專利名稱：美沙拉秦控釋口服藥物組合物的制作方法
本案為分案申請(qǐng)，母案申請(qǐng)?zhí)枮?0808889.6(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP00/05321)，申請(qǐng)日為2000年6月8日，發(fā)明名稱為“美沙拉秦控釋口服藥物組合物”。
本發(fā)明涉及控釋口服藥物組合物，含有5-氨基水楊酸(也稱美沙拉秦)作為活性成分。
背景技術(shù)：
由于其對(duì)腸黏膜的抗炎活性，美沙拉秦用于克羅恩氏(Chron′s)病和潰瘍性結(jié)腸炎的治療。美沙拉秦的控釋制劑公開在WO95/16451、EP 0 453 001、EP 0 377 477中。
持續(xù)、控制、延遲或至少有所改變的釋放劑型可以按照不同的已知工藝進(jìn)行制備1、惰性基質(zhì)的使用，其中該基質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要組分由于對(duì)水性液體的親合性差，對(duì)溶劑滲入具有一定的抵抗性；這樣的性質(zhì)已知是親脂性。
2、親水性基質(zhì)的使用，其中該基質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要組分對(duì)溶劑前進(jìn)具有較高的抵抗性，因?yàn)樵谄滏溨?、主要在支鏈中存在?qiáng)親水性基團(tuán)，顯著增加了水合層內(nèi)部的黏度。
3、生物可腐蝕基質(zhì)的使用，它能夠被一些生物腔內(nèi)的酶所降解。
不過，所有上述操作都面臨著缺點(diǎn)和瑕疵。
惰性基質(zhì)例如一般賦予活性成分以非線性、而是指數(shù)性(esponential)釋放。
親水性基質(zhì)具有線性行為，直至某些部分的活性成分已經(jīng)被釋放，然后它們顯著偏離線性釋放。
生物可腐蝕基質(zhì)是進(jìn)行所謂“就地釋放”所理想的，但是它們牽涉找到適合的酶或或者對(duì)降解呈反應(yīng)性的問題。此外，它們經(jīng)常就地(in situ)釋放代謝產(chǎn)物，后者在毒理學(xué)上并不是完全惰性的。
人們已經(jīng)描述了大量基于惰性親脂性基質(zhì)的制劑《Drug Dev.Ind.Pharm.》13(6)，1001-1022，(1987)公開了利用不同量膠體二氧化硅作為親脂性惰性基質(zhì)的微孔化成分的方法，在該基質(zhì)中摻有活性成分。
US 4,608,248描述了相同的惰性基質(zhì)成管作用構(gòu)思，其中將少量親水性聚合物與各物質(zhì)按不同基質(zhì)材料的非連續(xù)共同滲入(compenetration)方式混合形成惰性基質(zhì)。
EP 375,063公開了用于活性成分控制釋放的多粒子顆粒劑的制備工藝，包括將聚合物或適合的物質(zhì)與活性成分共溶，形成惰性基質(zhì)，隨后使所述溶液沉積在充當(dāng)藥具核心的惰性載體上。作為替代選擇，將惰性載體與含有惰性聚合物和活性成分的溶液捏和，然后蒸發(fā)除去其溶解所用的有機(jī)溶劑，得到固體殘余物。所得結(jié)構(gòu)是一種“藥庫”，也就是沿最終形狀的所有對(duì)稱軸都不是宏觀均勻的。
《化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)46(3)，531-533也描述了相同的“藥庫”結(jié)構(gòu)，通過沉積在丸粒表面上的惰性聚合物層的退火工藝，提高了實(shí)用性。
根據(jù)WO 93/00889所述工藝所得產(chǎn)品也屬于“藥庫”結(jié)構(gòu)，其中公開了親水性基質(zhì)中的丸粒的制備方法，包括-將活性成分與胃耐受性親水性聚合物溶于有機(jī)溶劑；-干燥所述懸液；-隨后在親水性或親脂性基質(zhì)中捏和和配制丸粒，在兩種類型應(yīng)用之間沒有有效性上的區(qū)別。
EP 0 453 001公開了在親水性基質(zhì)中插入“藥庫”結(jié)構(gòu)的多粒子?；镜亩嗔Ｗ硬捎脙蓪影履?，以降低活性成分的釋放速率，pH-依賴性膜的目的是對(duì)胃的保護(hù)作用，pH-獨(dú)立性甲基丙烯酸膜的目的是減緩水性流體的滲入。
WO 95/16451公開了僅由被胃耐受性膜包衣的親水性基質(zhì)所形成的組合物，用于控制美沙拉秦的溶解速率。
在制備通常對(duì)胃腸道具有活性的藥物的、持續(xù)、控制釋放劑型時(shí)，確保從給藥后第一階段的控制釋放是很重要的，此時(shí)惰性基質(zhì)在對(duì)數(shù)期內(nèi)具有最大釋放速率，也就是更高地偏離線性釋放。
