專利名稱：用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體是涉及一種用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑。
神經(jīng)管畸形(主要包括無腦畸形和脊柱裂)是最常見的出生缺陷，大約占出生缺陷的1/3。我國是世界上神經(jīng)管畸形的高發(fā)國，每年至少有8-10萬病例發(fā)生，是造成孕婦流產(chǎn)、圍產(chǎn)兒和嬰兒死亡及患者終身殘疾的主要原因之一。
近20多年來，人們對(duì)神經(jīng)管畸形的病因和預(yù)防措施進(jìn)行了大量的研究。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，婦女體內(nèi)葉酸缺乏是導(dǎo)致神經(jīng)管畸形的重要病因。我國育齡婦女體內(nèi)葉酸水平普遍偏低，其中大約有30％的育齡婦女婚前體內(nèi)葉酸缺乏。并由于我國居民膳食結(jié)構(gòu)和烹調(diào)習(xí)慣的影響，加之孕期母體和胎兒對(duì)葉酸的需要量增加，我國育齡婦女普遍缺乏葉酸。
葉酸早已用于臨床，主要用于抗貧血癥。常用的口服片劑規(guī)格為5mg。如果5mg規(guī)格的葉酸片劑給育齡婦女或懷孕前后服用會(huì)造成不良后果，如導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，誘發(fā)驚厥發(fā)作，嚴(yán)重的會(huì)影響孕婦鋅的代謝而造成鋅缺乏，使胎兒發(fā)育遲緩，低出生體重兒增加，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡增加。
本發(fā)明的目的在于研制一種適于育齡婦女或婦女懷孕前后早期服用的，安全有效的預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑。
本發(fā)明提供了一種葉酸增補(bǔ)劑(斯利安片)，其待征是由含小劑量葉酸作為活性成份與藥用載體組成的，其中可以含小劑量葉酸為0.01-0.40％與含藥用載體為99.99-99.60％的任意比例組成100％的組成。
本發(fā)明所用的藥用載體可以為藥物制劑常用的藥用載體。
本發(fā)明的葉酸增補(bǔ)劑作了婦女妊娠前后服用(斯利安片)預(yù)防脊柱裂和無腦畸形(SBA)干預(yù)效果的評(píng)價(jià)研究，其結(jié)果如下一、對(duì)比方法本研究采用了兩種對(duì)比方法，以比較和評(píng)價(jià)“斯利安片”預(yù)防SBA的效果。
(一)前后對(duì)比法。對(duì)研究人群的SBA和其他嚴(yán)重出生缺陷進(jìn)行監(jiān)測，然后觀察和比較它們的發(fā)生率變化趨勢，評(píng)價(jià)“斯利安片”預(yù)防SBA的效果。
(二)對(duì)照組對(duì)比法。在人群中開始推廣“婦女增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形”措施后，比較“服藥組”和“未服藥組”婦女生育嬰兒中的SBA發(fā)生率，評(píng)價(jià)“斯利安片”預(yù)防SBA的效果。二、研究設(shè)計(jì)
(一)研究現(xiàn)場確定。在北方的河北省和南方的江蘇和浙江省，選擇有較完善婚姻登記制度和婦幼保健工作開展比較好的21個(gè)縣、市作為研究現(xiàn)場。北方地區(qū)的神經(jīng)管畸形發(fā)生率為5‰-6‰，南方地區(qū)的神經(jīng)管畸形發(fā)生率為1‰左右。現(xiàn)場人員統(tǒng)一進(jìn)行培訓(xùn)、考核。正式研究開始前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)研究。
(二)研究的樣本量。為了獲得有意義的結(jié)果，設(shè)計(jì)北方神經(jīng)管畸形高發(fā)地區(qū)需觀察20,000名婦女；南方神經(jīng)管畸形低發(fā)地區(qū)需觀察120,000名婦女。α＝0.05，β＝0.10。
(三)圍產(chǎn)保健監(jiān)測。在研究現(xiàn)場建立圍產(chǎn)保健監(jiān)測。對(duì)每一名參加募集服藥的婦女建立《圍產(chǎn)保健冊(cè)》，記錄一般情況、婚前體檢情況、末次月經(jīng)日期、孕前體檢情況、產(chǎn)前情況、產(chǎn)時(shí)情況和產(chǎn)后情況。對(duì)所有募集的婦女追蹤觀察她們的妊娠結(jié)局。
