑。如果需要，霜基的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它們的混合物。局部制劑理想地是可包含促進活性成分通過皮膚或其他患面吸收或滲透的化合物。這類透皮吸收促進劑的實例包括二甲亞砜及其類似物。本發(fā)明的化合物還可通過透皮裝置給藥。優(yōu)選的局部給藥可采用儲庫和多孔膜類型的貼劑或者固體基質(zhì)類貼劑完成。在另一種情況下，活性成分可連續(xù)地從儲庫或微囊通過膜釋放到可滲透的活性成分的粘結(jié)層，該粘結(jié)層與被治療者的皮膚或粘膜接觸。如果活性成分通過皮膚吸收，可對被治療者施以控制和預定流量的活性成分。在采用微囊的情況下，包囊劑也可作為膜。透皮貼劑可在帶有粘結(jié)系統(tǒng)如丙烯酸乳液和聚酯貼劑的適宜的溶劑系統(tǒng)中包含化合物。
本發(fā)明的乳劑的油相可由已知成分以公知的方式組成。雖然該相可僅含有乳化劑，但它也可含有至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選包含親水性乳化劑和親脂性乳化劑，該親脂性乳化劑用作穩(wěn)定劑。還優(yōu)選同時包含油和脂肪。含或不含一種或多種穩(wěn)定劑的一種或多種乳化劑可制成所謂的乳化蠟，該蠟與油和脂肪一起可構(gòu)成所謂的乳化軟膏基，該基質(zhì)可形成乳霜劑的油分散相。適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳液穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉等。
可根據(jù)所需的潤膚特性選擇適用于本發(fā)明制劑的油和脂肪，因為活性成分在大多數(shù)可用于藥用乳劑的油中的溶解度很低。因此，乳霜劑優(yōu)選是非油脂性的無污染和可洗去的產(chǎn)品，并具有適宜稠度從而免于從管或其他容器中泄漏。可使用的直鏈或支鏈的一或二烷基酯是如異己二酸二酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆寇酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或支鏈烷基酯的混合物。根據(jù)所需的產(chǎn)品特性，它們可單獨或混合使用。或者，可使用高熔點脂質(zhì)，如軟白石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。
適于眼部給藥的制劑還可包括滴眼劑，其中的活性成分溶于或懸浮于適宜的載體中，尤其是用于活性成分的含水溶劑中。制劑中的抗炎活性成分的優(yōu)選濃度為0.5-20％，有利的是0.5-10％，尤其是1.5％w/w。
對于治療目的而言，本發(fā)明的活性化合物通常與一種或多種適于所示給藥途徑的輔劑結(jié)合。如果是口服給藥，可將化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓制成片或包囊以便于給藥。這類膠囊和片劑還包括控釋制劑，如可將活性成分分散在羥丙甲基纖維素中。對于非經(jīng)胃腸道給藥的制劑，可以是水性或非水性的等滲無菌注射溶液或懸浮液。這些溶液和懸浮液可由含一種或多種所述在口服給藥制劑中使用的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備?？蓪⒒衔锶苡谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其他輔劑和給藥方式是藥學領域所熟知的。
盡管本發(fā)明采用了具體的實施方案加以描述，但這些實施方案的細節(jié)并非對本發(fā)明構(gòu)成限制。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被酋；?、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺?；黄渲蠷1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu素、烷氧基和烷硫基；其中R2選自氫和烷氧羰基烷基；及其中R3選自烷基、羧基烷基、?；?、烷氧羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸殘基和烷基羰基氨基烷基羰基；條件是A不是四唑鎓或吡啶鎓；進一步的條件是當R3是烷基或羧基烷基時，A不是二氫茚酮；或其可藥用鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中A選自部分不飽和的雜環(huán)基、5元或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、低級烷基羰基、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鏈烯基、低級炔基、雜環(huán)氧基、低級烷硫基、低級環(huán)烷基、苯基、5-6元雜環(huán)基、低級環(huán)烯基、低級苯烷基、5-6元雜環(huán)基烷基、低級烷硫基烷基、苯甲酰基、低級苯烷基羰基、低級苯基鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級苯硫基烷基、低級苯氧基烷基、低級苯烷硫基烷基、低級苯基烷氧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級氨基羰基烷基、低級烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、低級N-烷基-N-苯基氨基羰基、低級烷基氨基羰基烷基、低級烷氨基、N-苯基氨基、低級N-苯基烷氨基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基、低級N-烷基-N-苯氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、低級N-苯氨基烷基、低級N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、低級苯烷氧基、苯硫基、低級苯烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、氨基磺?；⒌图壨榛被酋；?、N-苯氨基磺酰基、苯磺?；偷图塏-烷基-N-苯氨基磺酰基；其中R1選自5或6元雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺酰基、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；其中R2選自氫和低級烷氧羰基烷基；且其中R3選自低級烷基、低級羧基烷基、鏈烷酰基、芳?；?、氨基酸殘基、低級烷氧羰基、低級烷氧基烷基羰基、(5或6元雜環(huán)基)羰基、低級烷氧羰基烷基羰基、低級烷氧羰基羰基和低級烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、甲基羰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羥甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲?；?、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1選自噻吩基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氫或乙氧羰基甲基；并且其中R3選自甲基、羧甲基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、羥乙基羰基、芐基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、苯甲?；?、羧乙基羰基、羧甲基羰基、羧基(1,2-二(羥基)乙基))羰基、甲氧羰基甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、氨甲基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可藥用鹽。