本發(fā)明已經(jīng)達(dá)到了所述目標(biāo)，并且還可以制備以活性成分含量高為特征的組合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供了含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內(nèi)部親脂性基質(zhì)，由熔點(diǎn)低于90℃的物質(zhì)組成，其中至少部分包容(inglobate)有活性成分；b)外部親水性基質(zhì)，其中分散有親脂性基質(zhì)；c)可選的其他賦形劑。
發(fā)明的詳細(xì)說明利用包括下列步驟的方法可以得到本發(fā)明的組合物a)首先將活性成分包容在一種低熔點(diǎn)賦形劑或賦形劑混合物中，同時(shí)加熱至使賦形劑本身軟化和/或熔化，從而通過簡(jiǎn)單的分散作用摻入活性成分。
在室溫下冷卻后，惰性基質(zhì)成型，其體積可被減小，得到含有活性成分粒子的基質(zhì)顆粒。
b)隨后將惰性基質(zhì)顆粒與一種或多種親水性水可溶脹的賦形劑混合在一起。
以這種方式，當(dāng)片劑與生物液體接觸時(shí)，形成高黏度溶脹層，它協(xié)調(diào)溶劑分子，充當(dāng)水性液體本身滲入新結(jié)構(gòu)內(nèi)部的屏障。所述屏障拮抗由包容在惰性基質(zhì)內(nèi)的藥物的溶解作用所致起始“爆發(fā)效應(yīng)”，這也出現(xiàn)在親水性基質(zhì)內(nèi)部。
親脂性基質(zhì)由選自如下的物質(zhì)組成不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經(jīng)酰胺，膽固醇衍生物或其混合物，它們的熔點(diǎn)在40至90℃的范圍內(nèi)。
如果需要的話，可以將脂肪酸鈣鹽摻入親脂性基質(zhì)，隨后將其分散在由藻酸制成的親水性基質(zhì)中，因而在前面的溶劑滲入之后直至與分散其中的親脂性基質(zhì)顆粒接觸，顯著增加親水性基質(zhì)的黏度。
親脂性基質(zhì)中活性成分的重量含量通常為5至95％。
通過擠出和/或造粒方法或任意其他已知保留起始混合物的均勻分散性和基質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，可以將惰性親脂性基質(zhì)縮小為顆粒。
親水性基質(zhì)由已知為水凝膠的賦形劑組成，也就是這樣的物質(zhì)，它從干燥狀態(tài)到水合狀態(tài)經(jīng)歷所謂的“分子松弛”，也就是在賦形劑本身聚合鏈中存在的極性基團(tuán)與大量水分子的協(xié)調(diào)作用之后，質(zhì)量和重量有顯著增加。
按照本發(fā)明可以使用的水凝膠實(shí)例是選自如下的化合物丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、天然或合成的樹膠、藻酸。
將含有活性成分的親脂性基質(zhì)顆粒與上述親水性化合物混合，二者的重量比通常為100∶0.5至100∶20(親脂性基質(zhì)∶親水性基質(zhì))。可選地可以將一部分美沙拉秦與親水性物質(zhì)混合，得到其中活性成分既分散在親脂性基質(zhì)中、也分散在親水性基質(zhì)中的組合物，所述組合物優(yōu)選地是片劑、膠囊劑和/或微型片劑。
親脂性基質(zhì)、形成水凝膠的化合物與可選的未包容在親脂性基質(zhì)中的活性成分的混合物經(jīng)過壓制，得到宏觀上全體均勻的結(jié)構(gòu)，也就是含有親脂性顆粒在親水性基質(zhì)中的分散系的基質(zhì)。
可根據(jù)本發(fā)明得到的片劑、膠囊劑和/或微型片劑可以可選地用胃耐受性膜進(jìn)行已知的包衣過程，膜例如由甲基丙烯酸聚合物(Eudragit)或纖維素衍生物、例如纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯組成。
本發(fā)明的組合物可以含有相對(duì)全體組合物重量而言高達(dá)95％的活性成分，這對(duì)美沙拉秦來說是有利的，因?yàn)楹笳咭笙喈?dāng)高的單元?jiǎng)┝俊?br> 從溶解特征上來說，本發(fā)明組合物使活性成分的釋放比傳統(tǒng)系統(tǒng)更均勻。事實(shí)上，水立即滲入親水性基質(zhì)表面層內(nèi)部和隨后因水凝膠聚合鏈膨脹而溶脹，引起前面水合的黏度增高，這防止水的進(jìn)一步滲入，線性減緩溶解過程至既定的點(diǎn)，可以位于厚度的大約一半，直至水的進(jìn)一步滲入將導(dǎo)致親水層的崩解和內(nèi)容物的釋放，不過，由親脂性顆粒組成的內(nèi)容物誘發(fā)這些結(jié)構(gòu)特有的擴(kuò)散機(jī)理，因此進(jìn)一步減緩活性成分的溶解。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地闡述發(fā)明。
