專利名稱：一種藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系的制作方法
一種藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明公開一種藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系，特別涉及抗感泡騰片的質(zhì)量檢 測控制體系。
背景技術(shù)：
我國中藥生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制技術(shù)水平較低，產(chǎn)品技術(shù)含量不高，制藥過程裝備 落后，中藥生產(chǎn)過程缺乏科學(xué)可靠的在線監(jiān)測工具，特別是缺乏能夠科學(xué)合理反映中藥質(zhì) 量的快速分析方法和檢測手段，直接導(dǎo)致了中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證穩(wěn)定和均一，制約了我 國中藥制藥工業(yè)的發(fā)展。在線質(zhì)量控制中藥生產(chǎn)是一個(gè)典型的復(fù)雜化工制造工藝過程，生產(chǎn)過程中各種工 藝參數(shù)的變化直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。目前，中藥生產(chǎn)過程中絕大部分環(huán)節(jié)缺乏在線檢 測手段，無法控制有效成分含量，導(dǎo)致中藥產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性較低，產(chǎn)品質(zhì)量難以 保證，極大地阻礙了中藥現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程。其主要原因之一是缺乏中藥制藥過程分析 方法，諸多過程參數(shù)尚無法在線檢測，更談不上實(shí)施有效控制。因此，研究建立中藥生產(chǎn)過 程分析與檢測方法是現(xiàn)代中藥工程學(xué)面臨的主要難點(diǎn)問題。缺乏生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控，產(chǎn)品均一性差是影響中藥質(zhì)量的主要瓶頸，中成藥的生 產(chǎn)過程包括提取、過濾、分離、純化等多道工序，在每個(gè)工序中又有多種影響因素作為工藝 參數(shù)需要控制，這些工藝參數(shù)直接影響著產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。長期以來，由于技術(shù)條件所限， 中藥制藥企業(yè)缺乏生產(chǎn)過程工藝參數(shù)穩(wěn)定性和嚴(yán)格一致性的質(zhì)量監(jiān)控手段，致使同品種 (除原料藥材質(zhì)量差異外)不同批次間質(zhì)量參數(shù)差異較大，內(nèi)在質(zhì)量均一性較差，很難達(dá)到 國際上對藥品內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定均一的要求，也嚴(yán)重影響著產(chǎn)品療效的一致性。中藥等化學(xué)組 成復(fù)雜藥品質(zhì)量的快速檢測十分困難，至今仍缺乏科學(xué)合理的儀器分析方法，形成了中藥 等天然藥物質(zhì)量分析領(lǐng)域的一個(gè)技術(shù)盲區(qū).目前，中藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制及藥品市場 的有效監(jiān)控，迫切需要快速分析的技術(shù)手段，故研究發(fā)展先進(jìn)適用的藥品質(zhì)量快速檢測方 法具有較高的學(xué)術(shù)應(yīng)用價(jià)值.近紅外光譜(OTRQ是一種快速、無損和綠色的分析方法。引 入中藥質(zhì)量分析領(lǐng)域，陸續(xù)被用于中藥藥效成分的含量測定、中藥提取過程分析、天然藥物 鑒別和藥材的快速模式識別等，呈現(xiàn)出有望應(yīng)用于解決中藥產(chǎn)品質(zhì)量快速檢測難題的光明 前景。然而，用于中藥(特別是復(fù)方中藥)的中試和工業(yè)化生產(chǎn)研究，無論國內(nèi)外有關(guān)這方 面的研究尚少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系，本發(fā)明的目的還在于 公開抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系。