4．權(quán)利要求3的化合物，選自下列化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯；N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，乙酯；N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯；4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-(1,1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；及N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
5．式Ⅱ化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、5或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；?、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級烷基羰氧基烷基和苯基；其中R4選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級芳基烷基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；Ⅺu素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級烷基羰氧基烷基、苯基和低級羥烷基；其中R4選自5-6元雜環(huán)芳基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；?、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羥甲基；其中R4選自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且其中R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；或其可藥用鹽。
8．權(quán)利要求7的化合物，選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
9．權(quán)利要求5的化合物，其中的可藥用鹽是金屬鹽。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
12權(quán)利要求11的化合物，選自下述的化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，鈉鹽；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-甲基-4-苯基噁唑-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，鈉鹽；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸，鈉鹽；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽。
13．式Ⅲ化合物
其中R6選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級芳烷氧基烷基、低級鹵代烷基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基和低級環(huán)烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R8選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
14．權(quán)利要求13的化合物，其中R6選自低級烷基、低級鹵代烷基和低級羥烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、鹵素和低級烷氧基；并且R8選自低級烷基、苯基和低級氨基烷基；或其可藥用鹽。
15．權(quán)利要求14的化合物，其中R6選自甲基、二氟甲基和羥甲基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8選自甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可藥用鹽。
16．權(quán)利要求15的化合物，選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺。
17．權(quán)利要求13的化合物，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
19．權(quán)利要求18的化合物，選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，鈉鹽；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸，鈉鹽；和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽。
20．一種藥物組合物，其中含治療有效量的選自下述的式Ⅰ化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲?；Ⅺu素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；⒎蓟酋；蚇-烷基-N-芳基氨基磺酰基；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷硫基；其中R2選自氫和烷氧羰基烷基；且其中R3選自烷基、羧基烷基、?；?、烷氧羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸殘基和烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
21．權(quán)利要求20的組合物，其中A選自部分不飽和的雜環(huán)基、5元或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、低級烷基羰基、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鏈烯基、低級炔基、雜環(huán)氧基、低級烷硫基、低級環(huán)烷基、苯基、5-6元雜環(huán)基、低級環(huán)烯基、低級苯烷基、5-6元雜環(huán)基烷基、低級烷硫基烷基、苯甲?；⒌图壉酵榛驶?、低級苯基鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級苯硫基烷基、低級苯氧基烷基、低級苯烷硫基烷基、低級苯基烷氧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級氨基羰基烷基、低級烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、低級N-烷基-N-苯基氨基羰基、低級烷基氨基羰基烷基、低級烷氨基、N-苯基氨基、低級N-苯基烷氨基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基、低級N-烷基-N-苯氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、低級N-苯氨基烷基、低級N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、低級苯烷氧基、苯硫基、低級苯烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺酰基、N-苯氨基磺酰基、苯磺酰基和低級N-烷基-N-苯氨基磺?；黄渲蠷1選自5或6元雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；?、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；其中R2選自氫和低級烷氧羰基烷基；且其中R3選自低級烷基、低級羧基烷基、鏈烷酰基、芳酰基、氨基酸殘基、低級烷氧羰基、低級烷氧基烷基羰基、(5或6元雜環(huán)基)羰基、低級烷氧羰基烷基羰基、低級烷氧羰基羰基和低級烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
