專利名稱：用作磷酸二酯酶4抑制劑的苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及通過新化合物，如N-取代的苯胺和二苯胺類似物進行的選擇性PDE 4抑制，用于制備這些化合物的方法，含有這些化合物的組合物，以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDEs)代表一類催化各種一磷酸環(huán)核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)發(fā)揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來自已結(jié)合了各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細胞表面受體的脈沖。PDEs通過降解這些單環(huán)核苷酸，導致終止它們的信使作用而發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平并保持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)的作用。
可以根據(jù)它們對cAMP或cGMP的水解的特異性，它們對鈣、鈣調(diào)蛋白或cGMP調(diào)節(jié)的敏感性，以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，可以將PDE酶分成11類。例如，PDE 1受Ca2+/鈣調(diào)蛋白刺激。PDE 2是cGMP依賴性的，并且發(fā)現(xiàn)于心臟和腎上腺中。PDE 3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產(chǎn)生陽性變力性活性。PDE 4是cAMP特異性的，且其抑制導致氣道松馳、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDEs具有獨特的生化性質(zhì)，因此可能它們經(jīng)歷多種不同形式的調(diào)節(jié)。
PDE 4的不同之處在于各種動力學性質(zhì)，包括對cAMP的低米氏常數(shù)和對某些藥物的敏感性。PDE 4酶類由四種基因組成，這四種基因產(chǎn)生稱為PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4種同工型[參見Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各種剪接變體已得到鑒定。
PDE 4同工酶位于細胞的胞質(zhì)溶膠中，且未與任何已知的膜結(jié)構(gòu)締合。PDE 4同工酶通過催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調(diào)節(jié)在許多生物過程，包括炎癥和記憶中是重要的。PDE 4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問題的疾病如哮喘或關(guān)節(jié)炎。而且，咯利普蘭在學習模型中改善大鼠和小鼠的認知能力。
咯利普蘭吡拉米司特除了如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE 4，且近來因其認知提高作用已引起相當?shù)年P(guān)注。cAMP和cGMP是調(diào)節(jié)細胞對許多不同激素和神經(jīng)遞質(zhì)反應的第二信使。因此，PDE抑制和作為結(jié)果的關(guān)鍵細胞，如處在神經(jīng)系統(tǒng)和機體其它部位的細胞的細胞內(nèi)cAMP或cGMP增多可能在治療學上導致重要作用。
在過去的開發(fā)中作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE 4酶，并已成為PDE酶亞型分類的標準試劑。PDE 4領(lǐng)域的早期工作集中在抑郁和炎癥，隨后已延伸至包括諸如癡呆在內(nèi)的適應癥[參見“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]?？├仗m的其它臨床開發(fā)和其它第一代PDE 4抑制劑由于這些化合物的副作用而終止。在靈長類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動物中的主要副作用是睪丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蝕。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的化合物，如新的N-取代的苯胺和二苯胺化合物，所述化合物抑制PDE 4酶，特別是改善副作用特征，例如相對地無催吐性(例如，與前面討論的現(xiàn)有技術(shù)化合物相比)。優(yōu)選地，該化合物選擇性地抑制PDE 4酶。本發(fā)明的化合物同時容易進入細胞，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的細胞。
而且，本發(fā)明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE 4抑制的患者，例如哺乳動物，包括人的涉及細胞內(nèi)PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經(jīng)綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長期記憶障礙有關(guān)的病癥的方法(和用于這種治療的相應的藥物組合物)，其中這種記憶障礙部分是由于PDE 4酶引起細胞內(nèi)cAMP水平的分解代謝導致的，或者其中這種記憶障礙可以通過有效抑制PDE 4酶活性而改善。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物通過在不誘導嘔吐的劑量下抑制PDE 4酶而改善這些疾病。
本發(fā)明包括式I的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)；R2為具有1～12個，優(yōu)選1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-取代(如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3～10個，優(yōu)選3～8個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基，或它們的組合(如環(huán)戊基)，具有4～16個，優(yōu)選4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它們的組合(如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基，或它們的組合(如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基，或它們的組合，且其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代(如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯乙基、甲氧基苯丙基、氯苯乙基、氯苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧，或它們的組合(如環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿基、四氫萘次甲基等)，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合(如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)，或者雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，且烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合，其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代(如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R3為H，具有1～8個，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基，或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基，或它們的組合取代(如環(huán)己烯基甲基等)，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧芐基等)，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它們的組合(如被取代或未被取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L，或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)；R5為H，
具有1～8個，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個，優(yōu)選1～4個碳原子(如二甲基氨基等)，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，且烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合(如環(huán)己烯基甲基等)，具有3～10個，優(yōu)選3～8個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基，或它們的組合(如環(huán)戊基等)，具有4～16個，優(yōu)選4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基，或它們的組合(如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧基羰基、乙氧基羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基芐基、亞甲二氧芐基等)，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基，或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被以下基團取代-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-等)；且R6為H，或具有1～8個，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)；其中R3和R4至少之一不為H。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一類式II和III的新化合物 其中R1、R2、R3和R4如以上定義。此式I的亞類的化合物不僅具有PDE 4抑制活性，還可以用作制備式I的化合物的中間體，其中R3和R4都不是H。
此外，優(yōu)選的式I的化合物為式IV的化合物 其中R1、R2和R4如在式I中所定義，且A、B和D之一為N，而其余為C。優(yōu)選B為N。而且，R4優(yōu)選為吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
本發(fā)明還包括式I’的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1’為甲氧基、F、Cl、CHF2或CF3；R2’為具有1～12個碳原子的烷基，具有1～12個碳原子的烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有2～12個碳原子的鏈烯基，具有2～12個碳原子的鏈烯基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有2～12個碳原子的炔基，具有2～12個碳原子的炔基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、烷基，或它們的組合，具有4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，具有4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、烷基，或它們的組合，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，
具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，具有7～26個碳原子的芳基烷基，具有7～26個碳原子的芳基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，并且其在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氧、氰基，或它們的組合取代；X為O或S；R3’為具有6～14個碳原子的芳基，具有6～14個碳原子的芳基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、雜芳基，所述雜芳基未被取代或被鹵素、烷基或烷氧基，或它們的組合取代，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合；L為-NH-、-NR4’-、-NHCH2-、-NR4’CH2-或-CH2NR4’-；且R4’為具有1～12個碳原子的烷基，具有1～12個碳原子的烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，具有7～16個碳原子的芳基烷基，具有7～16個碳原子的芳基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，且其在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氧、氰基，或它們的組合取代。
本發(fā)明的化合物有效抑制或調(diào)節(jié)動物，如哺乳動物，特別是人中的PDE 4活性。這些化合物表現(xiàn)出神經(jīng)活性，特別是當這種活性影響認知，包括長期記憶時。這些化合物還將有效治療涉及cAMP水平降低的疾病。這包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可能用作抗抑郁劑，或者用于治療精神分裂癥的認知和不良癥狀。
用于測定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測定法在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見US6,136,821，本文引用其公開的內(nèi)容作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用作生產(chǎn)本文所述的PDE 4抑制劑(如式I的PDE 4抑制劑)的中間體和/或用于合成本申請中的放射性標記的PDE 4抑制劑類似物的化合物。
因此，本發(fā)明提供對應于式I的化合物的中間體化合物，其中R2、R3和R4如前面關(guān)于式I所定義，但R1為H、叔丁基二甲基甲硅烷基-，或適宜的酚保護基。適宜的酚保護基，例如在以下文獻中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通過除去保護基并使所得的其中R1為H的化合物與適宜的放射性標記試劑反應，這些中間體還可以用于合成放射性標記的化合物，如其中R1為3H3C-、14CH3-或11CH3-。這些放射性標記的化合物用于在PET成像研究中測定化合物在動物中的組織分布，并用于體內(nèi)、體外(exvivo)和體外(in vitro)結(jié)合研究。
本發(fā)明還提供對應于式I的化合物的中間體化合物，其中R1、R3和R4如前面關(guān)于式I定義，但R2為H、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-或適宜的酚保護基。適宜的酚保護基，例如在以下文獻中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，246-293。例如，
其中R2為H的化合物用作平行或組合化學應用的骨架。而且，這些化合物用于引入放射標記，如3H、14C或11C。
如前述，其中R1、R2和R4如前述的式II的化合物是用于生產(chǎn)其中R3不為H的式I的化合物的有用中間體。
而且，如前述，其中R1、R2和R3如前述的式III的化合物是用于生產(chǎn)其中R4不為H的式I的化合物的有用中間體。
本文中，鹵素指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素為F和Cl。
烷基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基(如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羥烷基)的一部分，意指具有1～12個碳原子，優(yōu)選1～8個碳原子，特別是1～4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。適宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基為上述的烷基，其在一個或多個位置被以下基團取代鹵素、氧、羥基、C1～4-烷氧基和/或氰基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基團，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基團，其中烷基部分與前述一致。適宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前述一致。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
環(huán)烷基意指具有3～10個碳原子，優(yōu)選3～8個碳原子，特別是3～6個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族飽和烴基。適宜的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、1-十氫化萘、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。其它適宜的環(huán)烷基包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二環(huán)[4.2.0]辛基，和螺[3.5]壬基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以被取代，例如被鹵素和/或烷基取代。
環(huán)烷基烷基指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
芳基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基的一部分，指含有6～14個碳原子，優(yōu)選6～12個碳原子，特別是6～10個碳原子的芳族碳環(huán)基。適宜的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基團取代一次或多次例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基指具有一個或兩個環(huán)和總共5～10個環(huán)原子數(shù)的芳族雜環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子為雜原子。優(yōu)選雜芳基含有1～3個，特別是1或2個選自N、O和S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二噻烷基(dithialyl)、氧硫雜環(huán)己烷基(oxathialyl)、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
被取代的雜芳基指在一個或多個位置被以下基團取代的上述雜芳基例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜環(huán)包括上述雜芳基和含有至少一個優(yōu)選選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳環(huán)基，例如四氫呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
雜環(huán)烷基指雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)和烷基部分與前述一致。適宜的實例為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
部分不飽和碳環(huán)結(jié)構(gòu)為含有5～14個碳原子，優(yōu)選6～10個碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個或多個環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個C＝C鍵。適宜的實例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
鏈烯基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被CH＝CH-取代。適宜的鏈烯基為乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結(jié)構(gòu)各自被-C≡C-取代。適宜的炔基為乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13個碳原子的烷?；?，其中烷基部分可以被鹵素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15個碳原子的芳?；渲蟹蓟糠挚梢员?，例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代。適宜的酰基包括甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；捅郊柞；?。
被取代的基團優(yōu)選具有1～3個取代基，特別是1～2個取代基。
在式I的化合物中，R1為優(yōu)選具有1～4個碳原子的烷基，其任選被鹵素，優(yōu)選氟或氯取代。特別地，R1優(yōu)選為甲基或二氟甲基。
R2優(yōu)選為環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基。
R2還優(yōu)選為芳基或芳基烷基，特別是被取代或未被取代的苯基或苯基烷基，如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基等。
R2還優(yōu)選為部分不飽和碳環(huán)基團，其未被取代或被取代，特別是環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、茚滿-2-基。
R2還優(yōu)選為具有1～8個碳原子，特別是1～4個碳原子的烷基，其被取代或未被取代，例如甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基乙基。
R2還優(yōu)選為雜環(huán)或雜環(huán)-烷基，特別是其中雜環(huán)基具有5～6個環(huán)原子和1～2個選自N、O和S的雜環(huán)原子的基團，例如四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基等。
優(yōu)選的R2包括環(huán)戊基、四氫呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、環(huán)丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚滿-2-基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。
R3優(yōu)選為氫、具有1～4個碳原子的烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)、芳基烷基(如被取代或未被取代的芐基、苯乙基和苯丙基)，或雜芳基烷基(如被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、異喹啉基甲基和喹啉基甲基)。R3的芳基和雜芳基部分的優(yōu)選的取代基為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3和CN。