本發(fā)明目的由如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟在藥物組合物的提取和大孔樹脂純化過程中，通過提取罐和大孔樹脂柱上安裝的近紅外流通池或探頭在線采集藥液的近紅外光譜，通過已建立的近紅外在線分析數(shù)學(xué)模 型，測得指標(biāo)成分的含量，實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的實(shí)時(shí)監(jiān)測；將檢測數(shù)值通過OPC通訊模塊輸入分散控 制系統(tǒng)(DCS控制系統(tǒng))，通過多功能提取罐、大孔樹脂柱等設(shè)備上的自控閥門、泵等現(xiàn)場執(zhí) 行器，實(shí)現(xiàn)對藥物組合物制備過程的反饋控制；其中，近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型的建立在藥物組合物制備過程中，通過多功能提取罐或大孔樹脂柱上的近紅外流通池或 探頭在線采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，采用HPLC法或分光光度法測定藥液中有效成 分的含量；對得到的近紅外光譜進(jìn)行一階導(dǎo)數(shù)、二階導(dǎo)數(shù)等方法進(jìn)行處理，采用偏最小二 乘法(PLC)或多元線性回歸等方法對其與成分含量進(jìn)行相關(guān)，建立近紅外在線分析數(shù)學(xué)模 型?？垢信蒡v片由如下方法制備而成a.取原料藥金銀花5000-10000重量份、赤芍5000-10000重量份和綿馬貫眾 2000-2500重量份三味，混勻加水煎煮1-3次，每次加水5_15倍量，煎煮0. 5-1. 5小時(shí)；b.合并煎煮液，放冷，高速離心或?yàn)V過；c.取上清液通過NKA型大孔吸附樹脂，其中藥物與大孔樹脂比例為1 0.7-1.5， 流速為30-80ml/min/kg ；用水30000-35000體積份洗滌，棄去水洗液，再用50-90%的乙醇 50000-80000體積份洗脫；d.洗脫液回收乙醇并濃縮，在浸膏流速為4-6ml/min、霧化壓力為l_2kg下噴霧干 燥得藥粉；按藥粉酒石酸碳酸氫鈉=1:1:1的比例混合，制粒，壓片。抗感泡騰片優(yōu)選由如下方法制備而成a.取原料藥金銀花7000重量份、赤芍7000重量份和綿馬貫眾2333重量份三味， 混勻加水煎煮二次，每次加水10倍量，煎煮1小時(shí)；b.合并煎煮液，放冷，高速離心或?yàn)V過；c.取上清液通過NKA型大孔吸附樹脂，其中藥物與大孔樹脂比例為1 0.7-1.5， 流速為50ml/min/kg ；用水33000體積份洗滌，棄去水洗液，再用70%的乙醇65000體積份 洗脫；d.洗脫液回收乙醇并濃縮，在浸膏流速為4-6ml/min、霧化壓力為l_2kg下噴霧干 燥得藥粉；按藥粉酒石酸碳酸氫鈉=1:1:1的比例混合，制粒，壓片。本發(fā)明所述的重量份與體積份是g/ml的關(guān)系。本發(fā)明抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟A.在抗感泡騰片制備方法的a步驟中，通過多功能提取罐上的近紅外流通池或探 頭在線采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，離線采用HPLC法和分光光度法測定芍藥苷、綠 原酸、咖啡酸和總酚酸的含量；B.在抗感泡騰片制備方法的c步驟中，通過大孔樹脂柱上的近紅外流通池或探頭 在線采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，離線采用HPLC法和分光光度法測定芍藥苷、綠原 酸、咖啡酸和總酚酸的含量；C.分別將A和B步驟獲得的樣品的近紅外光譜和含量數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，對得到的 近紅外光譜進(jìn)行一階導(dǎo)數(shù)、二階導(dǎo)數(shù)方法進(jìn)行處理，采用偏最小二乘法(PLC)或多元線性 回歸方法對其與成分含量進(jìn)行相關(guān)，建立近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型；
D.抗感泡騰片制備方法的a和c步驟中，通過提取罐和大孔樹脂柱上安裝的近紅 外流通池或探頭在線采集藥液的近紅外光譜，通過已建立的近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型，測 得指標(biāo)成分的含量，實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的實(shí)時(shí)監(jiān)測；E.分別將檢測數(shù)值通過OPC通訊模塊輸入分散控制系統(tǒng)(DCS控制系統(tǒng))，通過 控制抗感泡騰片制備設(shè)備中的自控閥門現(xiàn)場執(zhí)行器，實(shí)現(xiàn)對抗感泡騰片制備過程的反饋控 制。其中，實(shí)現(xiàn)上述質(zhì)量檢測控制體系A(chǔ)和D步驟的設(shè)備為一種安裝了近紅外在線檢 測系統(tǒng)的多功能提取罐，如附圖1所示，包括提取罐1、主循環(huán)管路2、旁路3、流量調(diào)節(jié)閥 4、取樣閥5、緩沖罐6、泵7、可視窗8、過濾網(wǎng)9和近紅外流通池或探頭10 ；其中，旁路3安 裝在豎直管路部分，液體流向?yàn)閺南孪蛏希慌月?安裝在泵7后；旁路3上安裝取樣閥5 ；旁 路3前安裝可視窗8，在可視窗8后加裝過濾網(wǎng)9 ；旁路3上還安裝有近紅外流通池或探頭 10 ；提取罐1與主循環(huán)管路2相連，與旁路3對應(yīng)的主循環(huán)管路2上安裝流量調(diào)節(jié)閥4 ；緩 沖罐6安裝了過濾網(wǎng)，優(yōu)選多級過濾網(wǎng)。