專利名稱：用于神經(jīng)保護(hù)的nmda受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于作為神經(jīng)保護(hù)藥物的包括pH敏感性NMDA受體阻斷劑的NMDA受體阻斷劑領(lǐng)域，且包括用于治療由NMDA-受體活化引起的神經(jīng)變性的方法和組合物。
背景技術(shù)：
谷氨酸門控離子通道的NMDA亞型介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞(Dingledine 等人(1999), PharmacologicalReviews 51 :7_61)。中風(fēng)和腦外傷的動(dòng)物模型確認(rèn)受影響的神經(jīng)元釋放的谷氨酸可過度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，其反過來引起神經(jīng)元死亡。因此，阻斷NMDA受體的化合物被認(rèn)為是用于中風(fēng)和腦損傷的治療的候選物。NMDA受體由NR1、NR2 (A、B、C和D)和NR3 (A和B)亞單位組成，它們決定天然NMDA受體的功能特性。NRl亞單位的單獨(dú)表達(dá)不會(huì)產(chǎn)生功能受體。需要一種或多種NR2亞單位的共同表達(dá)以形成功能通道。除了谷氨酸之外，NMDA受體需要結(jié)合協(xié)同激動(dòng)劑(co-agonist)甘氨酸，以使得該受體具有功能。甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NRl和NR3亞單位，而谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)位于NR2亞單位。在靜息膜電位，NMDA受體在很大程度上是無活性的，這是由于鎂離子對通道孔的電壓依賴性阻斷。去極化解除這一通道阻斷，并允許鈣以及其他離子通過。NMDA受體由許多內(nèi)源和外源化合物調(diào)節(jié)，所述化合物包括鈉、鉀和鈣離子，其不僅可通過NMDA受體通道，還調(diào)節(jié)受體的活性。鋅通過含有NR2A和NR2B的受體的非競爭性和電壓依賴性的方式阻斷該通道。聚胺還可加強(qiáng)或抑制谷氨酸介導(dǎo)的響應(yīng)。中風(fēng)是美國的第三主要死因，且為成人傷殘的最常見的誘因。缺血性中風(fēng)是約80 %的中風(fēng)的誘因，在缺血性中風(fēng)中，血管變得堵塞，并阻斷向大腦的一部分的血液供給。缺血性中風(fēng)一般分成栓塞性中風(fēng)、栓子中風(fēng)、全身性灌注不足(分水嶺中風(fēng)或邊緣帶中風(fēng))或靜脈血栓形成。已研究NMDA拮抗劑作為用于急性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)劑。然而，這些藥劑，包括右啡烷、塞福太和鹽酸阿替加奈(Cerestat)，都顯示出需要阻止這些藥劑的試驗(yàn)的某些毒性特征。早期地臨床研究表明甘氨酸位點(diǎn)NMDA拮抗劑較小頻率地出現(xiàn)擬精神病副作用，然而，臨床研究不支持對這些藥劑的保護(hù)性作用(http://www. emedicine. com/neuro/topic488. htm, Lutsep&Clark “Neuroprotective Agents in Stroke (中風(fēng)中的神經(jīng)保護(hù)劑)”，2004年4月30日)。癲癇長期被認(rèn)為是谷氨酸受體拮抗劑的潛在治療靶。已知NMDA受體拮抗劑在許多癲癇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺强贵@厥劑(Bradford(1995)Progress in Neurobiology 47:477-511 ；Goodman&Gliman Thepharmacological basis of therapeutics (治療藥理學(xué)基礎(chǔ))[J. G. Hardman和L. E. Limbird編輯]McGraw Hill,New York中的McNamara, J. 0. (2001)Drugs effective in the therapy of the epilepsies (療癇治療中的有效藥物))。NMDA受體拮抗劑在治療慢性疼痛中也可能是有益的。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛，如由外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)的損傷引起的神經(jīng)性疼痛，其經(jīng)常被證明非常難于治療。用氯胺酮和金剛烷胺治療慢性疼痛已證實(shí)是有效的，并相信由NMDA受體的阻斷來介導(dǎo)氯胺酮和金剛烷胺的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。數(shù)個(gè)病例報(bào)告已表明，氯胺酮和金剛烷胺的全身性施用基本上降低創(chuàng)傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的強(qiáng)度。小規(guī)模的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，金剛烷胺可明顯減輕癌癥患者的神經(jīng)性疼痛(Pud等人(1998)，Pain 75 :349_354)，且氯胺酮可減輕具有外周神經(jīng)損傷的患者(Felsby等人(1996),Pain 64 :283_291)、外周血管疾病的患者(Perrson等人(1998), Acta Anaesthesiol Scand 42 :750_758)或供腎者(Stubhaug 等人(1997), ActaAnaesthesiol Scand 41 :1124_1132)的疼痛。