22．權(quán)利要求21的組合物，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任意地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基選自甲?；⒓谆驶?、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羥甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲?；?、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1選自噻吩基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氫或乙氧羰基甲基；并且其中R3選自甲基、羧甲基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、羥乙基羰基、芐基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、苯甲?；Ⅳ纫一驶?、羧甲基羰基、羧基(1,2-二(羥基)乙基))羰基、甲氧羰基甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、氨甲基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可藥用鹽。
23．權(quán)利要求22的組合物，選自下列化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯；N-乙?；?N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，乙酯；N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-(1,1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺。
24．一種藥物組合物，其中含治療有效量的選自下列的式Ⅱ化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、5或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；?、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級烷基羰氧基烷基和苯基；其中R4選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級芳基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
25．權(quán)利要求24的組合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；?、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級烷基羰氧基烷基、苯基和低級羥烷基；其中R4選自5-6元雜環(huán)芳基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
26．權(quán)利要求25的組合物，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羥甲基；其中R4選自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且其中R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；或其可藥用鹽。
27．權(quán)利要求26的組合物，其中所述化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
28．權(quán)利要求24的組合物，其中的可藥用鹽是金屬鹽。
29．權(quán)利要求28的組合物，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
30．權(quán)利要求29的組合物，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
31．權(quán)利要求30的組合物，其中的化合物選自下述的化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺，鈉鹽；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-甲基-4-苯基噁唑-5-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，鈉鹽；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸，鈉鹽；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽。
32．一種藥物組合物，其中含有治療有效量的選自下列的式Ⅲ化合物
其中R6選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級芳烷氧基烷基、低級鹵代烷基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基和低級環(huán)烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R8選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
33．權(quán)利要求32的組合物，其中R6選自低級烷基、低級鹵代烷基和低級羥烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、鹵素和低級烷氧基；并且R8選自低級烷基、苯基和低級氨基烷基；或其可藥用鹽。
34．權(quán)利要求33的組合物，其中R6選自甲基、二氟甲基和羥甲基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8選自甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可藥用鹽。
35．權(quán)利要求34的組合物，其中的化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺。
36．權(quán)利要求32的組合物，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
37．權(quán)利要求36的組合物，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
38．權(quán)利要求37的組合物，其中的化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺，鈉鹽；N-[[4-(2-甲基-4-苯基異噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；和N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽，和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽。
39．一種治療炎癥的方法，所述方法包括給患者或易患這類炎癥或與這類炎癥有關的疾病者施用治療有效量的式Ⅰ’化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基羰基、甲酰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧基烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼榛被酋；-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺酰基；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu素、烷氧基和烷硫基；其中R2選自氫和烷氧羰基烷基；且其中R3選自烷基、羧基烷基、酰基、烷氧羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基羰基、氨基酸殘基和烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