實(shí)施例1在捏和機(jī)內(nèi)加入770g 5-氨基水楊酸、20g巴西棕櫚蠟和50g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后擠成小顆粒，冷卻。
將惰性基質(zhì)顆粒裝入混合機(jī)，向其中按順序加入30g Carbopol971P和65g羥丙基甲基纖維素。
在均勻分散粉末的第一個(gè)混合步驟之后，加入60g微晶纖維素和5g硬脂酸鎂?；旌虾?，將最終的混合物壓制成單重649mg/片或510mg/片，分別得到500和400mg劑量。
將所得片劑用纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯或聚甲基丙烯酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性，防止產(chǎn)品在胃內(nèi)過早釋放。
這些片劑的溶解情況顯示，活性成分在模擬腸液中的釋放量在第一小時(shí)內(nèi)低于30％，在第四小時(shí)低于60％，在第八小時(shí)低于90％，因而證實(shí)雙基質(zhì)有效控制溶解。
實(shí)施例2在捏和機(jī)內(nèi)加入1000g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后擠成小顆粒，冷卻，或者直接在高速率混合機(jī)內(nèi)造粒。
將所得顆粒裝入混合機(jī)，向其中按順序加入80g羥丙基甲基纖維素和12g淀粉羥乙酸鈉。在第一個(gè)混合步驟之后，加入11g膠體二氧化硅和11g硬脂酸鎂。將最終的混合物勻化，然后壓制成單重1144mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內(nèi)和部分在腸內(nèi)持續(xù)一定時(shí)間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時(shí)內(nèi)不超過30％，在兩小時(shí)內(nèi)不超過55％，在四小時(shí)內(nèi)不超過70％，在八小時(shí)內(nèi)不超過90％。
實(shí)施例3在造粒/捏和機(jī)內(nèi)加入850g 5-氨基水楊酸、9g蜂蠟和22g棕櫚酸，加熱直至均勻分散；然后在高剪切造粒設(shè)備中加工成顆粒。然后將所得顆粒裝入混合機(jī)，連續(xù)加入45.5g羥丙基甲基纖維素、45.5g微晶纖維素、20g淀粉羥乙酸鈉、22g膠體二氧化硅和22g硬脂酸鎂。勻化后，將最終的混合物壓制成單重975mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內(nèi)和部分在腸內(nèi)持續(xù)一定時(shí)間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時(shí)內(nèi)不超過30％，在兩小時(shí)內(nèi)不超過50％，在四小時(shí)內(nèi)不超過70％，在八小時(shí)內(nèi)不超過90％。
實(shí)施例4在造粒/捏和機(jī)內(nèi)加入1100g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸。
分別向勻化/造粒機(jī)內(nèi)裝入10g聚丙烯酰胺、39.5g微晶纖維素和22g膠體二氧化硅，得到均勻的固體混合物，將其放置在混合機(jī)內(nèi)，其中活性成分已被造粒和勻化。將49.5g羥丙基甲基纖維素與12g藻酸鈉充分混合，然后加入5g碳酸鈣、34.5g微晶纖維素和11g硬脂酸鎂。將混合物勻化，然后壓制成最終單重1194mg/片。然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內(nèi)和部分在腸內(nèi)持續(xù)一定時(shí)間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時(shí)內(nèi)不超過35％，在兩小時(shí)內(nèi)不超過50％，在四小時(shí)內(nèi)不超過70％，在八小時(shí)內(nèi)不超過90％。
實(shí)施例5在混合機(jī)內(nèi)加入1200g 5-氨基水楊酸、10g巴西棕櫚蠟和20g硬脂酸，加熱直至均勻分散，然后冷擠壓成小的顆?；蛘咧苯釉诟咚俾驶旌蠙C(jī)內(nèi)造粒。
將所得顆粒裝入混合機(jī)，然后按順序加入70g羥丙基甲基纖維素和20g淀粉羥乙酸鈉。
在第一個(gè)混合步驟之后，加入80g碳酸鈉和5g硬脂酸鎂。將最終混合物勻化，然后壓制成單重1375mg/片。
然后將所得片劑用聚甲基丙烯酸酯或纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性。