其中，實(shí)現(xiàn)上述質(zhì)量檢測控制體系B和D步驟的設(shè)備為一種安裝了近紅外在線檢 測系統(tǒng)的大孔樹脂柱，如附圖2所示，包括樹脂柱1、主管路2、旁路3、流量調(diào)節(jié)閥4、取樣 閥5、可視窗6、過濾網(wǎng)7和近紅外流通池或探頭8 ；其中，旁路3安裝在豎直管路部分，旁路 3前安裝可視窗6，在可視窗6后加裝過濾網(wǎng)7，在與旁路3對應(yīng)的主管路2上安裝流量調(diào)節(jié) 閥4，在旁路3上安裝取樣閥5，旁路3上還安裝有近紅外流通池或探頭8 ；樹脂柱1與主管 路2相連，樹脂柱1正向使用時(shí)，上述組件安裝在樹脂柱1下部，反之，上述組件安裝在樹脂 柱1上部。其中，上述質(zhì)量檢測控制體系A(chǔ)和B步驟中離線測定有效成分含量的標(biāo)準(zhǔn)方法為 如下步驟芍藥苷含量測定色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇水=30 70為流動相；檢 測波長為230nm ；對照品溶液的制備取芍藥苷對照品10mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加 甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的制備取藥液，用0. 45μπι的微孔濾膜濾 過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10 μ 1與供試品溶液1 10 μ 1，注入液相色譜 儀，測定；綠原酸測定色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈0. 磷酸溶液=13 87為 流動相；檢測波長為330nm ；對照品溶液的制備取綠原酸對照品10mg，精密稱定，置IOOml 量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的制備取藥液，用0. 45μπι微 孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10 μ 1與供試品溶液1 10 μ 1，注入 液相色譜儀，測定；咖啡酸類測定采用比色法進(jìn)行測定；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品置容量瓶中， 加水溶解并稀釋至刻度，搖勻即得含綠原酸0. 17mg · mL—1的對照品溶液；供試品溶液的制 備取藥液，精密量取IOmL置50mL容量瓶中，蒸餾水定容，搖勻，即得；測定法精密吸取對 照品溶液、供試品溶液于IOmL容量瓶中，依次加入0. lmL12. 5%的醋酸溶液，2mL7%的尿素溶液，ImLO. 5 %的亞硝酸鈉溶液混合均勻，3min后加入lmL5 %的氫氧化鈉溶液，加水至刻 度，搖勻；隨行試劑為空白，照分光光度法，在510nm處測定；總酚酸測定采用三氯化鐵顯色方法測定；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品置容量 瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻即得含綠原酸0. 166mg · ml/1的對照品溶液；供試品 溶液的制備按制備工藝制得提取液，稀釋50倍，備用；提取液經(jīng)大孔樹脂水洗脫，收集不 同時(shí)間段的洗脫液，備用；測定法精密吸取對照品溶液、供試品溶液各1.0ml，分別置于 25ml量瓶中，加乙醇至5ml，再分別精密加入0. 3%十二烷基硫酸鈉溶液^iil、0. 5%鐵氰化 鉀-1%三氯化鐵=1 1混合溶液anl，搖勻，暗處放置5min，加0. Imol · L-I鹽酸溶液至 25ml，搖勻，暗處放置20min，隨行試劑為空白，照分光光度法，在764nm處測定。本發(fā)明藥物組合物質(zhì)量檢測控制體系的最大的優(yōu)點(diǎn)是無需制樣、快速無損，可不 破壞樣品進(jìn)行原位、在線測量，其測量信號又可以遠(yuǎn)距離傳輸和分析。特別是與計(jì)算機(jī)技術(shù) 和光導(dǎo)纖維技術(shù)相結(jié)合，采用OTR透射、散射、漫反射光譜學(xué)檢測方法，可以不使用化學(xué)試 劑，不必進(jìn)行預(yù)處理，直接對樣品進(jìn)行分析。有望成為中藥生產(chǎn)在線控制的最好方法之一。 對中藥的產(chǎn)品質(zhì)量的提高、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可控將起到非常重要的共性技術(shù)作用。本發(fā)明技 術(shù)本著先進(jìn)性、可靠性、實(shí)用性和可示范性的原則，對生產(chǎn)過程各單元的在線質(zhì)量控制系統(tǒng) 進(jìn)行設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)過程自動監(jiān)控。解決了中藥生產(chǎn)過程缺乏在線質(zhì)量監(jiān) 控方法和手段，中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證、均一性差，影響中藥國際化、現(xiàn)代化主要瓶頸問題， 對于中藥生產(chǎn)的自動化、現(xiàn)代化具有示范作用。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明質(zhì)量檢測控制體系中數(shù)學(xué)模型的建立按抗感泡騰片大生產(chǎn)工藝進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即時(shí)采集大量中間樣品，并在線測近紅外光 譜，收集樣品離線采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定有效成分含量，建立近紅外數(shù)學(xué)模型。1、提取過程在線檢測研究結(jié)果(1)采樣=Antaris II傅立葉變換近紅外過程分析儀。采用遠(yuǎn)程光纖配合流通池 采集樣品透射光譜；光譜采集條件設(shè)置波長范圍lOOOOcnTtOOOcnT1，掃描次數(shù)16，分辨率 8cm-10附圖3為建模樣品的近紅外透射光譜圖。(2)建立在線分析模型A.總酚酸在線分析模型1)光譜預(yù)處理采用一階微分和Norris平滑對建模光譜進(jìn)行預(yù)處理，其預(yù)處理后 光譜圖見附圖4:2)建模波數(shù)區(qū)間選擇經(jīng)優(yōu)化考察，選擇光譜區(qū)間為9，925. 78 8，817. 63cm"1和 8，593. 25 7，449. 53cm_103)選擇最佳PLS主因子數(shù)通過交叉驗(yàn)證預(yù)測均方差(RMSECV)與主因子數(shù)的相 關(guān)圖選擇最佳主因子數(shù)，選擇7為最佳PLS主因子數(shù)，見附圖5。4)建立分析模型采用偏最小二乘法建立樣品光譜與總酚酸實(shí)驗(yàn)室分析值之 間的數(shù)學(xué)模型，附圖6為建模樣品預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖。其中相關(guān)系數(shù) (Corr. Coeff.)越高(最高為1)，校正均方差(RMSEC)越低，表示近紅外預(yù)測值與參考化學(xué) 值越符合。
從附圖6可以看出，所建立的模型相關(guān)系數(shù)(Corr. Coeff.)達(dá)到了 0. 97272，校正 均方差(RMSEC)為0. 231，建模結(jié)果較為理想。5)預(yù)測性能驗(yàn)證 用在線分析模型檢測20071218批整個(gè)一煎提取過程(1個(gè)小時(shí)，每分鐘采集一次， 共60條近紅外采樣光譜)，檢測提取過程指標(biāo)成分的含量變化，考察在線模型的應(yīng)用性能， 見附圖7。B.咖啡酸在線分析模型1)光譜預(yù)處理采用一階微分和Norris平滑對建模光譜進(jìn)行預(yù)處理，其預(yù)處理后 光譜圖如附圖4所示。2)建模波數(shù)區(qū)間選擇經(jīng)優(yōu)化考察，選擇光譜區(qū)間為9，925. 78 8，817. 63cm"1和 8，593. 25 7，449. 53cm_103)選擇最佳PLS主因子數(shù)通過RMSECV與主因子數(shù)的相關(guān)圖選擇最佳主因子數(shù)， 選擇5為最佳PLS主因子數(shù)，見附圖8。4)建立分析模型采用偏最小二乘法建立樣品光譜與咖啡酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間 的數(shù)學(xué)模型，附圖9為建模樣品預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖。從附圖9可以看出，所建立的模型Corr. Coeff.達(dá)到了 0. 96948，校正均方差 (RMSEC)為0.0886，建模結(jié)果較為理想。5)預(yù)測性能驗(yàn)證用在線分析模型檢測20071218批整個(gè)一煎提取過程(1個(gè)小時(shí)，每分鐘采集一次， 共60條近紅外采樣光譜)，檢測提取過程指標(biāo)成分的含量變化，考察在線模型的應(yīng)用性能， 見附圖10。C.綠原酸在線分析模型1)光譜預(yù)處理采用一階微分和Norris平滑對建模光譜進(jìn)行預(yù)處理，其預(yù)處理后 光譜圖如附圖4所示。2)建模波數(shù)區(qū)間選擇經(jīng)優(yōu)化考察，選擇光譜區(qū)間為9，925. 78 8，817. 63cm"1和 8，593. 25 7，449. 53cm_103)選擇最佳PLS主因子數(shù)通過RMSECV與主因子數(shù)的相關(guān)圖選擇最佳主因子數(shù)， 選擇11為最佳PLS主因子數(shù)，見附圖11。4)建立分析模型采用偏最小二乘法建立樣品光譜與綠原酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間 的數(shù)學(xué)模型，附圖12為建模樣品預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖。從附圖12可以看出，所建立的模型Corr. Coeff.達(dá)到了 0. 99477，校正均方差 (RMSEC)為0.0172，建模結(jié)果較為理想。5)預(yù)測性能驗(yàn)證用在線分析模型檢測20071218批整個(gè)一煎提取過程(1個(gè)小時(shí)，每分鐘采集一次， 共60條近紅外采樣光譜)，檢測提取過程指標(biāo)成分的含量變化，考察在線模型的應(yīng)用性能， 見附圖13。D.芍藥苷在線分析模型1)光譜預(yù)處理采用一階微分和Norris平滑對建模光譜進(jìn)行預(yù)處理，其預(yù)處理后 光譜圖如附圖4所示。