還顯著減輕由重復(fù)針刺引起的“上發(fā)條樣疼痛(Wind-up pain)”。這些發(fā)現(xiàn)表明,可通過施用NMDA受體拮抗劑防止由傷害性輸入引起的中樞致敏。NMDA受體拮抗劑在治療帕金森病中也可能是有益的(Blandini和Greenamyre(1998),Fundam Clin Pharmacol 12 :4_12)?？古两鹕〉乃幗饎偼榘肥荖MDA受體通道阻斷劑(Blanpied等人(1997)，JNeurophys 77 =309-323)。在小型臨床試驗(yàn)中，金剛烷胺將運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重性減輕了 60%,且沒有降低L-DOPA的抗帕金森病的效應(yīng)(Verhagen Metman等人(1998)，Neurology 50:1323-1326)。相似地，另一種 NMDA 受體拮抗劑 CP_101，606在猴子模型中加強(qiáng)了 L-DOPA對帕金森癥狀的緩解(Steece-Collier等人，(2000)Exper.Neurol. ，163 :239_243)。NMDA受體拮抗劑在治療腦癌中也可能是有益的。快速生長的腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤可通過分泌谷氨酸并過度表達(dá)NMDA受體殺死鄰接的神經(jīng)元，以致死亡的神經(jīng)元為生長腫瘤制造了空間，并可釋放刺激腫瘤生長的細(xì)胞組分。研究顯示NMDA受體拮抗劑可體內(nèi)以及在一些體外模型中降低腫瘤生長的速率(Takano, T.,等人(2001), Nature Medicine7 1010-1015 ；Rothstein, J. D.和 Bren, Η. (2001)Nature Medicine7 :994_995 ；Rzes ki, ff.，等人(2001)，Proc. Nat' I Acad. Sci 98 6372)。盡管NMDA受體拮抗劑可能用于治療許多非常具有挑戰(zhàn)性的病癥，但迄今為止，劑量限制性副作用已阻止了 NMDA受體拮抗劑用于這些疾患的臨床用途。因此，盡管谷氨酸拮抗劑具有治療許多嚴(yán)重疾病的巨大潛力，但副作用的嚴(yán)重性已致使許多拮抗劑被禁止，期望可以開發(fā)出良好耐受的NMDA受體拮抗劑(Hoyte L等人(2004) "TheRise and Fallof NMDA Antagonists for Ischemic Stroke CurrentMolecular Medicine (缺血性中風(fēng)的 NMDA 拮抗劑的沉浮，當(dāng)今分子醫(yī)學(xué))”4(2) : 131-136 ；Muir, K. W.和 Lees，K. R. (1995)Stroke26 503-513 ；Herrling,P. L.編(1997)“Excitatory amino acid clinicalresultswith antagonists (拮抗劑的興奮性氨基酸臨床結(jié)果)” AcademicPress ；Parsons等人(1998)Drug News Perspective I1:523569)。pH敏感性NMDA受體NMDA受體的最普遍亞型中的兩種(包括NR2A和NR2B亞單位或可選地剪接的NR I亞單位)具有在生理pH下被質(zhì)子正常抑制約50%的稀有特性(Traynelis，S. F.和Cul1-Candy, S. G. (1990) Nature 345 347 ;Traynelis 等人(1995) Science 268 :873_876 ；Traynelis 等人(1998)，JNeurosci 18 :6163_6175)。哺乳動(dòng)物腦中的細(xì)胞外pH是高度動(dòng)態(tài)的，且影響大量生物化學(xué)過程和蛋白質(zhì)的功能，包括谷氨酸受體功能。NMDA受體的pH敏感性已經(jīng)因至少兩個(gè)原因而獲得日益關(guān)注。第一，pH 7. 4的質(zhì)子抑制的IC5tl值將受體置于生理pH的緊張性抑制下。第二，廣泛地證明了突觸傳遞、谷氨酸受體活化、谷氨酸受體攝取期間，以及明顯地病理狀態(tài)，諸如缺血和癲癇發(fā)作期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的pH改變(Siesjo, BK(1985), Progr Brain Res 63:121-154 ；Chesler,M(1990) ,Prog Neurobiol34 401-427 ;Chesler 和 Kaila(1992)，TrendsNeurosci 15 :396_402 ；Amato 等人(1994)，J Neurophysiol 72 :1686-1696)。中風(fēng)期間，短暫性缺血導(dǎo)致梗塞的核心區(qū)域的pH明顯降低至6. 4-6. 5，且核心周圍的區(qū)域PH適度降低。在核心周圍并延伸出去的半影區(qū)遭受明顯的神經(jīng)元損失。這一區(qū)域的PH降至約pH 6.9。當(dāng)存在過量的谷氨酸時(shí)，加劇pH誘導(dǎo)的下降，并減弱低血糖癥疾患(參見例如· Mutch&Hansen (1984) J Cereb Blood Flow Metab 4:17-27;Smith 等人(1986) J Cereb Blood Flow Metab 6 :574_583 ;Nedergaard 等人(1991)Am JPhysiol 260 (Pt3) :R581_588 ;Katsura 等人(1992a) Euro J Neursci 4:166-176;以及在 pH and Brain function (pH 和腦功能)(Kaila&Ransom 編)Wiley-Liss, New York 中的Katsura&Sies jo (1998) “Acid basemetabolism in ischemia (缺血中的酸喊代謝)”)。除了缺血之外，還有其中pH改變可能與病理過程有關(guān)的疾患的多種其他實(shí)例，包括神經(jīng)性疼痛、帕金森病、癲癇和外傷性腦損傷。由脊髓的背角中神經(jīng)纖維的過度活躍引起的神經(jīng)性疼痛可與脊髓中pH的改變有關(guān)。對從新生大鼠分離的脊髓的單一電刺激產(chǎn)生O. 05pH單位的堿位移，且在IOHz刺激后產(chǎn)生O.1pH單位位移，然后在刺激停止后，進(jìn)行酸化。這一酸化在年長動(dòng)物中較大(Jendelova&Sykova(1991)Glia 4 :56_63)，表明經(jīng)受刺激時(shí)增加的pH差異。相似地，對青蛙的背跟的30-40HZ的刺激產(chǎn)生體內(nèi)暫時(shí)的細(xì)胞外酸化，達(dá)到較低背角中的O. 25pH單位降低的最大上限。細(xì)胞外PH改變隨刺激強(qiáng)度和頻率增加(Chvatal等人(1988)PhysiolBohemoslov 37:203-212)。此外，成年大鼠脊髓中的體內(nèi)高頻率(ΙΟ-ΙΟΟΗζ)神經(jīng)刺激產(chǎn)生細(xì)胞外pH的三階段堿-酸-堿位移(Sykova等人(1992) Can J Physiol Pharmaco170 增刊S301-309)。此外，已顯示應(yīng)用于大鼠后爪的急性傷害性刺激(捏、壓、熱)體內(nèi)產(chǎn)生在較低背角(II1-VII層)中的O. 01-0. 05pH單位的短暫酸化?；瘜W(xué)或熱外周損傷產(chǎn)生O. 05-0.1pH單位的間質(zhì)pH的延長2小時(shí)的降低。高頻率神經(jīng)刺激產(chǎn)生堿性pH位移，隨后是主要的 O. 2pH 單位的酸位移(Sykova&Svoboda(1990)Brain Res 512:181-189)。因此，疼痛纖維的增加的沖動(dòng)可引起脊髓的背角的pH的降低(酸化)。丘腦下神經(jīng)元在帕金森病中過度活躍，其可產(chǎn)生較低的局部pH。在腦區(qū)域中，神經(jīng)元活性和細(xì)胞外PH之間具有關(guān)聯(lián)，且活性引起酸化。腦片的高頻率刺激提供最初的酸化，隨后堿化，隨后在緩慢酸化(參見例如Chesler (1990) Prog Neurobiol 34:401-427;Chesler&Kaila (1992) Tr Neurosci 15 :396_402 ;和在 pH and Brain function (KaiIa 和Ransom). ffiley-Liss, New York 中的 Kaila&Chesler (1998) “Activity evokedchanges inextracellular pH(活性誘發(fā)的細(xì)胞外pH的改變)”)。酸化還發(fā)生在癲癇發(fā)作期間。已顯示大范圍的制劑中的電圖癲癇發(fā)作引起細(xì)胞外pH的改變。例如，在電或化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作期間，至多O. 2-0. 36的pH下降可出現(xiàn)在貓的齒狀回或大鼠的海馬CAl或海馬齒狀。在缺氧條件下，可出現(xiàn)接近O. 5的更大pH下降(Siesjo 等人(1985) J Cereb Blood Flow Metab 5 :47_57 ；Balestrino&Somjen (1988)JPhysiol 396 :247_266 ;和 Xiong&Stringer(2000)J Neurophysiol 83:3519-3524)。此外，其他類型的腦損傷可引起酸化?！皵U(kuò)散性抑制”是用于描述對腦組織的許多創(chuàng)傷性損傷后出現(xiàn)的電無活性的緩慢行波的術(shù)語。擴(kuò)散性抑制可在腦震蕩或偏頭痛期間出現(xiàn)。酸性PH改變伴隨著擴(kuò)散性抑制出現(xiàn)。全身性堿中毒可伴隨經(jīng)由例如換氣過度的總二氧化碳含量的降低(低碳酸血癥)而出現(xiàn)。相反地，全身性酸中毒可伴隨著呼吸性窘迫或損傷氣體交換或肺功能的疾患期·間的血液二氧化碳的增加(高碳酸血癥)而出現(xiàn)。糖尿病酮癥酸中毒和乳酸酸中毒代表糖尿病的最嚴(yán)重的急性并發(fā)癥中的三種，且可產(chǎn)生腦酸化。此夕卜，每1000到期分娩中，有25個(gè)出現(xiàn)分娩期間的胎兒窒息。其包括缺氧，和與缺血相似但不同的腦損傷。與病理學(xué)狀態(tài)相關(guān)的酸化可部分地抑制NMDA受體，這提供了降低它們引起神經(jīng)毒性和癲癇發(fā)作維持的負(fù)反饋(Kaku等人(1993), Science 260 1516-1518 ；Munir和 McGonigle (1995), J Neurosci 15 :7847_7860 ;Vornov 等人(1996), J Neurochem 67 2379-2389 ；Gray 等人(1997), J Neurosurg Anesthesiol 9 180-187 ；0 ' Donnell 和Bickler (1994), Stroke 25 171-177 ;Tombaugh 和 Sapolsky 的綜述(1993), JNeurochem61 793-803 ； (Balestrino 和 Somjen (1988)，J Physiol (Lond) 396 :247_266 ;Velisek 等人(1994),Exp Brain Res 101 :44_52)。然而,谷氨酸運(yùn)載體的pH敏感性增加了酸化期間細(xì)胞外谷氨酸水平將變高的可能性(Billups 和 Attwell (1996), Nature (Lond) 379 :171_173),這增加了用NMDA受體拮抗劑損傷后治療例如中風(fēng)的機(jī)會(huì)(Tombaugh和Sapolsky (1993) ,JNeurochem 61 :793_803)。