專利名稱：抗濫用阿片樣物質(zhì)劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗濫用阿片樣物質(zhì)組合物。
相關(guān)的技術(shù)背景嗎啡，一種阿片樣物質(zhì)，已經(jīng)成為非常有效的鎮(zhèn)痛化合物使用了許多年。而多年來人們也了解其成為濫用靶向的潛在性。嗎啡和其他阿片樣物質(zhì)和衍生物在藥物工業(yè)中用作麻醉性鎮(zhèn)痛藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗腹瀉藥和鎮(zhèn)咳藥。最經(jīng)常地，將它們用作強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。公知阿片樣物質(zhì)具有成癮作用。盡管存在成癮和濫用的潛在性，但阿片樣物質(zhì)由于其優(yōu)異、有效的鎮(zhèn)痛性質(zhì)而被廣泛使用。所述阿片樣物質(zhì)包括可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮，和丙氧芬。過去，阿片樣物質(zhì)的濫用一般局限于在非法實(shí)驗(yàn)室中制造的違法藥品。藥用阿片樣物質(zhì)的濫用相當(dāng)有限。因此，過去藥用阿片樣物質(zhì)的制造者的行為對(duì)阿片樣物質(zhì)的非法濫用很少或沒有影響。
然而，目前趨勢(shì)有所改變。藥用阿片樣物質(zhì)的濫用已經(jīng)增多。長效釋放阿片樣物質(zhì)劑型的情況中尤為確鑿。長效釋放阿片樣物質(zhì)劑型減少給藥次數(shù)。所以，各種片劑必須含有數(shù)片即時(shí)釋放片劑中所含的阿片樣物質(zhì)的量。由此造成含有極大增加量的阿片樣物質(zhì)劑型的生產(chǎn)。一片長效釋放片劑可以給潛在癮君子提供比低劑量、即時(shí)釋放劑型更多的阿片樣物質(zhì)。從控釋片劑給癮君子帶來比從即時(shí)釋放片劑那里更強(qiáng)或者更高的欣快感。由此使癮君子更加希望獲得這樣的片劑。
以往對(duì)于口服給藥的抗濫用阿片樣物質(zhì)組合物的嘗試包括具有重要口服活性并且在注射給藥時(shí)具有活性的阿片樣物質(zhì)，與口服不如注射有效的阿片樣物質(zhì)拮抗劑聯(lián)合。這有助于預(yù)防濫用，包括粉碎和溶劑組合物隨后注射。許多處方阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥物組合物是設(shè)計(jì)為口服給藥的片劑。所以具有極低口服生物利用度的阿片樣物質(zhì)拮抗劑在以非腸道有效量口服攝取時(shí)沒有作用。因此，當(dāng)片劑按照意愿攝取時(shí)所述的拮抗劑沒有作用，但如果片劑經(jīng)非腸道濫用時(shí)卻具有大大增強(qiáng)的作用。
所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑在直接進(jìn)入血液時(shí)具有非常高的效應(yīng)。所以，通過粉碎片劑、將其溶解，并且注射或吸入(鼻內(nèi)給藥)來濫用阿片樣物質(zhì)，將使拮抗劑產(chǎn)生其完全作用，尤其是阻斷阿片樣物質(zhì)受體，阻止濫用者享受阿片樣物質(zhì)效果，并且誘發(fā)阿片樣物質(zhì)依賴性個(gè)體中的戒斷。
此外，過去，片劑相對(duì)低劑量，并且含有比現(xiàn)在使用的長效釋放片劑更低水平的阿片樣物質(zhì)，而且濫用者需要更多的片劑。所以，口服濫用較為困難且不常見。隨著長效釋放阿片樣物質(zhì)組合物的口服濫用的增多，應(yīng)當(dāng)開發(fā)使口服濫用更加困難、不為人希望且使濫用者憎惡的片劑。一篇描述解決阿片樣物質(zhì)控釋的濫用問題的專利申請(qǐng)是Euroceltique，S.A.的PCT專利申請(qǐng)公報(bào)WO 01/58451。該公報(bào)討論了具有可釋放形式的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑，和在劑型完整給藥時(shí)基本上不釋放的螯合阿片樣物質(zhì)拮抗劑的耐損口服阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑制劑。由該劑型在破損后釋放出的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的量與由完整劑型釋放出的該拮抗劑的量的比例為4∶1或更高。然而，這可能有助于阻止濫用者粉碎片劑，但仍然需要抗濫用阿片樣物質(zhì)制劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)這樣的片劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在一片中含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋藥物