專(zhuān)利名稱(chēng)：一種二氫吡喃酮化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及取代二氫吡喃酮類(lèi)化合物(R) -6- (3，4- 二甲氧基苯基)-4-羥基-3-甲基-5，6- 二氫吡喃_2_酮的制備方法及其在制備抗真菌感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，各種新藥物和新技術(shù)如廣譜抗生素、激素、各種導(dǎo)管插管技術(shù)、化療、移植等醫(yī)療手段的廣泛使用，以及HIV感染和腫瘤，造成人類(lèi)免疫系統(tǒng)被逐漸破壞的病例逐年增多，從而導(dǎo)致深部真菌病的發(fā)病率愈來(lái)愈高；而另一方面，隨著人類(lèi)濫用抗生素和臨床抗真菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗生素不能有效對(duì)抗某些嚴(yán)重真菌感染和細(xì)菌感染、真菌的耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重。傳統(tǒng)抗生素的作用已經(jīng)遭遇顯著瓶頸，大多數(shù)細(xì)菌、真菌對(duì)常見(jiàn)的抗生素產(chǎn)生了顯著的抗藥性；艾滋病患者、重癥患者、燒傷患者等并發(fā)真菌性感染更使病患危在旦夕。因此，尋找廣譜、高效、低毒的抗真菌新藥已成為藥物研究的熱點(diǎn)；對(duì)耐藥菌/頑固性真菌的研究迫 在眉睫。真菌感染引起的疾病大體上可以分為以下四類(lèi)侵襲性真菌病與全身性真菌病(如曲霉病和念珠菌病等)、粘膜型真菌病(如“鵝口瘡”等)、淺表型皮膚真菌病(如“香港腳”或“頭皮癬”、“灰指甲”等)和過(guò)敏型真菌病(如哮喘與慢性炎癥等)。在以上四類(lèi)真菌病中，以第一類(lèi)對(duì)人類(lèi)危害最大，而后三類(lèi)真菌病相應(yīng)較輕一些。據(jù)來(lái)自國(guó)外的臨床統(tǒng)計(jì)資料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌類(lèi)真菌感染，大約2%的人死于全身性念珠菌感染。臨床統(tǒng)計(jì)資料表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率高達(dá)85%，如患血液性念珠菌病則其死亡率可達(dá)40%。利用現(xiàn)有抗真菌藥物治療全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍無(wú)法令人滿意。因此，藥學(xué)界正在尋找可以抑制全身性感染的新型藥物。目前，國(guó)內(nèi)外已開(kāi)發(fā)上市的抗真菌藥物主要有四大類(lèi)，即多烯類(lèi)(如兩性霉素B)、三唑類(lèi)(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺類(lèi)(如特比萘芬)和新開(kāi)發(fā)上市的棘白菌素(echinocandins)類(lèi)(如卡帕芬凈和米卡民等)。前三大類(lèi)抗真菌藥均為20世紀(jì)開(kāi)發(fā)上市的老藥，而棘白霉素類(lèi)則是21世紀(jì)初開(kāi)發(fā)上市的新藥。但在上述藥物中，只有少數(shù)幾種能用于治療全身性真菌感染癥。三唑類(lèi)抗真菌藥物無(wú)論第一代還是第二代均對(duì)有絲真菌引起的全身性感染療效不佳，而棘白霉素類(lèi)抗真菌新藥則對(duì)這類(lèi)疾病有效。目前棘白霉素面臨的最大問(wèn)題是尚無(wú)口服劑型，只限于注射(且僅限于醫(yī)院使用)，故病人使用頗為不便。其次，雖然棘白霉素對(duì)常見(jiàn)念珠菌病等真菌性感染療效不錯(cuò)，但其價(jià)格昂貴，故而限制了它們?cè)诎l(fā)達(dá)國(guó)家以外市場(chǎng)的銷(xiāo)售量。如據(jù)報(bào)道，在我國(guó)市場(chǎng)上，每支卡帕芬凈注射劑(劑量為50毫克)的零售價(jià)為3148元，而日本產(chǎn)的米卡民價(jià)格稍低一些，但每支(劑量50毫克)也要650元。我國(guó)醫(yī)院臨床目前最常用的全身性抗真菌藥物仍為氟康唑和特比萘芬。老品種的康唑類(lèi)如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等通過(guò)抑制真菌麥角甾醇生物合成中的羊毛留醇14去甲基化酶而起效，此類(lèi)老牌唑類(lèi)抗真菌藥物抗菌譜較窄而耐藥性與日俱增。