(四)出生缺陷監(jiān)測。在研究現(xiàn)場建立出生缺陷監(jiān)測，監(jiān)測所有妊娠結(jié)局中的SBA和其他嚴(yán)重出生缺陷。以縣、市為單位按月報(bào)告所有的分娩情況，對(duì)所有包括SBA的出生缺陷病例進(jìn)行登記，并拍攝彩色照片，全部資料匯至北京醫(yī)科大學(xué)，由兒科專家進(jìn)行診斷。
(五)實(shí)驗(yàn)室檢查。對(duì)募集婦女，用濾紙片收集指尖血制成血樣標(biāo)本。血樣采集時(shí)間為婚前體檢和孕早期體檢時(shí)，共2次。用干酪樣乳酸桿菌微生物法檢測葉酸水平，分析服藥的依從性，以證實(shí)預(yù)防效果。一、“斯利安片”預(yù)防SBA的效果將募集婦女分為“良好”、“其他”和“未服”三組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析“斯利安片”預(yù)防SBA的效果。“良好”組是指按要求服用“斯利安片”的婦女，她們從懷孕前開始至懷孕后3個(gè)月末每日?qǐng)?jiān)持服藥?！拔捶苯M是指因各種原因沒有服用“斯利安片”的婦女?！捌渌苯M是指開始服藥，但中途停藥或其他原因停藥的婦女。
從表1和表2分析可以看出，“良好”組與“未服”組比較，北方婦女的SBA預(yù)防率為78％，南方的SBA預(yù)防率為44％。
表1北方服藥預(yù)防SBA的效果服藥情況未發(fā)生SBA發(fā)生SBA 發(fā)生率相對(duì)危險(xiǎn)度 預(yù)防率人數(shù)人數(shù) (‰) (％)良好15092130.9 0.2278其他 6754111.6 0.3961未服 3179134.1 1.00--*只包括在計(jì)劃懷孕時(shí)加入研究的婦女“良好”與“未服”組間進(jìn)行Mantel-Haenszel X2檢驗(yàn)，X2值為16.96雙側(cè)檢驗(yàn) P＜0.0001相對(duì)危險(xiǎn)度P＜0.211(95％CI＝0.098，0.455)表2 南方16縣市服藥預(yù)防SBA的效果服藥情況未發(fā)生SBA發(fā)生SBA 發(fā)生率 相對(duì)危險(xiǎn)度 預(yù)防率人數(shù) 人數(shù)(‰)(％)良好70654 37 0.5 0.56 44其他56865 39 0.7 0.78 22未服27578 26 0.9 1.00 --“良好”與“未服”組間進(jìn)行Mantel-Haenszel X2檢驗(yàn)，X2值為4.79雙側(cè)檢驗(yàn)P＝0.03相對(duì)危險(xiǎn)度＝0.556(95％ CI＝0.34，0.92)二、葉酸水平檢測結(jié)果北方188例募集婦女和南方184例募集婦女在婚前采血和孕早期采血，全血葉酸水平檢測結(jié)果見表3。配比差異分析表明，募集婦女基本上按要求服用了“斯利安片”，全血葉酸水平有較好的依從性，孕早期全血葉酸水平較婚前全血葉酸水平有較大幅度的提高，北方婦女和南方婦女體內(nèi)葉酸水平分別增加了179ng/g·Hb和334ng/g·Hb。
表3 服藥婦女的全血葉酸水平(ng葉酸鹽/g血紅蛋白)配比研究結(jié)果北方(N＝188) 南方(N＝184)平均值標(biāo)準(zhǔn)差平均值 標(biāo)準(zhǔn)差婚前采血615 373 836 464孕早期采血 794 3551170 678配比差異179 463 334 698(95％cl，112-245)(95％cl，232-435)三、結(jié)論
本研究對(duì)中國婦女妊娠前后服用0.4mg葉酸增補(bǔ)劑預(yù)防SBA人群干預(yù)效果評(píng)價(jià)獲得了兩個(gè)最基本的結(jié)果，一是北方人群中SBA發(fā)生率從1994年下半年開始大幅度降低；二是北方和南方的服藥組婦女與未服藥組婦女的比較，SBA發(fā)生率的降低是明顯的、由于南方是SBA的低發(fā)區(qū)，口服小劑量葉酸增補(bǔ)劑降低的SBA發(fā)生率比北方SBA的高發(fā)區(qū)SBA發(fā)生率降低得要小。上述結(jié)果表明，人群中婦女增補(bǔ)0.4mg葉酸對(duì)于預(yù)防SBA的初發(fā)效果是肯定的。
