專利名稱：一種含銀杏內(nèi)酯藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含銀杏內(nèi)酯藥物組合物及其制備方法與用途，更具體地說(shuō)，涉及一種由磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯組合而成的藥物組合物，其制備方法以及在制備治療缺血性心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
銀杏內(nèi)酯為銀杏中的一類主要活性成分，可消除血小板聚集、抑制血栓形成，可防止動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)心肌、大腦局部缺血具有很好的保護(hù)作用等，包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J和白果內(nèi)酯。
磷酸川芎嗪為2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽一水合物(C8H12N2·H3PO4·H2O)，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，具有抗血小板聚集作用，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)、增加腦血流和活血化瘀作用。磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通過(guò)血腦脊液屏障。臨床用于缺血性腦血管疾病(如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞)。
由于化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥品不良反應(yīng)報(bào)道較多，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知”，由此看來(lái)療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥品的研發(fā)和生產(chǎn)仍然具有一定的難度。
申請(qǐng)?zhí)枮镃N200410083882.9的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種銀杏藥物組合物、其制備方法與用途，用的原料藥為銀杏葉提取物和磷酸川芎嗪。其中所述的銀杏提取物是多種有效成分的混合物，而活性成分銀杏內(nèi)酯只占其中的很少一部分。在以后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中療效并不是非常的理想。
但目前，尚無(wú)將銀杏內(nèi)酯提純后和磷酸川芎嗪以一定比例進(jìn)行組配后，制成藥品進(jìn)行臨床使用的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，制備出以銀杏內(nèi)酯和磷酸川芎嗪為主要活性成分，按一定重量配比，療效更好的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是公開(kāi)一種含銀杏內(nèi)酯藥物組合物，它以銀杏內(nèi)酯和磷酸川芎嗪為主要活性成分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開(kāi)上述含銀杏內(nèi)酯藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的又一目的是公開(kāi)上述含銀杏內(nèi)酯藥物組合物的用途。
本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物可制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型，因此可使用該組合物還可含有一種或多種輔劑；比如氯化鈉、淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂等，藥學(xué)領(lǐng)域可接受的輔劑。
本發(fā)明所述的磷酸川芎嗪可采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯提取物，其中所含的銀杏內(nèi)酯重量百分含量在85％以上。銀杏內(nèi)酯提取物可以是任何方法制備的，只要其中銀杏內(nèi)酯的重量百分含量達(dá)到85％以上，都可以用來(lái)制備本發(fā)明含銀杏內(nèi)酯藥物組合物。
本發(fā)明含銀杏內(nèi)酯藥物組合物中，磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的1-100倍；優(yōu)選為磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的5-20倍；更優(yōu)選為磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的10倍。
本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯提取物也可以采用以下方法制備將申請(qǐng)?zhí)枮镃N200410083882.9的專利文獻(xiàn)中的銀杏提取物或符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物作為起始原料，將原料用水溶解，石油醚脫脂，醋酸乙酯萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，醋酸乙酯液濃縮，稀釋，超濾，濾液濃縮，干燥，粉碎的方法得到本發(fā)明銀杏內(nèi)酯提取物。
具體的說(shuō)，本發(fā)明銀杏內(nèi)酯提取物是經(jīng)過(guò)下述步驟制備而成的將原料用5倍量的水溶解，用石油醚脫脂后，水溶液用等體積的醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯萃取液，用0.1mol/L的碳酸氫鈉溶液洗滌4次，洗滌后的醋酸乙酯液用水洗滌至中性；將醋酸乙酯液濃縮，濃縮液加水稀釋至相對(duì)密度為1.05，用截留分子量為200和600的超濾膜過(guò)濾，收集富含分子量為200-600的溶液，濃縮，干燥，粉碎，即得本發(fā)明銀杏內(nèi)酯提取物。
本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型，如凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、小容量注射劑、大容量注射劑，優(yōu)選的劑型為小容量注射劑、大容量注射劑。本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。比如使用磷酸川芎嗪、銀杏內(nèi)酯與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物當(dāng)制備成大容量注射劑時(shí)，需加入適量氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明研究人員進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)銀杏藥物組合物中磷酸川芎嗪重量為銀杏內(nèi)酯重量的10倍配比時(shí)協(xié)同作用最好、療效最佳。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 活性成分配比優(yōu)選實(shí)驗(yàn)