1995年之前，還不了解NMDA受體的質(zhì)子敏感性特性是否可以開發(fā)成為受體的小分子調(diào)節(jié)的靶，以開發(fā)治療法。Traynelis等人(1995Science 268:873)第一次報(bào)道了小分子精胺可通過質(zhì)子抑制的緩解調(diào)節(jié)NMDA受體功能。精胺是一種聚胺，其將質(zhì)子傳感器的PKa移動(dòng)到酸性值，降低生理pH下緊張性抑制的程度，這表現(xiàn)為功能的增強(qiáng)(Traynelis等人(1995), Science 268:873-876 ；Kumamoto, E (1996), Magnes Res 9(4) :317_327)。1998年，確定了苯乙醇胺NMDA拮抗劑的作用機(jī)制涉及質(zhì)子傳感器。艾芬地爾和CP-101, 606增加受體對質(zhì)子的敏感性，由此加強(qiáng)質(zhì)子抑制。通過將質(zhì)子阻斷NMDA受體的PKa移動(dòng)至更大的堿性值，艾芬地爾結(jié)合在生理pH下引起較大部分的受體被質(zhì)子化，并因此被抑制。此外，如在大鼠的大腦皮層的原始培養(yǎng)物中的NMDA誘導(dǎo)的興奮毒性體外模型中所測定，發(fā)現(xiàn)艾芬地爾在較低PH (6. 5)下比在較高pH(7.5)下更有效力(Mott等人1998Nature Neuroscience 1:659)。這些化合物已在臨床前模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)特性，并缺少其他類型的NMDA拮抗劑的嚴(yán)重的副作用傾向(例如PCP樣精神病癥狀和心血管作用)。艾芬地爾的其他NMDA受體選擇性衍生物被考慮用于臨床開發(fā)，包括CP101，606 (Menniti 等人(1997)，Eur J Pharmacol 331 :117_126)、Ro25_6981 (Fischer 等人(1997)，J Pharmacol Exp Ther 283 :1285-1292)和 Ro 8-4304 (Kew 等人(1998)，Br JPharmacol 123 =463-472) 0不幸地是，艾芬地爾和幾種它的類似物，包括依利羅地和氟哌唳醇(Lynch 和 Gallagher (1996), J Pharmacol Exp Ther 279 :154-161 ;Brimecombe 等人(1998)，J Pharmacol Exp Ther 286(2) :627-634)，阻斷除 NMDA 受體之外還有某些血清素受體和鈣通道，限制它們的臨床應(yīng)用(Fletcher等人(1995)，Br J Pharmacol 116(7)2791-2800 ；McCool 和 Lovinger(1995), Neuropharmacology 34 :621-629 ；Barann 等人(1998), NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 358:145-152)。埃默里大學(xué)的WO 02/072542描述了一類pH依賴性NMDA受體拮抗劑，其表現(xiàn)出pH敏感性，其使用卵母細(xì)胞測定或在癲癇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭畜w外檢測。埃默里大學(xué)的WO 06/023957描述了選擇可用于治療缺血性損傷或一種病癥的化合物的方法，所述病癥以活化NMDA受體拮抗劑的方式降低pH。仍然有對用于治療已降低毒性的神經(jīng)病理的改善的神經(jīng)保護(hù)性化合物和方法的需要。特別是，有對用于神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、全心缺血、缺氧、脊髓損傷、癲癇和其他神經(jīng)變性疾病和病癥的改善的治療的需要。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病和病癥的新化合物、藥物組合物和方法。發(fā)明概述提供了式1、I1、II1、IV和V的NMDA受體拮抗劑，以及組合物和這些化合物在治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性中的使用方法。特別地，本文描述的化合物用作神經(jīng)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法用于治療神經(jīng)性疼痛。本文描述的化合物還用于預(yù)防具有帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS和本領(lǐng)域已知的響應(yīng)使用NMDA受體拮抗劑的治療的其它神經(jīng)變性疾患的患者的神經(jīng)變性。在特別的實(shí)施方案中，本文描述的某些NMDA受體拮抗劑已增強(qiáng)了在具有由病理狀態(tài)引起的低于正常PH的腦組織中的活性?？筛淖儏^(qū)域pH的疾患包括由中風(fēng)引起的缺氧、外傷性腦損傷、心臟手術(shù)期間可能發(fā)生的全心缺血、呼吸停止后可能發(fā)生的缺氧、子癇前期、脊髓損傷、癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、血管性癡呆或神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的化合物、藥物組合物和方法，包括向需要其的宿主施用化合物，其中所述化合物是式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是NR1。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1和R2連接在一起以形成5-8元環(huán)，以致