2)建模波數(shù)區(qū)間選擇經(jīng)優(yōu)化考察，選擇光譜區(qū)間為9，925. 78 8，817. 63cm"1和 8，593. 25 7，449. 53cm_103)選擇最佳PLS主因子數(shù)通過RMSECV與主因子數(shù)的相關(guān)圖選擇最佳主因子數(shù)， 如附圖14所示，選擇9為最佳PLS主因子數(shù)。4)建立分析模型采用偏最小二乘法建立樣品光譜與芍藥苷實(shí)驗(yàn)室分析值之間 的數(shù)學(xué)模型，附圖15為建模樣品預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖。從附圖15可以看出，所建立的模型Corr. Coeff.達(dá)到了 0. 98980，校正均方差 (RMSEC)為0.0292，建模結(jié)果較為理想。5)預(yù)測性能驗(yàn)證用在線分析模型檢測20071218批整個(gè)一煎提取過程(1個(gè)小時(shí)，每分鐘采集一次， 共60條近紅外采樣光譜)，檢測提取過程指標(biāo)成分的含量變化，考察在線模型的應(yīng)用性能， 見附圖16。2、大孔樹脂純化過程在線檢測研究結(jié)果(1)采樣=Antaris II傅立葉變換近紅外過程分析儀。采用遠(yuǎn)程光纖配合流通池 采集樣品透射光譜；光譜采集條件設(shè)置波長范圍lOOOOcnTi-TOOOcnT1，掃描次數(shù)16，分辨率 8cm-10附圖17為建模樣品的近紅外透射光譜圖。(2)建立在線分析模型A.總酚酸在線分析模型1)光譜預(yù)處理采用MSC、一階微分和Norris平滑對建模光譜進(jìn)行預(yù)處理，其預(yù)處 理后光譜圖如附圖18所示。2)建模波數(shù)區(qū)間選擇經(jīng)優(yōu)化考察，選擇光譜區(qū)間為9，937. 18 7，520. 21cm-1。3)選擇最佳PLS主因子數(shù)通過交叉驗(yàn)證預(yù)測均方差(RMSECV)與主因子數(shù)的相 關(guān)圖選擇最佳主因子數(shù)，選擇13為最佳PLS主因子數(shù)。4)建立分析模型采用偏最小二乘法建立樣品光譜與總酚酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間 的數(shù)學(xué)模型，附圖19為建模樣品預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖。其中相關(guān)系數(shù) (Corr. Coeff.)越高(最高為1)，校正均方差(RMSEC)越低，表示近紅外預(yù)測值與參考化學(xué) 值越符合。從圖可以看出，所建立的模型相關(guān)系數(shù)(Corr. Coeff.)達(dá)到了 0. 98767，校正均方 差(RMSEC)為0.沈9，建模結(jié)果較為理想。5)預(yù)測性能驗(yàn)證用所建立的總酚酸在線分析模型檢測20071218批樹脂分離過程，檢測提取過程 指標(biāo)成分的含量變化，考察在線模型的應(yīng)用性能。附圖20為該批次總酚酸樹脂分離過程中的含量變化趨勢，其中藍(lán)色標(biāo)注為近紅 外模型預(yù)測值，紅色標(biāo)注為參考方法分析值，從圖中可以看出，在含量較低的區(qū)間內(nèi)，預(yù)測 效果較為一般，但在高含量的區(qū)間，預(yù)測效果明顯提升很多。該模型能夠較好地預(yù)測純化過 程中各有效成分的含量變化趨勢。


圖1 一種安裝了近紅外在線檢測系統(tǒng)的多功能提取罐結(jié)構(gòu)線路圖2 —種安裝了近紅外在線檢測系統(tǒng)的大孔樹脂柱結(jié)構(gòu)線路圖；圖3 提取過程中用于建模的提取液近紅外透射光譜圖；圖4 一階微分和Norris平滑預(yù)處理后的各有效成分建模光譜圖；圖5 總酚酸在線分析模型中RMSECV與主因子數(shù)相關(guān)圖；圖6 建模樣品預(yù)測值與總酚酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖及殘差分布圖；圖7 —煎提取過程中總酚酸的含量變化趨勢圖；圖8 咖啡酸在線分析模型中RMSECV與主因子數(shù)相關(guān)圖；圖9 建模樣品預(yù)測值與咖啡酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖及殘差分布圖；圖10 —煎提取過程中咖啡酸的含量變化趨勢；圖11 綠原酸在線分析模型中RMSECV與主因子數(shù)相關(guān)圖；圖12 建模樣品預(yù)測值與綠原酸實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖及殘差分布圖；圖13 —煎提取過程中綠原酸的含量變化趨勢；圖14 芍藥苷在線分析模型中RMSECV與主因子數(shù)相關(guān)圖；圖15 建模樣品預(yù)測值與芍藥苷實(shí)驗(yàn)室分析值之間的相關(guān)圖及殘差分布圖；圖16 —煎提取過程中芍藥苷的含量變化趨勢；圖17 用于建模的大孔吸附樹脂純化過程中藥液近紅外透射光譜圖；圖18 :MSC、二階微分和Norris平滑處理后的各有效成分建模光譜圖；圖19 建模樣品預(yù)測值與總酚酸分析值之間的相關(guān)圖及殘差分布圖；圖20 樹脂分離過程的總酚酸檢測結(jié)果與參考分析結(jié)果對比。