專利名稱：具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法，具體地說，涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的二元羧酸酯衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤，又稱癌癥，是人類的主要致死病因。它不僅僅是醫(yī)學(xué)問題，更成為了一個社會性的問題。外科手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療或是三者的結(jié)合是目前臨床上癌癥治療的常規(guī)治療手段。其中化學(xué)治療藥物，仍然主要采用細(xì)胞毒藥物。此類藥物選擇性較低、毒性較大，同時對腫瘤細(xì)胞和正常機體組織造成殺傷。因此尋找高效、低毒、針對腫瘤細(xì)胞有特異選擇性的藥物成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。組蛋白去乙?；敢种苿?histonedeacetyltransferaseinhibitors, HDACis) 能夠有效抑制組蛋白去乙?；?HDAC)的活性，促進組蛋白及非組蛋白的乙?；揎?，其誘導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、促進細(xì)胞分化以及抑制血管生成。因此，抑制HDACs活性被認(rèn)為可有效抑制腫瘤生長；體內(nèi)外實驗顯示，HDACi可以逆轉(zhuǎn)幾乎所有類型的腫瘤細(xì)胞的表型改變，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生生長停滯和凋亡；與許多抗腫瘤藥物具有良好的協(xié)同效應(yīng)，并且能逆轉(zhuǎn)某些腫瘤細(xì)胞的抗藥性。HDACs作為最有希望的癌癥治療靶點，已得到廣泛認(rèn)可。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，HDACi可以分為以下幾類羥肟酸類，如伏立諾他(Vorinostat， SAHA, 1)；苯甲酰胺類，如 Tacedinal ine、Entinostat ；含 Aoe 氨基-8-氧-9，10-環(huán)氧-奎酰基)結(jié)構(gòu)的環(huán)四肽類，如trapoxin A, trapoxin B ；不含^Voe結(jié)構(gòu)的環(huán)肽類，如 ^(-2 ;短鏈和芳香族脂肪酸，如丁酸鈉、丙戊酸鈉和苯基丁酸鈉。伏立諾他(Vorinostat,SAHA, 1)和羅米地辛(Romid印sin，F(xiàn)K-228,13)已先后于 2006年10月和2009年11月獲美國FDA批準(zhǔn)分別以商品名Zolinza和IStodax上市，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza臨床開發(fā)用于白血病、乳腺癌、結(jié)直腸癌及彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種)的治療研究也正在進行；繼Luong等報道Zolinza聯(lián)合化療藥物可以提高甲狀腺癌治療的有效率后，Arnold等引用Zolinza對 3種胰腺癌細(xì)胞的體外試驗表明，伏立諾他通過上調(diào)P21使其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達增加，將胰腺癌細(xì)胞阻止于Gl期，增強了吉西他濱的抗癌作用，具有治療胰腺癌的潛力。IStodax用于治療既往至少接受過一種系統(tǒng)療法的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者。它是一種新型HDACi，具有高效、低毒、作用特異等優(yōu)點，在極低濃度水平就能通過誘導(dǎo)凋亡而顯著殺傷LNCaP細(xì)胞。其進入細(xì)胞后由谷胱甘肽還原二硫鍵得到還原結(jié)構(gòu)RedFK-228，因含巰基的RedFK-2^在血液中容易被捕集，使得帶有較長側(cè)鏈的Hm7上巰基通過一個水分子與 Zn2+結(jié)合，其抑制作用較強。目前正在進行臨床研究的HDACis包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589，III 期臨床)、Topotarget 的 Belinostat (3，PXD101，III 期臨床)、Italfarmaco 的ITF-2357 (4，II 期臨床)、S*BI0 的 SB-939 (5，I 期臨床)、Pharmacyclies 的 PCI-24781 (6，I 期臨床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期臨床)>Syndax 的 Entinostat (8，SNDX-275 或MS-275， II 期臨床)、Methylgene 的 Mocetinostat (9，MGCD-0103, II 期臨床)、Pfizer 的泰克地那林(10，Tacedinaline, CI-994，II 期臨床)、Topotarget 的丙戊酸(14，III 期臨床)以及 CUDC-IOl (11，I期臨床)和CHR-3996(12，I期臨床)。其中1_7及11和12都是羥肟酸類， 8-10為苯甲酰胺類，13是環(huán)肽類，14為低鏈脂肪酸。
權(quán)利要求
1.一類如式I的結(jié)構(gòu)所代表的組蛋白去乙?；敢种苿┑那八?-異羥肟酸的二元羧酸酯衍生物，其由異羥肟酸類RC0NH0H(其結(jié)構(gòu)如式II所示)與二元羧酸單酯 H0C0YC00R1 (其結(jié)構(gòu)如式III所示)于溶媒(有機溶劑或離子液體)中在羰基二咪唑(CDI) 作用下，于0-20(TC反應(yīng)制得目標(biāo)物(式I所示化合物)，其特征在于I對腫瘤的抑制活性優(yōu)于異羥肟酸(II)
2.權(quán)利要求1的前藥，其中，異羥肟酸類RC0NH0H(其結(jié)構(gòu)如式II所示)為伏立諾他 (Vorinostat, SAHA), Panobinostat (LBH589) > Belinostat (PXDlOl) > ITF—2357、 SB-939> PCI-24781、JNJ-16241199、Entinostat (SNDX-275 或 MS-275)、CUDC-IOl 和 CHR-3996。
3.權(quán)利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，式II所示化合物與式III所示化合物及⑶I的摩爾比為1 0.5 2. 5 0.5 2. 5，更優(yōu)選的技術(shù)方案是式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1 1.1 1.5 1.1 1.5，而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重結(jié)晶或柱層析等現(xiàn)有常規(guī)的純化方法進行純化。
4.權(quán)利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所說的反應(yīng)介質(zhì)是有機溶劑或離子液體，如(但不限于)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑鹽([bmIm]Br)、l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmLn]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmLii]PF6)等，優(yōu)選溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。
5.權(quán)利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所述有機溶劑的用量為5mL 20mL/g 二元羧酸單酯H0C0YC00R1 (其結(jié)構(gòu)如式III所示)，即每克二元羧酸單酯 HOCOYCOOR1(III)需用5mL 20mL所述的有機溶劑。
6.權(quán)利要求1的前藥，其中，異羥肟酸二元羧酸單酯衍生物(I)對急性急性髓樣白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴細(xì)胞型白血病(CLL)和慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、毛細(xì)胞性白血病、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細(xì)胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)相關(guān)的淋巴瘤例如成人T細(xì)胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；早期實體瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、Wilm' s腫瘤、軟組織肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、 肝癌和甲狀腺癌有治療作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的二元羧酸酯衍生物(式I所示化合物)及制備方法。由異羥肟酸類RCONHOH(II)與二元羧酸單酯HOCOYCOOR1(III)于有機溶劑或離子液體中在羰基二咪唑(CDI)作用下反應(yīng)，制得目標(biāo)物(式I所示化合物)。與游離異羥肟酸II相比，所述前藥I，細(xì)胞滲透性更高，對腫瘤細(xì)胞的抑制作用強于II。本發(fā)明的前藥可用于治療腫瘤細(xì)胞增殖的腫瘤患者。
文檔編號A61P35/00GK102531964SQ20111030513
公開日2012年7月4日 申請日期2011年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月10日
發(fā)明者劉建文, 劉連軍, 張曼曼, 程卓安, 羅婷, 虞心紅 申請人:華東理工大學(xué)