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中是
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是鍵。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物基本上以單一對映體的形式存在。
11.一種藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1所述的化合物。
12.—種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括向需要其的宿主施用任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述施用是用于治療患有神經(jīng)性疼痛的宿主。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述施用是用于緩解患有中風(fēng)或外傷性腦損傷的宿主的神經(jīng)元損傷。
15.一種式V的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中B’是
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中r’是-CH2或CH(OH) -CH2-0
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ar’’是苯基。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中V是NRC(0)NR2。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z和Ar’’連接到一起，并選自由以下組成的組
21.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ar’由(L’)k,取代，且每個(gè)L’獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(ZO)-(C1-C6)-烷基、C1-C6鹵代烷基、烷芳基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基或氰基；或兩個(gè)L’基團(tuán)可與Ar1連接到一起以形成二氧戊環(huán)或環(huán)丁基環(huán)；且k， = 1、2、3、4 或 5。
22.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中L’基團(tuán)是在Ar上的對位。
23.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中在所述對位上的L’是鹵素。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中在所述對位上的L’是C1-C6烷基。
25.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組
26.—種藥物組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求15所述的化合物。
27.一種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和由NMDA受體活化引起的其他神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性的方法，包括向需要其的宿主施用任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求15所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了治理或預(yù)防與NMDA受體活性相關(guān)的病癥化合物、藥物組合物和方法，所述病癥包括神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇和相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)事件或神經(jīng)變性。化合物具有通式I，或提供了其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物式I其中每個(gè)(L)k-Ar1是取代的或未取代的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基；W是鍵、烷基或烯基；X是鍵、NR1或O，且每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H、烷基、烯基或芳烷基，或R1和R2連到一起形成5-8元環(huán)；R3R6選自某些具體的取代基或羰基；Y是鍵、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(烷基)或NHC(＝0)；且Z是OH、NR6R7、NR8SO2(烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(O)O(烷基)、NR8-二氫噻唑或NR8-二氫咪唑，或其中Z可與Ar2稠合以形成所選的雜環(huán)。
文檔編號A61P25/08GK103058957SQ20121049086
公開日2013年4月24日 申請日期2008年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者D.C.利奧塔, J.P.斯奈德, S.F.特雷內(nèi)利斯, L.威爾遜, C.莫斯利, R.J.丁萊迪納, S.邁爾斯, Y.A.塔希羅維克 申請人:埃莫里大學(xué), 紐羅普公司