下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系抗感泡騰片由如下方法制備而成a.取原料藥金銀花7000g、赤芍7000g和綿馬貫眾2333g三味，混勻加水煎煮二 次，每次加水10倍量，煎煮1小時(shí)；b.合并煎煮液，放冷，高速離心或?yàn)V過；c.取上清液通過NKA型大孔吸附樹脂，其中藥物與大孔樹脂比例為1 0.7-1.5， 流速為50ml/min/kg ；用水33000ml洗滌，棄去水洗液，再用70%的乙醇65000ml洗脫；d.洗脫液回收乙醇并濃縮，在浸膏流速為4-6ml/min、霧化壓力為l_2kg下噴霧干 燥得藥粉；按藥粉酒石酸碳酸氫鈉=1:1:1的比例混合，制粒，壓片，每片重3g，共 制成1000片。本發(fā)明抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟A.提取過程控制在抗感泡騰片的提取過程中(即上述a和b步驟)，采用Antaris II傅立葉變換近 紅外過程分析儀，通過多功能提取罐(附圖1所示)循環(huán)管路安裝的近紅外流通池在線采 集藥液的近紅外光譜，可以每分鐘測定一次，將藥液的近紅外光譜和含量數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)， 通過已建立的有效成分芍藥苷、綠原酸、總有機(jī)酸、咖啡酸和總酚酸的近紅外在線分析數(shù)學(xué) 模型，比如已經(jīng)建立的芍藥苷在線分析模型采用一階微分和Norris平滑對光譜進(jìn)行預(yù)處11理，選擇光譜區(qū)間為 9，925. 78 8，817. 63cm_1 和 8，593. 25 7，449. 53CHT1，選擇 9 為 PLS 主因子數(shù)，采用偏最小二乘法建立數(shù)學(xué)模型，測得芍藥苷的含量，將此結(jié)果通過OPC通訊模 塊輸入DCS控制系統(tǒng)，系統(tǒng)計(jì)算最近5次測定含量的平均值與5分鐘前連續(xù)測定的5次含 量的平均值的差值，如果差值小于1%，即提取達(dá)終點(diǎn)，自動關(guān)閉蒸汽閥門停止加熱，關(guān)閉循 環(huán)泵，打開出液閥，將藥液輸入貯液罐，完成此次提取。B.大孔樹脂純化過程控制在抗感泡騰片的大孔樹脂純化過程中(即上述c步驟)，采用Antaris II傅立葉 變換近紅外過程分析儀，通過大孔樹脂柱(如附圖2所示)出液管路安裝的近紅外流通池 在線采集藥液的近紅外光譜，每分鐘測定一次，將各藥液的近紅外光譜和含量數(shù)據(jù)輸入計(jì) 算機(jī)，通過已建立的有效成分芍藥苷、綠原酸、總有機(jī)酸、咖啡酸和總酚酸的近紅外在線分 析數(shù)學(xué)模型，比如上面已經(jīng)建立的總酚酸在線分析模型采用MSC、一階微分和Norris平滑 對光譜進(jìn)行預(yù)處理，選擇光譜區(qū)間為9，937. 18 7，520. 21CHT1，選擇13為PLS主因子數(shù)，采 用偏最小二乘法建立數(shù)學(xué)模型，測得總酚酸的含量，將此結(jié)果通過OPC通訊模塊輸入DCS控 制系統(tǒng)。如果是上樣吸附階段，此數(shù)值如果高于0. 2mg/ml，則關(guān)閉藥液管道閥門，停止上樣， 開啟純化水閥門，轉(zhuǎn)入水洗階段；水洗和乙醇洗脫階段，如果此含量達(dá)到0. 3mg/ml，則關(guān)閉 水洗液收集管路閥門，打開洗脫液收集罐閥門，開始收集洗脫液，乙醇洗脫后段，含量低于 0. 3mg/ml，則停止加入乙醇，關(guān)閉洗脫液收集閥門，洗脫終止。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物的質(zhì)量檢測控制體系，其特征在于該質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟在藥物組合物的提取和大孔樹脂純化過程中，通過提取罐和大孔樹脂柱上安裝的近紅 外流通池或探頭在線采集藥液的近紅外光譜，通過已建立的近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型，測 得指標(biāo)成分的含量，實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的實(shí)時(shí)監(jiān)測；將檢測數(shù)值通過OPC通訊模塊輸入分散控制系 統(tǒng)(DCS控制系統(tǒng))，通過多功能提取罐、大孔樹脂柱及其他生產(chǎn)設(shè)備上的自控閥門、泵等現(xiàn) 場執(zhí)行器，實(shí)現(xiàn)對藥物組合物制備過程的反饋控制； 其中，近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型的建立在藥物組合物制備過程中，通過多功能提取罐或大孔樹脂柱上的近紅外流通池或探頭 在線采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，采用HPLC法或分光光度法測定藥液中有效成分的 含量；對得到的近紅外光譜進(jìn)行一階導(dǎo)數(shù)、二階導(dǎo)數(shù)等方法進(jìn)行處理，采用偏最小二乘法 (PLC)或多元線性回歸等方法對其與成分含量進(jìn)行相關(guān)，建立近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型。