R4優(yōu)選為芳基或雜芳基，特別是苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，在每種情況下其未被取代或被取代一次或多次。優(yōu)選的取代基為OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OHCONHOH、CONH2、亞甲二氧基、COOH，和它們的組合。
此外，當R4為芳基，特別是苯基時，優(yōu)選的取代基包括R5-L-、如R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2和COOH。
當R4為被R5-SO2-NH-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基，而R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基。
當R4為被R5-SO2-NH-亞烷基-O-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基，而亞烷基優(yōu)選為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
當R4為被R5-L-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，優(yōu)選的R5基團包括四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，而L優(yōu)選為單鍵、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-或-NH-CO-。
此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對應于式I但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團的亞式Ia～Ih所述的化合物Ia R1為甲基或CHF2；R2烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或雜環(huán)，在每種情況下其被取代或未被取代；R3為H、烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在每種情況下其被取代或未被取代；且R4為芳基或雜芳基，在每種情況下其被取代或未被取代。
Ib R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基。
Ic R1為甲基或CHF2；且R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
Id R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基；R3為雜芳基烷基，在每種情況下其被取代或未被取代；且R4為被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
Ie R1為甲基；R2為環(huán)戊基；且R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基。
If R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基；且R4為被取代或未被取代的苯基。
Ig R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為吡啶基甲基、苯乙基、芐基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基或吡嗪基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；且R4為苯基或被1～3個取代基取代的苯基。
Ih R1為甲基；R2為環(huán)戊基；
R3為吡啶基甲基、苯乙基、芐基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基、吡嗪基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；且R4為苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對應于式II但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團的亞式Iia～IId所述的化合物IIa R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)；且R4為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IIb R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)；且R4為未被取代或被以下基團取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羥甲基或乙基亞磺酰氨基，或者為未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
IIc R1為甲基；R2為環(huán)戊基；且R4為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IId R1為甲基；R2為環(huán)戊基；且R4為未被取代或被以下基團取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羥甲基或乙基亞磺酰氨基，或者為未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對應于式III但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團的亞式IIIa～IIId所述的化合物IIIa R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)；且R3為芐基、苯乙基、環(huán)己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、噻唑基甲基或吡咯基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IIIb R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)；且R3為吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基，在每種情況下其未被取代或被取代。
IIIc R1為甲基；R2為環(huán)戊基；且R3為芐基、苯乙基、環(huán)己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、異咪唑基、噻唑基甲基或吡咯基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IIId R1為甲基；R2為環(huán)戊基；且R3為吡嗪基甲基或吡啶基甲基，在每種情況下其未被取代或被取代。
此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對應于式IV但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團的亞式Iva～IVp所述的化合物IVa R1為甲基或CHF2。
IVb R1為甲基或CHF2，且B為N。
IVc R1為甲基或CHF2，且R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
IVd R1為甲基或CHF2，B為N，且R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
IVe R1為甲基或CHF2，且R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IVfR1為甲基或CHF2，B為N，且R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IVg R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IVh R1為甲基或CHF2，B為N，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
IVi R1為甲基或CHF2，且R4為在3-或4-位被取代的苯基。
IVj R1為甲基或CHF2，B為N，且R4為在3-或4-位被取代的苯基。
IVk R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為在3-或4-位被取代的苯基。
IV1 R1為甲基或CHF2，B為N，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為在3-或4-位被取代的苯基。
IVm R1為甲基或CHF2，且R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
IVn R1為甲基或CHF2，B為N，且R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
IVo R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
IVp R1為甲基或CHF2，B為N，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)，或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
優(yōu)選的方面包括包含本發(fā)明的化合物和藥學可接受的載體，以及任選的另一種下述活性試劑的藥物組合物；抑制PDE 4酶，特別是同工酶的方法，所述方法例如通過常規(guī)測定法或本文所述的測定法在體外或體內(nèi)(在動物中，如在動物模型中，或在哺乳動物中或在人中上)測定；治療神經(jīng)綜合征，如記憶損失，特別是長期記憶損失、認知障礙或下降，記憶障礙等的方法；治療哺乳動物，如人的由PDE 4活性介導的疾病，如本文所述疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)制備?？梢允褂玫哪承┓椒ㄈ缫韵滤?。所有的起始物質(zhì)都是已知的或者可以由已知的起始物質(zhì)常規(guī)制備。
路線1 類型1的起始硝基苯酚可商購得到(如R1＝CH3)或通過公開的方法制備(如R1＝CHF2，或者R1和R2都＝CHF2，參見Mueller，Klaus-Helmut.Eur.Pat.Appl.(1994)，8 pp.CODENEPXXDW EP626361A1；Touma，Toshihiko；Asai，Tomoyuki.Jpn.Kokai TokkyoKoho(1999)，6pp.CODENJKXXAF JP 11071319 A2；Platonov，Andrew；Seavakov，Andrew；Maiyorova，Helen；Chistokletov，Victor.Int.Symp.Wood.Pulping Chem.，1995，8th，3，295-299；Christensen，Siegfried Benjamin；Dabbs，Steven；Karpinski，Joseph M.PCT Int.Appl.(1996)，12pp.CODENPIXXD2 WO 9623754 Al 19960808)。在兩個步驟中制備苯胺中間體3；首先，加成反應提供中間體2，接著進行硝基的還原。中間體硝基化合物2可以由多種公開的方法制備，如通過Mitsunobu反應或標準烷基化反應制備。其中R2為芳基或雜芳基的化合物可以通過在Ullman條件下與芳基或雜芳基碘進行銅催化的反應或通過在銅催化劑(如Cu(OAc)2)和堿如TEA存在下使芳基-、乙烯基-，或雜芳基-硼酸與酚2偶聯(lián)而制備。使用偶氮二羧酸(如DEAD、DIAD)和適宜的膦(如Ph3P、Bu3P)進行的適宜取代的硝基苯酚和伯或仲醇之間的Mitsunobu反應提供烷基化硝基苯酚2。Mitsunobu反應一般在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或THF中進行。或者，可以通過在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF或CH3CN)中在堿(如K2CO3或NaH)的存在下進行適宜取代的硝基苯酚與烷基鹵之間的反應而實現(xiàn)烷基化。
然后通過本領(lǐng)域中的標準方法，如使用適宜的催化劑(如擔載在炭上的Pd)在極性質(zhì)子溶劑(如MeOH或EtOH)中于氫氣氛下進行氫化而將硝基兒茶酚2還原成相應的苯胺3?；蛘?，可以通過使用氫化物源(如NaBH4)和過渡金屬催化劑(如NiCl2、擔載在炭上的Pd)或通過使用金屬(如Zn、Sn、Fe)在無機酸溶液(如HCl)中將硝基兒茶酚3還原，產(chǎn)生相應的苯胺。通常在這些反應中使用極性質(zhì)子溶劑如乙醇或甲醇。
通過本領(lǐng)域中的標準方法，如通過還原氨化反應、烷基化反應或通過還原相應的酰胺而合成N-芳基烷基苯胺4。例如，芳基或芳基烷基醛與適宜取代的苯胺在硼氫化物還原劑如NaBH4或NaBH3CN和酸催化劑如乙酸或pTsOH存在下進行的還原氨化反應提供N-芳基烷基苯胺。這些反應一般在極性質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等中進行。
通過本領(lǐng)域中的標準方法，包括Ullman偶聯(lián)反應、金屬催化的偶聯(lián)，或芳族親核取代反應而容易地將N-芳基烷基苯胺4N-芳基化。例如，使用鈀催化劑(如Pd2dba3)、大量富電子膦配體(如三丁基膦)，和適宜的堿(如NaOtBu)而進行的N-芐基苯胺和芳基鹵之間的金屬催化的反應提供N-芳基烷基二苯胺。也采用鎳和銅催化劑。用于此反應的溶劑包括非極性非質(zhì)子溶劑如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃和乙醚。當合成其中R4為烷氧羰基苯基的類型5的化合物時，將胺4與1.1當量的叔丁基3-碘苯偶聯(lián)并使用22mol％(tBu)3P、5.5mol％Pd2(dba)3與1.3當量的tBuONa是有利的。
路線2 在酸性或堿性條件下羧酸酯中間體6可以水解，得到相應的羧酸7。例如，可以使用堿(如NaOH、KOH)的水溶液和可與水混溶的溶劑(如EtOH、THF)的混合物將乙酯(R5＝Et)水解。而如果需要，可以使用酸(如HCl、甲酸、TFA)的水溶液在可與水混溶的有機溶劑中將叔丁酯(R5＝叔丁基)水解。
路線3 保護的四唑溴或碘代苯(如5-(3-碘苯基)-2-(2-四氫吡喃)四唑)與N-取代的苯胺衍生物4偶聯(lián)產(chǎn)生THP保護的四唑8?？梢允褂盟岬乃芤?，如在水中的HCl和可混溶的溶劑如THF或EtOH完成THP保護的四唑8的水解，以提供四唑9。而且，還可以使用試劑如CAN和DDQ在鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中將THP四唑氧化裂解，得到四唑9。
或者，可以通過在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中用疊氮化物離子(如KN3、NaN3等)和質(zhì)子源(如NH4Cl)處理相應的腈而制備四唑類似物9。還可以通過在水中的疊氮化物離子和路易斯酸(如ZnBR2)，如果需要則使用與水混溶的助溶劑如異丙醇而制備它們。另一種制備方法是通過在非質(zhì)子有機溶劑如苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、THF等中用錫或硅疊氮化物(如Me3SiN3、Bu3SnN3)處理。
路線4 可以通過在堿如三乙胺和銅催化劑如醋酸銅存在下，將被取代的苯胺3，如3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺與芳基硼酸適宜地偶聯(lián)而制備二苯胺10(如Chan等人，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936(1998)所述)。一般而言，使用鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等以及非極性非質(zhì)子溶劑如苯、甲苯或二甲苯。這些二苯胺(如10)可以更優(yōu)選通過金屬催化的氨化反應而合成。例如，適宜取代的苯胺3與芳基鹵在堿(如K3PO4、CsCO3或NaOtBu)和鈀或鎳催化劑，例如Pd(dppf)Cl2，配體(如dppf)和堿(如NaOtBu)(JACS.1996，118，7217)存在下反應，或與Pd2dba3，大量富電子的膦如P(tBu)3和堿(如NaOtBu)(J.Org.Chem.1999，64，5575)反應，得到期望的二苯胺10。在此類型反應中最普遍使用的溶劑包括非極性非質(zhì)子溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚等。
然后可以用各種烷基鹵或芳基烷基鹵，例如但不限于碘甲烷、乙基溴、芐基氯、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)-2，6-二氯吡啶和4-(溴甲基)苯甲酸或它們的鹽，在非親核堿如氫化鈉、六甲基二甲硅烷疊氮化鉀或二異丙基酰胺鉀存在下將二苯胺10烷基化，提供N-取代的二苯胺5。用于此反應的溶劑包括非質(zhì)子溶劑如苯、甲苯、四氫呋哺、乙醚、DMF等。
路線5 可以使用本領(lǐng)域中的標準方法進一步處理羧酸7以形成酰胺。例如，用適宜的伯或仲胺，在適宜的偶聯(lián)劑如BOP、pyBOP或DCC和堿如Et3N或DIEA存在下處理羧酸，得到酰胺。這些反應一般在非極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中進行。
可以使用本領(lǐng)域中的標準方法將羧酸酯6或羧酸7還原，得到相應的醛或羥甲基類似物。例如，可以在非質(zhì)子溶劑如乙醚或THF中用適宜的還原劑(如LAH、DIBAL等)處理芳基乙基酯(如結(jié)構(gòu)6，R5＝乙基)，產(chǎn)生相應的醛或羥甲基類似物。這些醛和醇還可以由本領(lǐng)域中的標準方法進一步衍生。
類似地，可以使用本領(lǐng)域中的標準方法將酰胺(如結(jié)構(gòu)11)和腈還原，提供相應的被取代的胺或氨基甲基類似物。例如，可以在非質(zhì)子溶劑(如苯、甲苯、乙醚、THF等)中用適宜的還原劑(如LAH)將芳基酰胺11還原，得到相應的被取代的氨基甲基類似物。而芳基腈的還原得到相應的伯氨基甲基類似物。
路線6 可以通過本領(lǐng)域中的標準方法，如使用適宜的催化劑(如擔載在炭上的Pd)在極性質(zhì)子溶劑(如EtOH、MeOH等)中進行氫化而將硝基苯化合物12還原成相應的苯胺13。還可以使用氫化物源(如NaBH4)和過渡金屬催化劑(如NiCl2、擔載在炭上的Pd)在極性質(zhì)子溶劑如EtOH中將硝基苯12還原，產(chǎn)生相應的苯胺13。然后這些苯胺可以通過本領(lǐng)域中的標準方法被進一步取代。例如，可以將類型13的苯胺烷基化、?；蚧酋；?，分別得到相應的N-烷基胺、酰胺(如結(jié)構(gòu)15)或磺胺(如結(jié)構(gòu)14)。例如，可以由苯胺和適宜的磺酰鹵或磺酸酐(如MeSO2Cl、EtSO2Cl、BnSO2Cl、PhSO2Cl等)在堿(如Et3N、吡啶、DIEA等)存在下制備磺胺。用于此反應的適宜溶劑包括非極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚等。
路線7 可以如路線1所述制備類型16的三烷基甲硅烷基醚。通過多種文獻方法(參見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rdEdition，Jobn Wiley & Sons，1999，273-276)，如通過使用氟化物離子源(如Bu4NF)在非質(zhì)子溶劑如乙醚或THF中；或者在酸性條件(如KF、48％ HBr、DMF)下容易地將叔丁基二甲基甲硅烷基保護的兒茶酚中間體16脫保護。所得的酚17是非常有用的合成中間體，可以隨后通過本領(lǐng)域中的標準方法以與路線1中硝基苯酚2的烷基化所述的類似方式將其烷基化。例如，通過Mitsunobu反應，通過在堿存在下與烷基鹵反應，或通過Ullman型芳基偶聯(lián)或通過與乙烯基-、芳基-或雜芳基硼酸在銅催化劑存在下反應。
路線8
可以通過與取代的胺、醇或硫醇在堿存在下反應而將通過烷基化相應的酚制備的鹵代烷氧基中間體18烷基化，提供類似物如19。例如，可以用適宜的伯或仲胺和堿如K2CO3在極性非質(zhì)子溶劑如THF、DMF或CH3CN中將烷基鹵氨化。
在以下的實施例中更為完整地描述許多這些合成方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，某些式(I)和(I’)的化合物可以以不同的幾何異構(gòu)形式存在。此外，本發(fā)明的某些化合物具有一個或多個不對稱碳原子，因而能夠以光學異構(gòu)體形式及其外消旋或非外消旋混合物和非對映異構(gòu)體及其非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、外消旋體、對映異構(gòu)體的非外消旋體混合物以及基本上純和純的對映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶τ钞悩?gòu)體僅含有不超過5％w/w的相應的相反對映異構(gòu)體，優(yōu)選不超過2％，最優(yōu)選不超過1％。
可以通過根據(jù)常規(guī)方法進行的外消旋混合物拆分，例如通過使用光學活性酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽，或者形成共價非對映異構(gòu)體，從而獲得光學異構(gòu)體。適宜的酸的實例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。可以根據(jù)它們的物理和/或化學差別，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜或分級結(jié)晶而將非對映異構(gòu)體混合物分離成它們的單獨非對映異構(gòu)體。然后從分離的非對映異構(gòu)體鹽中釋放光學活性的堿或酸。用于分離光學異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(如手性HPLC柱)，所述手性色譜法進行或不進行常規(guī)衍生化，并最佳選擇以使對映異構(gòu)體的分離最大化。適宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常規(guī)選擇的Chiracel OD和Chiracel OJ等許多。衍生化或未衍生化的酶分離也是有用的。式I和I’的光學活性化合物同樣可以通過使用光學活性起始物質(zhì)進行手性合成而獲得。
本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如本發(fā)明的所有化合物的藥學可接受的鹽和前藥。藥學可接受的鹽包括通過用作堿的主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，并與適宜的堿反應，形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可以通過該化合物與適宜的無機或有機酸經(jīng)由任何的許多已知方法反應而制備?；蛘撸ㄟ^使本發(fā)明的化合物與適宜的堿經(jīng)由多種已知方法反應而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過與無機或有機酸反應而得到的酸鹽的進一步實例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優(yōu)選形成的鹽為對于哺乳動物給藥而言是藥學可接受的。但是，該化合物的藥學不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿試劑處理而將鹽轉(zhuǎn)化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨或作為配方的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I或I’的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學可接受的載體。