注±表示藥理作用差；+表示藥理作用一般；++表示藥理作用較好；+++表示藥理作用最好。
本發(fā)明最優(yōu)選銀杏藥物組合物大容量注射劑的規(guī)格為250ml/瓶，每瓶含有磷酸川芎嗪100mg，銀杏內(nèi)酯10mg。
用法如下靜脈滴注，一次一瓶，10～15天為一療程。
本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物通過(guò)銀杏內(nèi)酯和磷酸川芎嗪相互補(bǔ)充協(xié)同作用，可起到意想不到的效果。銀杏內(nèi)酯可消除血小板聚集、抑制血栓形成，可防止動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)心肌、大腦局部缺血具有很好的保護(hù)作用；磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通過(guò)血腦脊液屏障發(fā)揮作用。
本發(fā)明所述的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物為銀杏內(nèi)酯和磷酸川芎嗪按特定比例組配而成的復(fù)方制劑，其吸收及排泄迅速，可以通過(guò)血-腦脊液屏障。通過(guò)二者相互補(bǔ)充協(xié)同作用于機(jī)體，充分發(fā)揮活血化瘀，有抗血小板凝集，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)作用，適用于缺血性心腦血管疾病的冶療，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風(fēng)、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞。也可用于肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎等。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
下述的用于制備本發(fā)明銀杏內(nèi)酯提取物的原料藥是將市售的銀杏葉采用申請(qǐng)?zhí)朇N200410083882.9專利文獻(xiàn)中的方法制備成的銀杏提取物或直接為市售的銀杏葉提取物。
實(shí)施例1將原料用5倍量的水溶解，用石油醚脫脂后，水溶液用等體積的醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯萃取液，用0.1mol/L的碳酸氫鈉溶液洗滌4次，洗滌后的醋酸乙酯液用水洗滌至中性；將醋酸乙酯液濃縮，濃縮液加水稀釋至相對(duì)密度為1.05，用截留分子量為200和600的超濾膜過(guò)濾，收集富含分子量為200-600的溶液，濃縮，干燥，粉碎，即得本發(fā)明銀杏內(nèi)酯提取物；其中銀杏內(nèi)酯含量大于85％。
實(shí)施例2稱取上述(含銀杏內(nèi)酯4g)銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪40g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯提取物，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙猓磁渲瓶傮w積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8±0.2，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于輸液瓶中，灌封時(shí)逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實(shí)施例3稱取上述(含銀杏內(nèi)酯8g)銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪40g，可配成2000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支。在配制罐中加適量48℃注射用水，再加入磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯提取物，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.5，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實(shí)施例4稱取上述(含銀杏內(nèi)酯2.5g)銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪50g，可配成1000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支。在配制罐中加適量48±2℃注射用水，再加入磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯提取物，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，加入右旋糖?0賦形劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，藥液經(jīng)終端過(guò)濾后灌裝(裝量1.0ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針產(chǎn)品。
實(shí)施例5稱取上述(含銀杏內(nèi)酯1g)銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪100g，可最終制成片劑1000片。將銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪混合與80克淀粉混勻后用淀粉漿制粒，過(guò)20目篩整粒，干燥，加1克硬脂酸鎂壓制成片，即得含銀杏內(nèi)酯藥物組合物片劑。
實(shí)施例6稱取上述(含銀杏內(nèi)酯2g)銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪16g，可最終制成膠囊劑。將銀杏內(nèi)酯提取物、磷酸川芎嗪與80克淀粉、80克滑石粉混勻后，過(guò)100目篩，裝膠囊，得含銀杏內(nèi)酯藥物組合物膠囊劑。
實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)施例2的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物大容量注射劑(每瓶含有磷酸川芎嗪(C8H12N2·H3PO4·H2O)100mg，銀杏內(nèi)酯10mg，2.25g氯化鈉)外觀性狀、pH值、重金屬及其它規(guī)定的注射劑檢查項(xiàng)目的檢測(cè)。
√性 狀 本品為微黃色至淺黃色的澄明液體。
√pH 值 pH值應(yīng)為3.5-5.5(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VI)。
√重金屬 精密量取本品25ml，置坩堝中，水浴蒸干，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII H第二法)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之五。
√熱 原取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XI D)，劑量按家兔體重每1kg緩緩注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定。
√其 他應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000版二部附錄IB)。
實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)施例2的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物大容量注射劑(每瓶含有磷酸川芎嗪(C8H12N2·H3PO4·H2O)100mg，銀杏內(nèi)酯10mg，2.25g氯化鈉)中主要組分的定性測(cè)定。
取本品2ml，加碘化鉍鉀2滴，即生成橙紅色沉淀。
在銀杏內(nèi)酯和磷酸川芎嗪含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品相對(duì)應(yīng)的峰保留時(shí)間一致。
本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)(中國(guó)藥典2000年版二部附錄III)。
以上3種實(shí)驗(yàn)為本發(fā)明含銀杏內(nèi)酯藥物組合物所含組份的定性反應(yīng)，說(shuō)明本發(fā)明含銀杏內(nèi)酯藥物組合物中含有確定的組份。
實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)施例2的含銀杏內(nèi)酯藥物組合物大容量注射劑(每瓶含有磷酸川芎嗪(C8H12N2·H3PO4·H2O)100mg，銀杏內(nèi)酯10mg，2.25g氯化鈉)中組份的定量檢測(cè)。每ml含銀杏內(nèi)酯應(yīng)為36-44μg，磷酸川芎嗪(C8H12N2·H3PO4·H2O)應(yīng)為0.36-0.44mg。
銀杏內(nèi)酯含量測(cè)定照《中國(guó)藥典》2000年版一部銀杏提取物項(xiàng)下含量測(cè)定中萜類內(nèi)酯下的高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。
磷酸川芎嗪含量測(cè)定按照申請(qǐng)?zhí)朇N200410083882.9中的含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定。
按照本發(fā)明實(shí)施例2通過(guò)小試制備通過(guò)三批，每批200瓶，測(cè)定如下，每ml含量結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 含量測(cè)定結(jié)果