2.一種抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系，其特征在于該質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟抗感泡騰片由如下方法制備而成a.取原料藥金銀花5000-10000重量份、赤芍5000-10000重量份和綿馬貫眾 2000-2500重量份三味，混勻加水煎煮1-3次，每次加水5_15倍量，煎煮0. 5-1. 5小時(shí)；b.合并煎煮液，放冷，高速離心或?yàn)V過；c.取上清液通過NKA型大孔吸附樹脂，其中藥物與大孔樹脂比例為1 0.7-1.5，流 速為30-80ml/min/kg ；用水30000-35000體積份洗滌，棄去水洗液，再用50-90%的乙醇 50000-80000體積份洗脫；d.洗脫液回收乙醇并濃縮，在浸膏流速為4-6ml/min、霧化壓力為l_2kg下噴霧干燥得 藥粉；按藥粉酒石酸碳酸氫鈉=1 1 1的比例混合，制粒，壓片；抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系包括如下步驟A.在抗感泡騰片制備方法的a步驟中，通過多功能提取罐上的近紅外流通池或探頭在 線采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，離線采用HPLC法和分光光度法測定芍藥苷、綠原酸、 咖啡酸和總酚酸的含量；B.在抗感泡騰片制備方法的c步驟中，通過大孔樹脂柱上的近紅外流通池或探頭在線 采集藥液的近紅外光譜，同時(shí)取樣，離線采用HPLC法和分光光度法測定芍藥苷、綠原酸、咖 啡酸和總酚酸的含量；C.分別將A和B步驟獲得的樣品的近紅外光譜和含量數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，對得到的近紅 外光譜進(jìn)行一階導(dǎo)數(shù)、二階導(dǎo)數(shù)方法進(jìn)行處理，采用偏最小二乘法(PLC)或多元線性回歸 方法對其與成分含量進(jìn)行相關(guān)，建立近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型；D.抗感泡騰片制備方法的a和c步驟中，通過提取罐和大孔樹脂柱上安裝的近紅外流 通池或探頭在線采集藥液的近紅外光譜，通過已建立的近紅外在線分析數(shù)學(xué)模型，測得指 標(biāo)成分的含量，實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的實(shí)時(shí)監(jiān)測；E.分別將檢測數(shù)值通過OPC通訊模塊輸入分散控制系統(tǒng)(DCS控制系統(tǒng))，通過控制抗 感泡騰片制備設(shè)備中的自控閥門現(xiàn)場執(zhí)行器，實(shí)現(xiàn)對抗感泡騰片制備過程的反饋控制。
3.如權(quán)利要求2所述的抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體，其特征在于其中抗感泡騰片由如下方法制備而成a.取原料藥金銀花7000重量份、赤芍7000重量份和綿馬貫眾2333重量份三味，混勻 加水煎煮二次，每次加水10倍量，煎煮1小時(shí)；b.合并煎煮液，放冷，高速離心或?yàn)V過；c.取上清液通過NKA型大孔吸附樹脂，其中藥物與大孔樹脂比例為1 0.7-1. 5，流速 為50ml/min/kg ；用水33000體積份洗滌，棄去水洗液，再用70%的乙醇65000體積份洗脫；d.洗脫液回收乙醇并濃縮，在浸膏流速為4-6ml/min、霧化壓力為l_2kg下噴霧干燥得 藥粉；按藥粉酒石酸碳酸氫鈉=1:1:1的比例混合，制粒，壓片。
4.如權(quán)得要求2或3所述的抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系，其特征在于其中，實(shí)現(xiàn)該 質(zhì)量檢測控制體系A(chǔ)、D步驟的設(shè)備為一種安裝了近紅外在線檢測系統(tǒng)的多功能提取罐，包 括提取罐、主循環(huán)管路、旁路、流量調(diào)節(jié)閥、取樣閥、緩沖罐、泵、可視窗、過濾網(wǎng)和近紅外流 通池或探頭；其中，旁路安裝在豎直管路部分，液體流向?yàn)閺南孪蛏?；旁路安裝在泵后；旁 路上安裝取樣閥；旁路前安裝可視窗，在可視窗后加裝過濾網(wǎng)；旁路上還安裝有近紅外流 通池或探頭；提取罐與主循環(huán)管路相連，與旁路對應(yīng)的主循環(huán)管路上安裝流量調(diào)節(jié)閥；緩 沖罐安裝了過濾網(wǎng)。