40．權(quán)利要求39的方法，其中A選自部分不飽和的雜環(huán)基、5元或6元雜芳基、低級環(huán)烯基和苯基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、低級烷基羰基、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基、低級鏈烯基、低級炔基、雜環(huán)氧基、低級烷硫基、低級環(huán)烷基、苯基、5-6元雜環(huán)基、低級環(huán)烯基、低級苯烷基、5-6元雜環(huán)基烷基、低級烷硫基烷基、苯甲?；?、低級苯烷基羰基、低級苯基鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級苯硫基烷基、低級苯氧基烷基、低級苯烷硫基烷基、低級苯基烷氧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級氨基羰基烷基、低級烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、低級N-烷基-N-苯基氨基羰基、低級烷基氨基羰基烷基、低級烷氨基、N-苯基氨基、低級N-苯基烷氨基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基、低級N-烷基-N-苯氨基、低級氨基烷基、低級烷基氨基烷基、低級N-苯氨基烷基、低級N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯烷基氨基烷基、低級N-烷基-N-苯氨基烷基、苯氧基、低級苯烷氧基、苯硫基、低級苯烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺酰基、N-苯氨基磺酰基、苯磺?；偷图塏-烷基-N-苯氨基磺酰基；其中R1選自5或6元雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烯基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺酰基、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；其中R2選自氫和低級烷氧羰基烷基；且其中R3選自低級烷基、低級羧基烷基、鏈烷?；?、芳?；?、氨基酸殘基、低級烷氧羰基、低級烷氧基烷基羰基、(5或6元雜環(huán)基)羰基、低級烷氧羰基烷基羰基、低級烷氧羰基羰基和低級烷基羰基氨基烷基羰基；或其可藥用鹽。
41．權(quán)利要求40的方法，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；?、甲基羰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羥甲基、氰甲基、苯基、苯甲基、甲氧羰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、氨基羰基甲基、羧甲基和苯氧基；其中R1選自噻吩基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基和苯基，其中R1在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；其中R2是氫或乙氧羰基甲基；并且其中R3選自甲基、羧甲基、甲?；?、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、羥乙基羰基、芐基羰基、苯基(羥基)甲基羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基甲基羰基、苯甲?；Ⅳ纫一驶Ⅳ燃谆驶?、羧基(1,2-二(羥基)乙基))羰基、甲氧羰基甲基羰基、甲氧羰基乙基羰基、甲氧羰基羰基、氨甲基羰基、叔丁氧羰基氨甲基羰基和甲基羰基氨甲基羰基；或其可藥用鹽。
42．權(quán)利要求41的方法，選自下列化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氨苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯；N-乙?；?N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，乙酯；N-[[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯；4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-(1,1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
43．一種治療炎癥的方法，所述方法包括給患者或易患這類炎癥或與這類炎癥有關的疾病者施用治療有效量的式Ⅱ化合物
其中A是環(huán)狀取代基，選自部分不飽和的雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)芳基、低級環(huán)烯基和苯基；其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是?；?、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級羥烷基、低級烷基羰氧基烷基和苯基；其中R4選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；?、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級芳基烷基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
44．權(quán)利要求43的方法，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是酰基、鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基、氨基羰基、低級烷氧羰基、低級羧基烷基、低級氰基烷基、低級烷基羰氧基烷基、苯基和低級羥烷基；其中R4選自5-6元雜環(huán)芳基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；Ⅺu素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
45．權(quán)利要求44的方法，其中A是環(huán)狀取代基，選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯并吲唑基、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基，其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲?；⒎?、氯、溴、甲基、三氟甲基、氧代、氰基、羧基、甲氧基、氨基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧甲基、羧丙基、甲基羰氧基甲基和羥甲基；其中R4選自噻吩基、吡啶基和苯基，其中R4在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代，所述取代基是甲基、三氟甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、甲氧基和甲硫基；并且其中R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、甲氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、苯基、羧乙基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、甲氧羰基、氨甲基和甲基羰基氨基甲基；或其可藥用鹽。
46．權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[6-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]氧代乙酸甲酯；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]甲酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；1,1-二甲基乙基-N-[2-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
47．權(quán)利要求43的方法，其中的可藥用鹽是金屬鹽。
48．權(quán)利要求47的方法，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