陽(yáng)性對(duì)照藥按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N200410083882.9的專利文獻(xiàn)中的方法制備；本發(fā)明藥物按照實(shí)施例2方法制備，均為大容量注射劑。
藥理實(shí)施例1對(duì)小鼠缺氧耐力的影響實(shí)驗(yàn)取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機(jī)分成正常對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照組、本發(fā)明藥物組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應(yīng)藥物，對(duì)照組給相應(yīng)體積的生理鹽水，1次/d，連續(xù)7d。于末次給藥后1小時(shí)，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內(nèi)放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 對(duì)小鼠常壓缺氧的影響(X±S)

注與正常對(duì)照組比較**P＜0.01；與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P＜0.05。
藥理實(shí)施例2對(duì)小鼠心肌缺氧的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)取健康昆明種小鼠30只，體重18～22g，隨機(jī)分成3組，隨機(jī)分成正常對(duì)照組，陽(yáng)性藥物組、本發(fā)明藥物組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應(yīng)藥物，對(duì)照組給相應(yīng)體積的生理鹽水。給藥方法1次/天，連續(xù)7天。于末次給藥后1小時(shí)用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動(dòng)脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 對(duì)小鼠心肌缺氧的影響(X±S)


注與正常對(duì)照組比較**P＜0.01；與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P＜0.05。
藥理實(shí)施例3對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，分別為正常對(duì)照組，陽(yáng)性藥物組、本發(fā)明藥物組。各組分別靜脈給予相應(yīng)藥物，對(duì)照組給相應(yīng)體積的生理鹽水，對(duì)照組給生理鹽水。每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動(dòng)脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響(X±S)

注與正常對(duì)照組比較**P＜0.01；與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P＜0.05。
由上述藥理實(shí)驗(yàn)可以看出，本發(fā)明含銀杏內(nèi)酯藥物組合物比現(xiàn)有制劑的療效有提高。
權(quán)利要求
1.一種含銀杏內(nèi)酯藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯提取物，磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的1～100倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的5～20倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中磷酸川芎嗪含量為銀杏內(nèi)酯的10倍。
4.權(quán)利要求1～3之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，其中銀杏內(nèi)酯提取物是通過(guò)將原料用水溶解，石油醚脫脂，醋酸乙酯萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，醋酸乙酯液濃縮，稀釋，超濾，濾液濃縮，干燥，粉碎的方法得到的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，其中銀杏內(nèi)酯提取物的制備方法為將原料用5倍量的水溶解，用石油醚脫脂后，水溶液用等體積的醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯萃取液，用0.1mo1/L的碳酸氫鈉溶液洗滌4次，洗滌后的醋酸乙酯液用水洗滌至中性；將醋酸乙酯液濃縮，濃縮液加水稀釋至相對(duì)密度為1.05，用截留分子量為200和600的超濾膜過(guò)濾，收集富含分子量為200-600的溶液，濃縮，干燥，粉碎，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3之一所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型，如粉針劑、凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、小容量注射劑、大容量注射劑，優(yōu)選的劑型為小容量注射劑、大容量注射劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的制劑為大容量注射劑，大容量注射劑中含有適量氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑。
8.權(quán)利要求1～3之一所述的藥物組合物在制備治療缺血性心腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風(fēng)、高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞各疾病藥物方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1～3之一所述的藥物組合物在制備治療肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎各疾病藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種含銀杏內(nèi)酯藥物組合物，其中含有磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯提取物，藥物組合物中所含磷酸川芎嗪重量為銀杏內(nèi)酯重量的1～100倍，還公開(kāi)了該藥物組合物的制備方法，本發(fā)明藥物組合物為磷酸川芎嗪和銀杏內(nèi)酯組成的復(fù)方制劑，通過(guò)二者相互補(bǔ)充協(xié)同作用于機(jī)體，充分發(fā)揮活血化瘀、抗血小板凝集、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用，可應(yīng)用于制備缺血性心腦血管疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1771957SQ20051010959
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者張玉梅 申請(qǐng)人:阿爾貝拉醫(yī)藥控股(通化)有限公司