已有許多描述用于制備給予本發(fā)明的化合物的多種配方的標準參考資料。例如，可能的配方和制劑的實例包括在以下文獻中theHandbook of Pharmnaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)當前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(當前版)。
由于本發(fā)明的化合物的高度PDE 4抑制，可以將它們給予需要或期望PDE 4抑制和/或提高認知的任何人?？梢愿鶕?jù)患者的需要進行給藥，例如口服、經(jīng)鼻、腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、定位、經(jīng)皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和散劑。本發(fā)明的化合物可以單獨或與本領(lǐng)域中已知的各種藥學可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于懸浮劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等一起給予。延時釋放膠囊、片劑和凝膠在本發(fā)明的化合物的給藥中也是有用的。
還可將各種液體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括水溶液和非水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這些劑型還可以含有本領(lǐng)域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，乙基本領(lǐng)域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調(diào)味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明的化合物的試劑。例如，本發(fā)明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式靜脈內(nèi)注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的配方可以是含有活性成分和本領(lǐng)域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑的形式。
對于局部給藥，該藥物組合物可以是乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠、溶液、糊劑、散劑、噴霧劑和適于給予皮膚、眼、耳或鼻的滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過裝置如經(jīng)皮藥貼進行經(jīng)皮給藥。
還可以制備適于通過吸入給藥的氣霧劑配方。例如，對于呼吸道疾病的治療，可以通過吸入粉末(如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發(fā)明的化合物?？梢詫忪F劑配方置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明還包括涉及PDE 4酶抑制的治療方法。因此，本發(fā)明包括選擇性抑制動物，如哺乳動物，特別是人的PDE 4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經(jīng)綜合征的病癥，如記憶，特別是長期記憶損失。這些方法包括將抑制量的本文公開的化合物單獨或作為配方的一部分給予需要其的動物，特別是哺乳動物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現(xiàn)為學習新信息的能力障礙和/或不能回憶以前學習的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可以是與疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷有關(guān)的綜合征以及與年齡有關(guān)的認知下降。
癡呆是包括記憶損失和獨立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據(jù)它們的病因分類，且包括神經(jīng)變性癡呆(如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心臟病)、混合的血管和阿爾茨海默病、細菌性腦膜炎、克-雅病、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性(如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性(如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫欣綜合征、精神病(如抑郁和精神分裂癥)，以及腦積水。
本發(fā)明包括用于治療獨立于癡呆之外的記憶損失，包括輕度認知障礙(MCI)和與年齡相關(guān)的認知下降的方法。本發(fā)明包括用于治療由疾病導致的記憶障礙的方法。在另一應用中，本發(fā)明包括用于治療由于使用全身麻醉藥、化療、放療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療性干預導致的記憶損失。
本發(fā)明的化合物可以用于治療精神病癥，包括精神分裂癥、雙相或噪狂性抑郁、重癥抑郁，以及藥物成癮和嗎啡依賴性。這些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經(jīng)元發(fā)生凋亡。還已知PDE 4抑制劑為抗炎藥?？沟蛲龊涂寡仔再|(zhì)的組合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷導致的神經(jīng)變性，包括中風、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
因此，根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明包括用于治療患有由于諸如以下疾病導致的記憶障礙的方法阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆和其它神經(jīng)病癥，包括急性神經(jīng)病，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療患有特征為NMDA功能降低的疾病，如精神分裂癥的患者的方法。該化合物還可以用于治療特征為PDE 4水平升高的精神病，例如各種形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重癥抑郁，以及與精神病及神經(jīng)病有關(guān)的抑郁。
如所述，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗炎活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療各種變應性和炎性疾病，特別是以環(huán)AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，提供了治療變應性和炎性病癥的方法，所述方法包括給予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應性皮炎、蕁麻疹、變應性鼻炎、變應性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、角化癥、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛生殖區(qū)瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸病、自體免疫疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE 4抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,9778。這些參考資料還描述了用于測定PDE 4抑制活性的測定法，以及用于合成這些化合物的方法。本文引用這些文獻的全部內(nèi)容作為參考。
PDE 4抑制劑可以用于預防或改善骨質(zhì)疏松癥，作為抗生素，用于通過動員動脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，用于長期抑制移植后間充質(zhì)細胞增殖，用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結(jié)腸癌細胞的侵入，用于治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減小肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達，從而消除HIV-1 DNA核進入記憶T細胞，用于增加葡萄糖誘導的胰島素分泌，用于同時預防和治療結(jié)腸炎，并用于抑制肥大細胞脫顆粒。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調(diào)節(jié)劑、amphakines NMDA-R調(diào)節(jié)劑、mGluR調(diào)節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據(jù)它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定綜合征、癥狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動力學特征和任何有害副作用的存在等。
本發(fā)明的化合物一般以PDE 4抑制劑，如上述已知化合物的常規(guī)劑量水平給予哺乳動物。例如，該化合物可以以一次或多次劑量給予，例如口服劑量水平為0.01～100mg/kg/天，優(yōu)選0.1～70mg/kg/天，特別是0.5～10mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～50mg活性化合物。對于靜脈內(nèi)給藥，可以以一次或多次劑量給予化合物，且劑量水平例如為0.001～50mg/kg/天，優(yōu)選0.001～10mg/kg/天，特別是0.01～1mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在實施本發(fā)明的方法的過程中，當然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等不意為限制性的，而應理解為包括所有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認為在所討論的特定內(nèi)容中有用或有價值的相關(guān)物質(zhì)。例如，通常可以用一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，而仍然實現(xiàn)類似的(如果不是相同的話)效果。本領(lǐng)域技術(shù)人中員已充分了解了這些系統(tǒng)和方法，因而能夠在不進行過度實驗的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開的方法和步驟中最佳地服務(wù)于它們的目的。
現(xiàn)在將通過以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。在實施這些實施例的內(nèi)容時，應該清楚地認識到它們毫無疑義提示本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于根據(jù)本發(fā)明所公開的方法的其它和不同的實施方案。
在前述和以下的實施例中，所有的溫度未校對地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計。
以上和以下引用的所有申請、專利和出版物的全部內(nèi)容均引入本文作為參考。
實施例1A1-環(huán)戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯在N2保護下，向在二甲基甲酰胺(1 L)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(525g，3.104mol)和碳酸鉀(643.5g，4.66mol)的懸浮液中加入環(huán)戊基溴(499.2mL，4.66mol)。將懸浮液加熱至100℃，持續(xù)6小時。加入碳酸鉀(85.8g，0.62mol)和環(huán)戊基溴(50mL，0.46mol)。將懸浮液加熱至100℃，持續(xù)4小時。TLC表明反應完全(9∶1 DCM∶MeOH)。將反應混合物冷卻至室溫并用水(3L)和乙醚(3L)稀釋。分離各層并用乙醚(2L)再萃取水層。用1N NaOH(2L)、水(2L)和鹽水(2L)洗滌合并的有機層。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)。將所得的固體與甲苯(2×300mL)共沸，得到736.7g(99.6％收率)黃色固體。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)1-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
b)1-環(huán)戊氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯c)1-環(huán)丙基甲氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯實施例1B2-甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氫呋喃氧基)苯攪拌下，向在無水四氫呋喃(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.69g，10mmol)、三苯基膦(5.24g，20mmol)和3-(R)-羥基四氫呋喃(1.80g，20mmol)的混合物中滴加偶氮二羧酸二異丙酯(4.0mL，20mmol)，并將混合物于室溫下攪拌16小時。用乙醚(150mL)稀釋混合物，并用2N NaOH(3×50mL)和鹽水(50mL)、(MgSO4)洗滌，并真空濃縮。用硅膠(Biotage Flash 40M)閃蒸柱色譜純化粗殘余物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到1.05g產(chǎn)物。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-四氫呋喃氧基)苯b)2-甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氫呋喃氧基)苯c)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-(3-四氫呋喃氧基)苯d)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氫呋喃氧基)苯e)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氫呋喃氧基)苯f)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-苯丙氧基)苯g)1-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯實施例1C1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-2-甲氧基-5-硝基苯攪拌下，向在無水DMF(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.53g，9.0mmol)和咪唑(1.08g，15.9mmol)的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.05g，13.6mmol)，并將混合物于室溫下攪拌16小時。真空下除去溶劑，并將殘余物溶于40mL在己烷中的50％乙酸乙酯，并通過10g硅膠過濾。用附加的200mL在己烷中的50％乙酸乙酯洗滌硅膠，合并濾液并真空，濃縮得到2.01g產(chǎn)物，為褐色結(jié)晶固體。1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H，J＝9.0Hz，2.8Hz)，7.69(d，1H，J＝2.8Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0)，3.90(s，3H)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H)。
實施例23-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺在N2保護下，向在乙醇(4L)中的擔載在活性炭(25g)上的10％ Pd的懸浮液中加入1-環(huán)戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯(250g，1.054mol)。真空下將反應混合物脫氣三次。將反應混合物劇烈攪拌，同時使氫氣流過反應混合物。4小時后，由TLC(5∶1 hex∶EA)表明反應完全。通過celite墊過濾反應混合物，并用附加的乙醇沖洗celite。真空下除去溶劑，得到208.38g(95％收率)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺，為紅色液體。1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.19(dd，J＝2.8，8.4，1H)，4.69(p，J＝4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.44(bs，2H)，1.90-1.81(m，6H)，1.61-1.55(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯胺b)3-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基苯胺c)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯胺d)4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯胺e)4-甲氧基-3-(四氫呋喃氧基)苯胺f)4-甲氧基-3-((3S)-四氫呋喃氧基)苯胺g)4-二氟甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯胺h)4-二氟甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯胺i)4-二氟甲氧基-3-((3S)-四氫呋喃氧基)苯胺
j)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4-甲氧基苯胺k)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺l)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯胺實施例33-環(huán)戊基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺向在甲醇(5L)中的3-吡啶甲醛(106.55g，0.995mol)的混合物中加入3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺(208.38g，1.005mol)和對甲苯磺酸一水合物(200mg)。將反應混合物攪拌4小時。然后將燒瓶冷卻至0℃，并在4小時內(nèi)分批加入硼氫化鈉(37.64g，2.3mol)。在16小時內(nèi)攪拌下使反應混合物暖至室溫。TLC表明反應完全(1∶3 hex∶EA)。蒸發(fā)溶劑，直至保留大約0.5L漿。用水(1L)稀釋漿，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。用鹽水(500mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到300g(100％收率)目標產(chǎn)物，為棕色粘稠液體。1H NMR(CDCl3)δ8.61～8.48(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.13(dd，J＝2.6，8.6，1H)，4.65(bs，1H)，4.27(s，2H)，4.0(bs，1H)，3.73(s，3H)，1.88-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺c)3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)苯胺g)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)苯胺h)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)苯胺
i)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯胺j)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3S)-四氫呋喃氧基)苯胺k)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺l)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺m)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)苯胺n)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯胺o)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺p)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺q)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺r)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(2-苯乙基)]苯胺s)N-芐基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺t)N-[(環(huán)己-1-烯-1-基)甲基]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺u)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)苯胺v)N-[(環(huán)己-3-烯-1-基)甲基]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺w)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2，4，6-三甲基芐基)苯胺x)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲基芐基)苯胺y)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-三氟甲基芐基)苯胺z)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-((3，4-亞甲二氧基)芐基)苯胺aa)3-環(huán)戊氧基-N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-4-甲氧基苯胺bb)3-環(huán)戊氧基-N-(3-呋喃基甲基)-4-甲氧基苯胺cc)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基芐基)苯胺dd)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基芐基)苯胺ee)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氯芐基)苯胺ff)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲氧基芐基)苯胺gg)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-氯芐基)苯胺hh)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基芐基)苯胺ii)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(4-吡啶基甲基)苯胺