新品雖抗菌譜擴(kuò)大但是代謝性質(zhì)和理化特性不佳，水溶性低、生物利用度差；患者需要高脂飲食以利藥物吸收，或服用高價(jià)的特種制劑形式方可起效；為增加水溶性而添加的環(huán)糊精等也給腎功能不全者帶來(lái)較大威脅。綜上所述，盡快尋找新型結(jié)構(gòu)的，異于以往藥物的抗真菌先導(dǎo)化合物，是今后數(shù)十年藥物工作者們需要抓緊研制的當(dāng)務(wù)之急。為了探索這個(gè)領(lǐng)域，本發(fā)明人根據(jù)大量的文獻(xiàn)調(diào)查，結(jié)合巨量的構(gòu)效關(guān)系模型結(jié)合3D-SAR計(jì)算工作(Tripos數(shù)據(jù)庫(kù)軟件)，設(shè)計(jì)出一類(lèi)取代二氫吡喃酮化合物，以期發(fā)現(xiàn)能有效抑制真菌生長(zhǎng)的先導(dǎo)化合物，從而將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成具有能抑制真菌生長(zhǎng)甚或殺滅真菌的創(chuàng)新性藥物。由此我們合成制備出設(shè)計(jì)的該類(lèi)化合物，并測(cè)試了其對(duì)多種真菌菌株的生長(zhǎng)抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)式(I)所示的(R)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-甲基-5，6- 二氫吡喃-2-酮具有顯著的抗真菌活性，由此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的取代二氫吡喃酮化合物用于制備抗真菌藥物的用途
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示之取代二氫吡喃酮類(lèi)化合物或其可藥用鹽；其特征為，式(I)化合物的名稱(chēng)為(R)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-甲基_5，6-二氫吡喃-2-酮
2.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)所示之取代二氫吡喃酮類(lèi)化合物的方法，其特征是芳環(huán)甲醛與2-甲基乙酰乙酸乙酯經(jīng)四步反應(yīng)獲得目標(biāo)化合物；其中第一步，冷卻條件下2-甲基乙酰乙酸乙酯經(jīng)氫化鈉作用；第二步，在-10 -40° C低溫下滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液反應(yīng)10 20分鐘,加入3，4- 二甲氧基苯甲醛后繼續(xù)反應(yīng)20 60分鐘；第三步，加入氫氧化鈉的四氫呋喃溶液，冷卻條件下反應(yīng)10 30分鐘；第四步，以鹽酸溶液淬滅。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備預(yù)防和治療真菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.一種用于防治真菌感染引起的疾病的藥物組合物，其特征是治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物或其可藥用鹽與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征是所述藥物組合物的制劑形式是涂劑、膜劑、膏劑、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑、控釋或緩釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二氫吡喃酮化合物及其制備方法和藥物用途，具體而言，本發(fā)明公開(kāi)了化合物(R)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羥基-3-甲基-5,6-二氫吡喃-2-酮或其可藥用的鹽及其制備方法和醫(yī)藥用途。該化合物的合成步驟簡(jiǎn)便、制備方法簡(jiǎn)單易行、原料來(lái)源方便易得、成本低、污染小。該化合物具有顯著的真菌生長(zhǎng)抑制活性，其80%抑制濃度為125微克/毫升。藥效學(xué)結(jié)果表明該取代二氫吡喃酮化合物或其可藥用的鹽可預(yù)期作為制備防治真菌感染引起的疾病的藥物用途。
文檔編號(hào)A61K31/366GK103044375SQ20121050486
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月2日
發(fā)明者巫秀美, 陳艷蘭, 王鵬, 李海波, 趙昱, 劉光明 申請(qǐng)人:大理學(xué)院