本發(fā)明的葉酸制劑作為婦女妊娠前后單純服用0.4毫克葉酸的小劑量增補(bǔ)劑，可以預(yù)防一般人群中SBA的初發(fā)。其服用方法是，育齡婦女從計(jì)劃懷孕時(shí)起至懷孕后3個(gè)月末每日服用一片“斯利安片”?！八估财鳖A(yù)防SBA的效果十分明顯北方高發(fā)地區(qū)預(yù)防率達(dá)到78％，南方低發(fā)地區(qū)預(yù)防率為44％。
采用口服小劑量葉酸增補(bǔ)劑的方法，人群干預(yù)后效果良好，婦女體內(nèi)葉酸水平顯著提高。服藥婦女的全血葉酸水平平均增長值，北方為179ng/g·Hb，南方為334ng/g·Hb。
通過建立圍產(chǎn)保健服務(wù)，將服用“斯利安片”作為產(chǎn)前保健的常規(guī)內(nèi)容，加強(qiáng)健康教育與衛(wèi)生咨詢，使婦女“知情同意”，在人群中服藥的婦女可達(dá)90％(87％-94％)，能堅(jiān)持服藥3個(gè)月的婦女占80％左右(76％-79％)。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述葉酸增補(bǔ)劑的制備方法，該方法是將葉酸及藥用載體分別過篩，按處方計(jì)算量投料，放置混合機(jī)中混合均勻，加粘合劑適量，混合，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻后壓片，包裝。
實(shí)例1、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸 400mg乳 糖 80g淀粉糊 適量硬脂酸鎂適量方法將原料分別過篩后，按處方計(jì)算投料量，稱取葉酸400mg，乳糖80g，適量，濕混10-15分鐘，制成軟材，于顆粒機(jī)上制粒，60℃以下干燥，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂適量并混合均勻，壓片、包裝即得。
實(shí)例2、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸350mg 淀粉 30g糖 粉30g糊精 5g水適量 硬脂酸鎂 適量方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例3、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸450mg 磷酸氫鈣46g淀 粉20g淀粉糊 5g硬脂酸鎂 適量方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例4、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸300mg 乳 糖 30g淀 粉20g淀粉糊 適量硬脂酸鎂 適量方法同實(shí)例1操作。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑(斯利安片)，其特征在于該增補(bǔ)劑是由含小劑量葉酸作為活性成份與藥用載體組成的，其中可以含小劑量葉酸為0.01-0.40％與含藥用載體為99.99-99.60％的任意比例組成100％的組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑(斯利安片)的制備方法，其特征在于該方法是將葉酸及藥用載體分別過篩，按處方計(jì)算量投料，放置混合機(jī)中混合均勻，加粘合劑適量，混合，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻后壓片，包裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑(斯利安片)，其特征在于其中所述的藥用載體是藥物制劑常用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑。其特征在于采用小劑量的葉酸作活性成分與藥用載體配制而成。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1186664SQ9710670
公開日1998年7月8日 申請(qǐng)日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月13日
發(fā)明者李竹 申請(qǐng)人:北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)藥廠