49．權(quán)利要求48的方法，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
50．權(quán)利要求49的方法，所述化合物選自下述的化合物及其可藥用鹽N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺，鈉鹽；3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[6-氟-1,5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-甲基-4-苯基噁唑-5-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯，鈉鹽；2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸，鈉鹽；N-[[4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠甲酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸，鈉鹽；2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；2-(乙酰氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；4-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-4-氧代丁酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基甲酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；3-[[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠氨基]-3-氧代丙酸甲酯，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(乙酰氧甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺，鈉鹽；和N-[[4-[3-苯基-2,3-二氫-2-氧代呋喃-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽。
51．一種治療炎癥的方法，所述方法包括給患者或易患這類炎癥或與這類炎癥有關的疾病者施用治療有效量的式Ⅲ化合物
其中R6選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級芳烷氧基烷基、低級鹵代烷基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級鹵代烷基磺酰氧基、低級烷氧基烷基氧基烷基、低級羧基烷氧基烷基、低級環(huán)烷基烷基和低級環(huán)烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、苯氨基、硝基、低級烷氧基烷基、低級烷基亞磺?；?、鹵素、低級烷氧基和低級烷硫基；并且其中R8選自氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、苯基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧羰基、低級氨基烷基、低級烷氧羰基氨基烷基和低級烷基羰基氨基烷基；或其可藥用鹽。
52．權(quán)利要求51的方法，其中R6選自低級烷基、低級鹵代烷基和低級羥烷基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、低級烷基、鹵素和低級烷氧基；并且R8選自低級烷基、苯基和低級氨基烷基；或其可藥用鹽。
53．權(quán)利要求52的方法，其中R6選自甲基、二氟甲基和羥甲基；其中R7是一個或多個基團，選自氫、甲基、氟、氯、溴和甲氧基；并且R8選自甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、丁基、戊基、苯基和氨甲基；或其可藥用鹽。
54．權(quán)利要求53的方法，其中所述的化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸；和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺。
55．權(quán)利要求51的方法，其中的可藥用鹽選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
56．權(quán)利要求55的方法，其中的可藥用鹽選自鈉鹽和鉀鹽。
57．權(quán)利要求56的方法，所述化合物選自下述化合物及其可藥用鹽N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鉀鹽；N-[[4-(3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，鈉鹽；2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠戊酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠己酰胺，鈉鹽；N-[[4-(2-甲基-4-苯基異噁唑-5-基)苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丁酰胺，鈉鹽；N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠丙酰胺，鈉鹽；N-[[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鵠甘氨酸鈉；和N-[[4-[5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯基]磺?；鵠乙酰胺，鈉鹽。
58．權(quán)利要求39的方法，其中所述的適應癥是炎癥。
59．權(quán)利要求39的方法，其中所述的適應癥是與炎癥有關的疾病。
60．權(quán)利要求59的方法，其中所述的與炎癥有關的疾病是疼痛。
61．權(quán)利要求60的方法，其中的疼痛是與癌癥有關的疼痛。
62．權(quán)利要求60的方法，其中的疼痛是牙疼痛。
63．權(quán)利要求60的方法，其中的化合物通過靜脈給藥。
64．權(quán)利要求60的方法，其中的化合物通過肌內(nèi)給藥。
全文摘要
本發(fā)明描述了可用于治療炎癥和與炎癥有關的疾病的式(Ⅰ)的COX－2前藥或其可藥用鹽,式中,A是環(huán)狀取代基,選自部分不飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基和芳基,其中A在可取代的位置上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代,所述取代基是烷基羰基、甲?；?、鹵素、烷基、鹵代烷基、氧代、氰基、硝基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基、氰基烷基、羥烷基、鹵代烷基磺酰氧基、烷氧基烷基氧烷基、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N－芳基氨基羰基、N－烷基－N－芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基、N－芳基氨基、N－芳烷氨基、N－烷基－N－芳烷基氨基、N－烷基－N－芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N－芳基氨基烷基、N－芳烷基氨基烷基、N－烷基－N－芳烷基氨基烷基、N－烷基－N－芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N－芳基氨基磺酰基、芳基磺?；蚇－烷基－N－芳基氨基磺?；?其中R
文檔編號A61P25/04GK1216043SQ97193747
公開日1999年5月5日 申請日期1997年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者J·J·塔萊, J·W·馬勒查, S·伯藤肖, M·J·格拉內(nèi)托, J·S·卡特爾, J·李, S·納加拉彥, D·L·布朗, 小D·J·羅吉爾, T·D·彭寧, I·K·康納, X·徐, R·M·維爾 申請人:G·D·瑟爾公司