5.如權(quán)利要求2或3所述的抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系，其特征在于其中，實(shí)現(xiàn) 該質(zhì)量檢測控制體系B、D步驟的設(shè)備為一種安裝了近紅外在線檢測系統(tǒng)的大孔樹脂柱，包 括樹脂柱、主管路、旁路、流量調(diào)節(jié)閥、取樣閥、可視窗、過濾網(wǎng)和近紅外流通池或探頭；其 中，旁路安裝在豎直管路部分，旁路前安裝可視窗，在可視窗后加裝過濾網(wǎng)，在與旁路對應(yīng) 的主管路上安裝流量調(diào)節(jié)閥，在旁路上安裝取樣閥，旁路上還安裝有近紅外流通池或探頭； 樹脂柱與主管路相連，樹脂柱正向使用時(shí)，上述組件安裝在樹脂柱下部，反之，上述組件安 裝在樹脂柱上部。
6.如權(quán)利要求2或3所述的抗感泡騰片的質(zhì)量檢測控制體系，其特征在于其中，該質(zhì)量 檢測控制體系A(chǔ)和B步驟中離線測定有效成分含量的標(biāo)準(zhǔn)方法為如下步驟芍藥苷含量測定色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇水=30 70為流動相；檢測波長 為230nm ；對照品溶液的制備取芍藥苷對照品10mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶 解并稀釋至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的制備取藥液，用0. 45 μ m的微孔濾膜濾過，即 得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μ 1與供試品溶液1 10μ 1，注入液相色譜儀，測 定；綠原酸測定色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈0.1%磷酸溶液=13 87為流動 相；檢測波長為330nm ；對照品溶液的制備取綠原酸對照品10mg，精密稱定，置IOOml量瓶 中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的制備取藥液，用0. 45μπι微孔濾 膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10 μ 1與供試品溶液1 10 μ 1，注入液相 色譜儀，測定；咖啡酸類測定采用比色法進(jìn)行測定；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品置容量瓶中，加水 溶解并稀釋至刻度，搖勻即得含綠原酸0. 17mg · mL—1的對照品溶液；供試品溶液的制備取藥液，精密量取IOmL置50mL容量瓶中，蒸餾水定容，搖勻，即得；測定法精密吸取對照品 溶液、供試品溶液于IOmL容量瓶中，依次加入0. lmL12.5%的醋酸溶液，2mL7%的尿素溶 液，ImLO. 5%的亞硝酸鈉溶液混合均勻，3min后加入lmL5%的氫氧化鈉溶液，加水至刻度， 搖勻；隨行試劑為空白，照分光光度法，在510nm處測定；總酚酸測定采用三氯化鐵顯色方法測定；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品置容量瓶 中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻即得含綠原酸0. 166mg .mL-1的對照品溶液；供試品溶液 的制備按制備工藝制得提取液，稀釋50倍，備用；提取液經(jīng)大孔樹脂水洗脫，收集不同時(shí) 間段的洗脫液，備用；測定法精密吸取對照品溶液、供試品溶液各1.0ml，分別置于25ml量 瓶中，加乙醇至5ml，再分別精密加入0. 3%十二烷基硫酸鈉溶液aiil、0. 5%鐵氰化鉀-1% 三氯化鐵=1 1混合溶液anl，搖勻，暗處放置5min，加0. Imol -L-I鹽酸溶液至25ml，搖 勻，暗處放置20min，隨行試劑為空白，照分光光度法，在764nm處測定。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物生產(chǎn)過程中的質(zhì)量檢測及控制體系，本著先進(jìn)性、可靠性、實(shí)用性和可示范性的原則，對生產(chǎn)過程各單元的在線質(zhì)量控制系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)過程自動監(jiān)控。解決了中藥生產(chǎn)過程缺乏在線質(zhì)量監(jiān)控方法和手段，中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證、均一性差，影響中藥國際化、現(xiàn)代化主要瓶頸問題，對于中藥生產(chǎn)的自動化、現(xiàn)代化具有示范作用。
文檔編號A61K36/71GK102038757SQ20101051247
公開日2011年5月4日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者劉瑩, 張加晏, 張鷹飛, 楊光, 解素花, 遲玉明 申請人:北京中研同仁堂醫(yī)藥研發(fā)有限公司, 北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司