jj)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯胺kk)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(2-吡啶基甲基)苯胺ll)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺mm)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺nn)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻吩基甲基)苯胺oo)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺pp)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-噻吩基甲基)苯胺qq)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺rr)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺ss)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺tt)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-哌啶甲基)苯胺uu)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲基)苯胺vv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)苯胺ww)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺xx)N-(2-氯-5-吡啶基甲基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺yy)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)苯胺實施例43-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向100mL烘干的、氬氣沖洗的燒瓶中以以下順序加入0.59g(6.10mmol)NaOtBu、360mg Pd2dba3、20mL甲苯、0.14mL P(tBu)3和20mL在甲苯中的1.3g(4.36mmol)N-(3-吡啶基甲基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺的溶液。攪拌下，滴加3.1g(15mmol)碘代苯，并將混合物攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用H2O洗滌兩次，并用3×15mL 3N HCl萃取。用15mL EtOAc洗滌合并的酸萃取物，然后小心地用6N NaOH中和至pH大于12。用2×15mL EtOAc萃取堿性溶液，然后用15mL H2O和鹽水洗滌合并的有機部分，干燥(MgSO4)并濃縮。用硅膠(Biotage Flash 40M)色譜純化殘余物，用在己烷中的25％EtOAc洗脫。進一步用己烷結(jié)晶而純化該物質(zhì)，得到550mg白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.2Hz)，7.67(d，1H，7.9Hz)，7.30-7.10(m，3H)，6.90-6.80(m，4H)，6.80-6.60(m，2H)，4.94(s，2H)，4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-2’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-3’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3-環(huán)戊氧基-4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺k)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-三氟甲基二苯胺l)3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)3’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯s)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸乙酯t)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-1-萘胺w)3-環(huán)戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)3-環(huán)戊氧基-2’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-環(huán)戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-環(huán)戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-環(huán)戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺gg)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺hh)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-噻吩基甲基)-1-萘胺ii)3-環(huán)戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺jj)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺kk)3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3’-甲基二苯胺ll)2’-氯-3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺mm)3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺nn)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)二苯胺pp)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)二苯胺qq)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)二苯胺
rr)4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺ss)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺tt)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺uu)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺vv)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺ww)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺xx)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺yy)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zz)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺bbb)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ccc)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺ddd)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺eee)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺fff)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ggg)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhh)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iii)3’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjj)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkk)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸叔丁酯lll)N-(3-環(huán)戊氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯mmm)N-(4-二氟甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯nnn)N-(3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ooo)N-(4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ppp)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯qqq)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rrr)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sss)4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺ttt)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuu)4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺
vvv)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺www)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xxx)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-3’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yyy)雙-(3，4-二氟甲氧基)-3’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zzz)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaaa)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbbb)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯cccc)3-環(huán)戊氧基-2’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dddd)3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例5N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸用10mL 6N NaOH處理在50mL EtOH中的6.5g N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯的溶液。將混合物靜置6小時，濃縮并用50mL H2O稀釋。用2×50mL乙醚萃取含水混合物，用AcOH酸化至pH 3，并用2×50mL EtOAc萃取。用25mL H2O和25mL鹽水洗滌合并的EtOAc餾分，干燥(MgSO4)并濃縮。用SiO2(35g RediSep柱)色譜純化殘余物，使用線性梯度的EtOAc和己烷作為洗脫劑(20分鐘內(nèi)50％EtOAc至70％EtOAc)，在60℃下真空干燥12小時后，提供4.8g黃色固體產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ11.15(bs，1H)，8.70-8.55(m，2H)，7.77-6.71(m，9H)，4.99(s，2H)，4.65(p，J＝3.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸b)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸c)N-[4-二氟甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸d)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸e)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸f)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸g)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸h)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸i)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸j)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸k)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸l)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸m)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸n)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸o)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸實施例6N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基苯甲酸在2mL 98％甲酸中處理N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基苯甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)，并在40℃下加熱4小時。真空下除去甲酸，并將殘余物裝載到硅膠(RediSep，4.2g)柱上。15分鐘內(nèi)，用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的60％EtOAc的線性梯度洗脫產(chǎn)物，得到16mg產(chǎn)物，為褐色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d，1H，J＝4.9)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.8)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.75(d，1H，J＝8.7)，6.57(d，1H，J＝8.7)，6.47(s，1H)，4.72(s，2H)，4.54(p，1H，J＝4.3)，3.77(s，3H)，1.80-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸b)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基煙酸實施例73-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[2-(2四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]二苯胺(1.5g，0.26mmol)溶于THF(5mL)，并加入3mL 1N HCl。室溫下6小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和至pH＝5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗殘余物裝載到RediSep柱(10g，硅膠)，并在20分鐘內(nèi)，用在EtOAc中的0％MeOH至在EtOAc中的5％MeOH的線性梯度洗脫產(chǎn)物，得到0.96g產(chǎn)物，為白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)，7.65(d，1H，8.0Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.9Hz，8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝8.9Hz)，7.10-6.90(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝8.6Hz，2.5 Hz)，6.75(t，1H，J＝75.5Hz)，5.14(s，2H)，3.82(d，2H，J＝6.9Hz)，1.23(m，1H)，0.60(m，2H)，0.33(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺c)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺d)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺e)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺g)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺h)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺實施例8(方法A)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺方法A.(Ref.Chan，D.M.T.；Monaco，K.L.；Wang，R.P.；Winters，M.P.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2933-2936)。室溫下，將207mg 4-甲氧基-3-環(huán)戊氧基苯胺、280mg苯基硼酸、182mgCu(OAc)2、280μL Et3N和4.0mL CH2Cl2的漿攪拌20小時。用硅膠過濾黑色混合物，用CH2Cl2洗脫，濃縮，并用SiO2色譜純化，使用EtOAc/己烷(15/85)作為洗脫劑，得到75mg目標產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m，2H)，6.94-6.63(m，6H)，5.50(s，1H)，4.71(m，1H)，3.82(s，3H)，1.89-1.54(m，8H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-3’，4-二甲氧基二苯胺b)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-乙烯基二苯胺f)3’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺g)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-4，4’-二甲氧基二苯胺i)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基二苯胺j)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺k)2’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺l)3-環(huán)戊氧基-2’，4-二甲氧基二苯胺m)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-三氟甲基二苯胺n)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-三氟甲基二苯胺o)3-環(huán)戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺實施例8(方法B)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺方法B(Angerw Chem.Int.Ed.，1995，34(17)，1348-1351)。合并207mg 3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺、204mg碘代苯、115mgNaOtBu、9mg Pd2(dba)3、12mg P(o-tol)3和7mL甲苯的混合物，并攪拌加熱至100℃，持續(xù)4小時。將混合物冷卻至室溫，用25mLEtOAc稀釋，并用10mL H2O、10mL鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用SiO2色譜純化殘余物，使用EtOAc/己烷(5/95)作為洗脫劑，得到84mg目標產(chǎn)物。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2’，4’-二甲基二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-亞甲二氧基二苯胺f)4’-叔丁基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基二苯胺實施例8(方法C)3-環(huán)戊氧基-2’，4，5’-三甲氧基二苯胺方法C.向Pd(dppf)Cl2(0.025mmol，5mol％)、dppf(0.075mmol，3dppf/Pd)和NaOtBu(0.70mmol，1.4當量)和1.0mL THF的混合物中加入1-溴-2，5-二甲氧基苯(0.55mmol，1.1當量)，然后加入1.0mL 0.5M在THF中的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺的溶液。將混合物加熱至60℃，持續(xù)3小時，用乙醚稀釋，并用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用硅膠(Biotage Flash 12)色譜純化粗殘余物，用在己烷中的15％EtOA洗脫；以與上述類似的方式制備以下化合物a)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺b)3-環(huán)戊氧基-2’，4’，4-三甲氧基二苯胺c)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶胺d)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-8-喹啉胺e)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-萘胺f)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-萘胺g)3-環(huán)戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-2’-氟-4-甲氧基-5’-甲基二苯胺i)3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺j)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺k)3-環(huán)戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基二苯胺l)3-環(huán)戊氧基-2’-乙基-4-甲氧基二苯胺m)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基二苯胺n)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-異喹啉胺o)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡嗪胺p)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-嘧啶胺q)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-異喹啉胺r)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-喹啉胺s)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-吡啶胺t)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺u)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺v)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺w)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-3-吡啶胺x)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-3-吡啶基胺y)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸乙酯
z)3-環(huán)戊氧基-4’-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基二苯胺aa)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶基)胺bb)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氨基煙酸甲酯cc)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-氨基煙酸叔丁酯dd)2’-氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺ee)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-苯二甲酰亞氨基)二苯胺ff)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]二苯胺實施例9(方法A)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-甲基二苯胺0℃下，向在3mL THF中的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺(70mg，0.25mmol)的溶液中加入0.55mL在甲苯中的0.5M KN(TMS)2。將溶液于0℃下攪拌0.5小時，加入2.0當量碘甲烷，并將反應混合物暖至室溫。由TLC顯示反應完全時，加入10mL EtOAc，用3mL H2O、3mL鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)并濃縮。用柱色譜法(Biotage flash12)純化粗殘余物，使用在己烷中的5％EtOAc作為洗脫劑。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-N-乙基-4-甲氧基二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(1-丙基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(3-苯丙基)]二苯胺d)N-芐基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1-丙基]二苯胺i)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-乙基-4-異喹啉胺
j)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-芐基-4-異喹啉胺k)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-異喹啉胺l)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-丙基-4-異喹啉胺m)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-異喹啉基)-N-(4-吡啶基甲基)胺n)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-異喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺o)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺p)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)N-(2-吡嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)胺q)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺r)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺s)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺t)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基煙酸叔丁酯u)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺v)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺w)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺x)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺
y)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺z)N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)胺aa)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-N-(2-吡啶基)胺bb)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)二苯胺cc)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺dd)N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺實施例9(方法B)N-4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)胺將(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶基胺(30mg，0.10mmol)和4-氯吡啶甲基氯鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)的溶液溶解于DMF(1mL)，并分小部分加入氫化鈉(50mg 60％礦物油分散液，1.3mmol)。室溫下攪拌1小時后，將混合物傾入25mL冰水中。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物，并合并EtOAc萃取物，用鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗殘余物裝載到RediSep柱(4.2g，硅膠)上，并用在己烷中的15％ EtOAc洗脫產(chǎn)物，得到20mg產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶固體。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.17(d，1H，5.0Hz)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.83(d，IH，J＝8.5)，6.75(d，1H，J＝8.5)，6.71(s，1H)，6.62(m，1H)，6.42(d，1H，J＝8.6)，5.31(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.12Hz)，3.83(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)二苯胺
b)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)二苯胺實施例103-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺室溫下，向在CH2C12(2mL)中的N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(20mg，0.05mmol)和pyBOP(40mg，0.08mmol)的溶液中加入二異丙基乙基胺(20L，0.11mmol)。攪拌15分鐘后，加入4-氨基吡啶(15mg，0.15mmol)，并將混合物攪拌16小時。用EtOAc(25mL)稀釋混合物，并用水(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗殘余物裝載到RediSep柱(4.2g，硅膠)上，并在15分鐘內(nèi)用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的60％EtOAc的線性梯度洗脫產(chǎn)物，得到22 mg產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.70-8.40(m，3H)，8.24(s，1H)，7.72(d，1H，9.0Hz)，7.68-7.55(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5)，6.80-6.65(m，3H)，4.98(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.86(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基]苯甲酰胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)-二苯胺實施例11以與實施例2所述類似的方式制備以下化合物a)4’-氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3’-氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3’-氨基-3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3’-氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺實施例123-環(huán)戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺室溫下，向在CH2Cl2(2mL)中的4’-氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺(47mg，0.12mmol)的溶液中加入吡啶(20微升，0.24mmol)，然后加入甲磺酰氯(15微升，0.18mmol)，并將混合物于室溫下靜置16小時。用乙醚(50mL)稀釋混合物，并用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用閃蒸柱色譜(4.2gRediSep柱，硅膠)純化粗殘余物，20分鐘內(nèi)用在己烷中的45％ EtOAc至在己烷中的60％ EtOAc的線性梯度洗脫，得到41mg產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)，7.56(d，1H，7.9Hz)，7.16(m，1H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80-6.60(m，6H)，4.82(s，2H)，4.56(p，1H，J＝4.0Hz)，3.75(s，3H)，2.86(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)3’-芐基磺酰氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3’-乙酰胺基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-環(huán)丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺實施例133-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺0℃下，向在THF(5mL)中的N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶液中邊攪拌邊滴加在甲苯(0.4mL，1.00mmol)中的2.5M氫化二異丁基鋁。0℃下，將混合物攪拌1小時，通過將5滴EtOAc加入混合物中而終止過量的氫化二異丁基鋁的反應。濃縮混合物，并用CH2Cl2(50mL)和水(50mL)分配殘余物。分離各層，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取水層。合并有機萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用閃蒸柱色譜法(4.2g RediSep柱，硅膠)純化粗殘余物，用300mL在己烷中的50％ EtOAc洗脫，然后用100％ EtOAc洗脫，得到15mg產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.40(br，1H)，7.58(d，1H，7.9Hz)，7.25-7.05(m，3H)，6.80-6.60(m，5H)，4.85(s，2H)，4.56(p，1H，J＝4.1Hz)，4.50(s，2H)，3.76(s，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例143-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺向在DMF(3mL)中的N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基芐腈(100mg，0.25mmol)的溶液中加入NaN3(163mg，2.5mmol)和NH4Cl(135mg，2.5mmol)，并在120℃下將混合物攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并EtOAc萃取物，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物裝載到RediSep柱(4.2g，硅膠)上，并用在己烷中的50％～75％EtOAc的線性梯度洗脫，得到12mg產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ12.50(br，1H)，8.64(s，1H)，8.54(br，1H)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，7.8Hz)，7.36(m，1H)，6.80-6.60(m，5H)，4.99(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
實施例153-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在THF(5mL)中的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)二苯胺(100mg，0.20mmol)的溶液中邊攪拌邊小心加入氫化鋰鋁(50mg，1.3mmol)。將混合物攪拌15分鐘，并小心加入幾滴EtOAc以終止過量的氫化物反應。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)，并通過Celite過濾混合物。分離CH2Cl2層，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用ISCO RediSep柱(4.2g，silica)純化粗殘余物，用在EtOAc中的5％MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的梯度洗脫，得到60mg產(chǎn)物，為淺黃色油。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，7.65(d，1H，7.9Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.8Hz，7.9Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82-6.73(m，3H)，6.70-6.65(m，2H)，4.91(s，2H)，4.62(p，1H，J＝4.12Hz)，3.82(s，3H)，3.41(s，2H)，2.75-2.20(m，8H)，2.27(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例163’-氨基甲基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺攪拌下，向在THF(5mL)中的N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基芐腈(50mg，0.12mmol)的溶液中小心加入氫化鋰鋁(20mg，0.52mmol)。將混合物攪拌4小時，并小心加入幾滴水以終止過量的氫化物反應。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)，并通過Celite過濾混合物。分離CH2Cl2層，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用ISCO RediSep柱(4.2g，硅膠)純化粗殘余物，用在EtOAc中的10％ MeOH洗脫，得到20mg產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.47(br，1H)，7.65(d，1H，7.8Hz)，7.26-7.10(m，2H)，6.90-6.65(m，6H)，4.94(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.1Hz)，3.83(s，3H)，3.75(m，2H)，2.29(br，2H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
實施例173-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺0℃下，向在THF(40mL)中的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺(1.20g，2.85mmol)的溶液中加入在THF(10mL，10mmol)中的1.0M叔丁基氟化銨。將混合物于0℃下攪拌30分鐘。加入水(50mL)，并用乙醚(3×25mL)萃取混合物。合并乙醚萃取物，并用水(3×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物與己烷一起研磨，并通過真空過濾收集，得到0.85g產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.46(br，1H)，7.67(d，1H，7.8Hz)，7.26-7.10(m，3H)，6.90-6.65(m，5H)，6.64(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.53(br，1H)，4.92(s，2H)，3.86(s，3H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3’-氯-3-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)N-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯實施例18(方法B)以與實施例1B中所述類似的方式制備以下化合物a)3-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)4-甲氧基-3-(4-苯氧基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺e)4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-(4-苯基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)4-甲氧基-3-[4-(4-硝基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
l)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)4-甲氧基-3-[3-(2-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氫呋喃氧基]二苯胺s)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺t)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺w)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺x)3-環(huán)己氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-環(huán)庚氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-環(huán)戊基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯cc)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯dd)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ee)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯
ff)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯gg)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯hh)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ii)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯實施例18(方法C)以與實施例8A所述類似的方式，通過酚與硼酸的偶聯(lián)而不是苯胺與硼酸的偶聯(lián)而制備以下化合物a)4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)4-甲氧基-3-苯氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)4-甲氧基-3-(4-甲基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例19以與實施例17所述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-3’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)丙基甲氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例20(方法A)以與實施例1A所述類似的方式制備以下化合物a)3’-(2-溴乙氧基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例20(方法B)以與實施例1B所述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4’-(3-甲基-1-丁氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3S)-四氫呋喃氧基]二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4’-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4’-環(huán)己基乙氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4’-環(huán)戊基乙氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基哌啶-4-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基吡咯烷-3-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(6-甲基吡啶基)甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4’-[1-(3-溴丙基)氧]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-N-苯二甲酰亞氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例213-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在乙腈(1mL)中的3’-(2-溴乙氧基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3吡啶基甲基)二苯胺(17mg，0.03mmol)的溶液中加入碳酸鉀(25mg，0.18mmol)和哌啶(5μL，0.05mmol)，并在60℃下將混合物攪拌4小時。用水(50mL)和EtOAc(50mL)分配混合物。分離各層并用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌有機層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物裝載到ISCO RediSep柱(4.2g，二氧化硅)上，并用在EtOAc中的5％MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的線性梯度洗脫該柱，得到11mg產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.7)，7.64(d，1H，8.2Hz)，7.26-7.20(m，1H)，7.06(t，1H，J＝8.6Hz)，6.81(d，1H，J＝9.2Hz)，6.75-6.68(m，2H)，6.45-6.35(m，3H)，4.91(s，2H)，4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，4.00(t，2H，J＝6.2Hz)，3.84(s，3H)，2.71(t，2H，J＝6.2Hz)，2.47(m，4H)，1.90-1.70(m，6H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物
a)3-環(huán)戊氧基-3’-[2-(1-咪唑基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-[2-(4-氯苯基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例224’-氨基乙氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在MeOH(5mL)中的N-(3-吡啶基甲基)-3’-[2-(2-苯二甲酰亞氨基)乙氧基]-3環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺(0.39g，0.69mmol)的溶液中加入水合肼(1.0mL，20mmol)。室溫下6小時后，加入EtOAc(50mL)，并濾出沉淀。用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌濾液，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物裝載到ISCO RediSep柱(10g，二氧化硅)上。用在EtOAc(200mL)中的10％ MeOH洗脫該柱，并用在EtOAc中的50％MeOH洗脫產(chǎn)物，得到0.21g。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H，J＝3.8Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.20-7.10(m，1H)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.6Hz)，6.50-6.35(m，2H)，4.82(s，2H)，4.54(p，1H，J＝4.1 Hz)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，3.74(s，3H)，3.01(m，2H)，1.86-1.70(m，8H)，1.65-1.45(m，2H)。
實施例23以與實施例12所述類似的方式制備以下化合物a)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-甲磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)4’-[2-(1-丁磺酰氨基)乙氧基]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺實施例244型磷酸二酯酶抑制活性的體外測定從表達重組酶的桿狀病毒感染的Sf9細胞獲得人PDE 4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體。用該桿狀病毒感染昆蟲細胞(Sf9)，并培養(yǎng)細胞直至表達出蛋白。將桿狀病毒感染的細胞溶解，并將溶解產(chǎn)物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE離子交換色譜部分純化酶?？梢允褂胏DNA編碼的其它PDE-4酶重復此過程。
測定法4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)轉(zhuǎn)化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的組合活性將cAMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過中性氧化鋁柱容易地分離cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制劑阻斷此測定法中cAMP至腺苷的轉(zhuǎn)化，因而PDE 4抑制劑導致腺苷減少。
將表達hPDE-4D6的細胞溶解產(chǎn)物(40μl)與50μl分析混合物和10μl抑制劑合并，并在室溫下培養(yǎng)12分鐘。分析組分的最終濃度為0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002U 5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通過加入100μl煮沸的5mNHCl終止反應。將75μl反應混合物的等分試樣從每孔轉(zhuǎn)移到氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過在2000rpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘而將標記的腺苷洗脫到OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將平板密閉，振蕩約30分鐘，并使用Wallac Triflux測定[3H]腺苷的cpm。
將所有的試驗化合物溶于100％ DMSO，并稀釋至分析，從而使DMSO的最終濃度為0.1％。此濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低代表PDE活性的抑制。通過篩選6～12個范圍為0.1nM至10000nM的化合物濃度而測定pIC50值，然后繪制藥物濃度對3H-腺苷濃度的圖。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer)估算pIC50值。
實施例25(方法A)大鼠的被動回避，關(guān)于學習和記憶的體內(nèi)試驗如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進行試驗。儀器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由雙隔區(qū)室組成，其中照亮隔區(qū)通過閘門與黑暗隔區(qū)連接。黑暗隔區(qū)的門由不銹鋼桿組成，通過該桿提供來自恒定電流來源的足電擊。所有的實驗組在開始實驗前的一天首先適應該儀器。在訓練期間，在提升門1分鐘前，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在與關(guān)閉的閘門相向面對的照亮隔室內(nèi)。記錄進入黑暗隔室的等待時間。在大鼠進入黑暗隔室以后，關(guān)閉門并施用3秒鐘0.5mA電擊。24小時后，在注射鹽水或試驗化合物(劑量為0.1～2.5mg/kg，i.p.)30分鐘前，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，它是在開始試驗之前30分鐘。再次將大鼠放置在閘門開放的照亮隔室中。記錄進入黑暗隔區(qū)的等待時間至多180秒，此時終止試驗。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。裸鼠平均需要少于30秒穿過照亮的隔區(qū)進入黑暗隔區(qū)。但是，在電擊接觸24小時后，大部分用賦形劑預處理的大鼠不再進入黑暗隔區(qū)；平均等待時間增至175秒(p＜0.001)。與賦形劑相比，用MK-801(0.1mg/kg)預處理顯著縮短該等待時間(p＜0.001)。實際的試驗化合物以劑量依賴性模式使MK-801的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計學上顯著的逆轉(zhuǎn)(如3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺，有效劑量范圍＝O.5～2.5mg/kg，i.p.；和N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，有效劑量范圍＝0.1～2.5mg/kg，ip)。
實施例25(方法B)大鼠的放射狀臂迷宮任務(wù)，關(guān)于學習和記憶的體內(nèi)試驗如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)進行試驗。在最初籠養(yǎng)5天后，將大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射狀迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地上方70cm)以馴化兩天。然后將大鼠單獨在迷宮中心放置5分鐘，并將食物團放置在接近食物池的地方，隨后在第二天放置在臂末端的池；每天進行兩次操作。然后，將隨機選擇的四個臂各裝一食物團誘餌。將大鼠限制在中心平臺(直徑26cm)上，持續(xù)15秒，然后使其自由移動通過迷宮，直至它收集所有食物團或者經(jīng)過10分鐘，哪個首先發(fā)生則采用哪個。記錄四個參數(shù)1)工作記憶錯誤，即進入在相同的試驗期間已被訪問過的誘餌臂；2)參照記憶錯誤，即進入不放誘餌的臂；3)總臂入口；和4)試驗持續(xù)時間(秒)，即收集迷宮中所有食物團所花費的時間。如果在5次連續(xù)試驗中，工作記憶錯誤均為零，而平均參照記憶錯誤小于1，則大鼠開始藥物試驗。注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射賦形劑或試驗藥物，45分鐘后開始試驗。在光照室內(nèi)進行實驗，該室含有幾種附加的迷宮可視提示。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有的數(shù)據(jù)，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。與對照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和參照記憶錯誤的頻率(p＜0.01)。實際的試驗化合物的給藥以劑量依賴性模式使MK-801對工作記憶的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計學上顯著的逆轉(zhuǎn)(如3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺，有效劑量＝2.5mg/kg，i.p.；p＜0.01)。
可以通過用本發(fā)明的一般或特定描述的反應物和/或操作條件代替前述實施例中所用的反應物和/或工作條件來重復前面的實施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發(fā)明特定化合物和生產(chǎn)，但是顯然可以在不背離本發(fā)明的構(gòu)思或范圍的情況下改變和修改本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學可接受的鹽， 其中R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R2為具有1～12個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-取代，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基，或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基，或它們的組合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基，或它們的組合，且其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合，或者雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，且烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合，其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代；R3為H，具有1～8個，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基，或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基，或它們的組合取代，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基，或它們的組合；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中部分具有5～14個碳原子，且烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基，或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基，或它們的組合，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、苯氧基，或它們的組合，或者雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被以下基團取代-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；且R6為H，或具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合；其中R3和R4至少之一不為H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4不為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基，或雜環(huán)，在每種情況下其被取代或未被取代；R3為H、烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在每種情況下其被取代或未被取代；而R4為芳基或雜芳基，在每種情況下其被取代或未被取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，而R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或(3R)-四氫呋喃基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基；R3為雜芳基烷基，在每種情況下其被取代或未被取代；而R4為被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，在每種情況下其被取代或未被取代；而R4為被取代或未被取代的芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；而R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為被取代或未被取代的雜芳基烷基；而R4為被取代或未被取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為吡啶基甲基、嘧啶基甲基、苯乙基、芐基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基，或吡嗪基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；而R4為苯基或被1～3個取代基取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為吡啶基甲基、嘧啶基甲基、苯乙基、芐基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基、吡嗪基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；而R4為苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基，或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基；R3為H；而R4為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基，或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基；R3為H；而R4為未被取代或被以下基團取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羥甲基，或乙基亞磺酰氨基，或者為未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為H；而R4為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基，或異喹啉基，在每種情況下其被取代或未被取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為H；而R4為未被取代或被以下基團取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羥甲基，或乙基亞磺酰氨基，或者為未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其中R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基；R3為芐基、苯乙基、環(huán)己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、噻唑基甲基，或吡咯基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代；而R4為H。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基；R3為吡嗪基甲基、嘧啶基甲基，或吡啶基甲基，在每種情況下其未被取代或被取代；而R4為H。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為芐基、苯乙基、環(huán)己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、噻唑基甲基，或吡咯基甲基，在每種情況下其被取代或未被取代；而R4為H。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R3為吡嗪基甲基或吡啶基甲基，在每種情況下其未被取代或被取代；而R4為H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽，其中所述化合物具有式IV 其中R1和R2如已定義的，A、B和D中至少一個為N，而其余為CH，而R4為吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中B為N。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2，而R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中B為N。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1為甲基或CHF2，而R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中B為N。
27.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，而R4為3-吡啶基或苯基，在每種情況下其被取代或未被取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中B為N。
29.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2，而R4為在3-或4-位被取代的苯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中B為N。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基，而R4為在3-或4-位被取代的苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中B為N。
33.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2，而R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基-亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基-亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中B為N。