這些片劑在胃內(nèi)和部分在腸內(nèi)持續(xù)一定時(shí)間之后的溶解情況提供如下釋放在第一小時(shí)內(nèi)不超過30％，在兩小時(shí)內(nèi)不超過50％，在四小時(shí)內(nèi)不超過70％，在八小時(shí)內(nèi)不超過90％。
權(quán)利要求
1.含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內(nèi)部親脂性基質(zhì)，由熔點(diǎn)低于90℃的物質(zhì)組成，其中所述活性成分至少部分分散于所述基質(zhì)中；b)外部親水性基質(zhì)，其中分散有所述親脂性基質(zhì)；其中所述組合物在浸沒于模擬腸液中8小時(shí)后釋放至多90％的活性劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂性基質(zhì)的熔點(diǎn)為40℃-90℃。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述活性成分在所述親脂性基質(zhì)中的重量含量為5-95％。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中親脂性基質(zhì)與親水性基質(zhì)的重量比率為100∶0.05至100∶20。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述親水性基質(zhì)是形成水凝膠的化合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中該親脂性基質(zhì)由選自如下的化合物組成不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經(jīng)酰胺，膽固醇衍生物。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述形成水凝膠的化合物選自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、藻酸、天然或合成的樹膠。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步含有胃耐受性外部包衣。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中5-氨基水楊酸在模擬腸液中的釋放如下在浸沒1小時(shí)后釋放總量的至多30％；在浸沒2小時(shí)后釋放總量的至多55％；在浸沒4小時(shí)后釋放總量的至多70％；在浸沒8小時(shí)后釋放總量的至多90％。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中5-氨基水楊酸在模擬腸液中的釋放如下在浸沒1小時(shí)后釋放少于總量的30％；在浸沒4小時(shí)后釋放少于總量的60％；在浸沒8小時(shí)后釋放少于總量的90％。
11.含有5-氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含內(nèi)部親脂性基質(zhì)，其選自不飽和和/或氫化的脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯，蠟，神經(jīng)酰胺，膽固醇衍生物，其中所述活性成分至少部分分散于所述基質(zhì)中；外部親水性基質(zhì)，其選自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖糊精、果膠、淀粉與衍生物、藻酸、天然或合成的樹膠，其中分有所述親脂性基質(zhì)；以及胃耐受性外部包衣，其中所述活性成分在所述親脂性基質(zhì)中的重量含量為5-95％，親脂性基質(zhì)與親水性基質(zhì)的重量比率為100∶0.05至100∶20，所述活性成分在所述親脂性基質(zhì)中的重量含量為5-95％，并且所述組合物在浸沒于模擬腸液中8小時(shí)后釋放至多90％的活性劑。
全文摘要
含有5－氨基水楊酸作為活性成分的控釋口服藥物組合物，包含a)內(nèi)部親脂性基質(zhì)，由熔點(diǎn)低于90℃的物質(zhì)組成，其中至少部分包容有活性成分；b)外部親水性基質(zhì)，其中分散有親脂性基質(zhì)；c)可選的其他賦形劑。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1720919SQ200510083379
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月14日
發(fā)明者R·維拉, M·帕德拉尼, M·阿加尼, L·弗薩蒂 申請(qǐng)人:科斯默股份公司