35.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環(huán)戊基、CHF2、環(huán)丙基甲基、吡啶基乙基，或四氫呋喃基，而R4為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基-亞磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基-亞磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基，或4-羥甲基-苯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中B為N。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自a)3-環(huán)戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-3’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺j)4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺k)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基煙酸m)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)胺n)3’-芐基磺酰氨基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4-甲氧基-3-[3-(2-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺s)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺t)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基哌啶-4-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基吡咯烷-3-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺w)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(6-甲基吡啶基)甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-環(huán)戊氧基-3’-[2-(1-咪唑基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3-[2-(4-氯苯基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-甲磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)4’-[2-(1-丁磺酰氨基)乙氧基]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺gg)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hh)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ii)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jj)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kk)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ll)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺nn)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺oo)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺pp)3-茚滿氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rr)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-異喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ss)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺tt)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺uu)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺vv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺ww)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xx)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yy)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-(3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺zz)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)3’-乙酰胺基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺ccc)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ddd)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺eee)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺fff)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氫呋喃氧基]二苯胺ggg)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhh)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iii)3-環(huán)戊氧基-3’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjj)3-環(huán)戊氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkk)4’-環(huán)己基乙氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺lll)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mmm)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nnn)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ooo)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ppp)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqq)3’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rrr)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sss)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ttt)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuu)3-環(huán)戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺vvv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺www)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xxx)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yyy)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zzz)3-環(huán)丙基甲氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaaa)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbbb)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cccc)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dddd)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺eeee)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺ffff)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺gggg)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhhh)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺iiii)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺jjjj)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺kkkk)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺llll)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸mmmm)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸nnnn)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸oooo)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸pppp)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸qqqq)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rrrr)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸ssss)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸t(yī)ttt)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸uuuu)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ww)N-(3-環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸wwww)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸xxxx)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸yyyy)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸zzzz)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸aaaaa)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bbbbb)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ccccc)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ddddd)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺eeeee)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺fffff)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ggggg)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺hhhhh)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺iiiii)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺jjjjj)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺kkkkk)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺lllll)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺mmmmm)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺nnnnn)3-環(huán)戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ooooo)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ppppp)3-環(huán)戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqqqq)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺3-環(huán)丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sssss)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺ttttt)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuuuu)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺vvvvv)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺wwwww)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺xxxxx)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺h)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺i)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺j)3-茚滿氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸l)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-異喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺m)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺n)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺o)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺p)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺q)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺s)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-(3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺t)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3’-乙酰胺基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺w)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氫呋喃氧基]二苯胺aa)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-環(huán)戊氧基-3’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3-環(huán)戊氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)4’-環(huán)己基乙氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺gg)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hh)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ii)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jj)3-環(huán)戊氧基4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kk)3’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ll)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nn)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-環(huán)戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺pp)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rr)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ss)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺tt)3-環(huán)丙基甲氧基-4’-羥基4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uu)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺vv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ww)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xx)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺yy)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺zz)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺aaa)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺ccc)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺ddd)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺eee)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺fff)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ggg)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸hhh)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸iii)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸jjj)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸kkk)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸lll)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸mmm)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸nnn)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸ooo)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ppp)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸qqq)N-[3-(2-茚滿氧基～4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rrr)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸sss)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸t(yī)tt)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸uuu)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺vvv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺www)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺xxx)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺yyy)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺zzz)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺aaaa)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bbbb)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H四唑-5-基)二苯胺cccc)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺dddd)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺eeee)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ffff)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺gggg)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺hhhh)3-環(huán)戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iiii)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjjj)3-環(huán)戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkkk)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺llll)3-環(huán)丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mmmm)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺nnnn)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oooo)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺pppp)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqqq)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺rrrr)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自a)3’-氰基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)4’-氯-3-環(huán)戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-環(huán)戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-羥甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-環(huán)丙基甲氧基-4’-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)3-環(huán)戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺o)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺p)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺q)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺s)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺t)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺u)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸w)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸x)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸y)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸z)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸aa)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸bb)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸cc)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸dd)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸ee)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ff)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸gg)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸hh)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ii)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸jj)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸kk)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ll)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺mm)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺nn)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺oo)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺pp)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺qq)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺rr)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ss)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺tt)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺uu)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺vv)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ww)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺xx)3-環(huán)戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yy)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zz)3-環(huán)戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)3-環(huán)丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ccc)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺ddd)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺eee)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺fff)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ggg)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺hhh)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自a)3’-氯-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺c)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺d)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺e)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺g)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺h)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺i)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸k)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸l)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸m)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸n)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸o)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸p)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸q)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸r)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸s)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸t(yī))N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸u)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸v)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸w)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸x)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸y)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺z)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺aa)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bb)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺cc)3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺dd)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ee)3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ff)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺gg)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺hh)N-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ii)N-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺jj)N-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺kk)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ll)3-環(huán)戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nn)3-環(huán)戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺pp)3-環(huán)丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺rr)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ss)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺tt)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uu)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺vv)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
41.式I’的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1’為甲氧基、F、Cl、CHF2或CF3；R2’為具有1～12個碳原子的烷基，具有1～12個碳原子的烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有2～12個碳原子的鏈烯基，具有2～12個碳原子的鏈烯基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有2～12個碳原子的炔基，具有2～12個碳原子的炔基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、烷基，或它們的組合，具有4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，具有4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、烷基，或它們的組合，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，具有7～26個碳原子的芳基烷基，具有7～26個碳原子的芳基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，并且其在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氧、氰基，或它們的組合取代；X為O或S；R3’為具有6～14個碳原子的芳基，具有6～14個碳原子的芳基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；⑼檠豸驶?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?、雜芳基，所述雜芳基未被取代或被鹵素、烷基或烷氧基，或它們的組合取代，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合；L為-NH-、-NR4’-、-NHCH2-、-NR4’CH2-或-CH2NR4’-；且R4’為具有1～12個碳原子的烷基，具有1～12個碳原子的烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，具有7～16個碳原子的芳基烷基，具有7～16個碳原子的芳基烷基，其被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它們的組合，具有5～10個環(huán)原子的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，或者具有5～10個環(huán)原子的被取代的雜芳基烷基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，且其在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氧、氰基，或它們的組合取代。
42.用于提高需要這種提高的患者的認知的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述患者為人。
45.治療患有認知障礙或衰退的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述患者為人。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
48.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述患者患有阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆、HIV或心血管疾病導致的記憶障礙。
50.用于治療患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
51.用于抑制患者的PDE 4酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
52.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學可接受的載體的藥物組合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的組合物，其中所述組合物含有0.1～50mg所述化合物。
54.用于治療患有神經(jīng)變性疾病導致的記憶障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
55.用于治療患有急性神經(jīng)變性疾病導致的記憶障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
56.用于治療患有變應性或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
57.下式的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1為H、叔丁基二甲基甲硅烷基、3H3C-、14CH3-、11CH3-或酚保護基；R2為具有1～12個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合，且其中任選一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況下被-CH＝CH-或-C≡C-取代，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基，或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基，或它們的組合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、CF3、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基，或它們的組合，且其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，且烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它們的組合，其中在烷基部分中，一個或多個-CH2CH2-基團各自任選被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任選被鹵素、氧、羥基、氰基，或它們的組合取代；R3為H，具有1～8個、優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基，或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基，或它們的組合取代，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基R5-L-、二烷基氨基-L-，或它們的組合；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每一個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，且烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基，或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?，或它們的組合，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⒈窖趸?，或它們的組合，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，且烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-，或-NHCSNH-取代；且R6為H，或者具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合；其中R3和R4至少之一不為H。
58.下式的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R2為H、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或酚保護基；R3為H，具有1～8個、優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基，或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基，或它們的組合取代，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子、雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基R5-L-、二烷基氨基-L-，或它們的組合；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環(huán)烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基，或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基，或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基，或它們的組合，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；⒈窖趸?，或它們的組合，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，所述雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基，或它們的組合取代；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-，或-NHCSNH-取代；且R6為H，或者具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它們的組合；其中R3和R4至少之一不為H。
59.選自以下的化合物a)3-環(huán)戊基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺；b)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺；c)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；d)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；e)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯；f)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基二苯胺；g)3-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；h)3’-氯-3-羥基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；i)N-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯；j)3’-(2-溴乙氧基)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；k)4’-[1-(3-溴丙基)氧]-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；和l)4-羥基-3-環(huán)戊氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
全文摘要
通過新化合物，如N－取代的苯胺和二苯胺類似物實現(xiàn)PDE4抑制。本發(fā)明的化合物為式(I)的化合物其中R
文檔編號A61P43/00GK1498211SQ02807010
公開日2004年5月19日 申請日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月22日
發(fā)明者艾倫·霍珀, 理查德·A·舒馬克, 阿肖克·泰姆, 邁克爾·德維沃, 小威廉·弗雷德里克·布魯貝克, 劉瑞平, 漢斯-于爾根·厄恩斯特·埃斯, 阿謝爾·翁特貝克, A 舒馬克, 弗雷德里克 布魯貝克, 德維沃, 泰姆, 翁特貝克, 艾倫 霍珀, 詼 ざ蚨魎固亍ぐＫ 申請人:記憶藥物公司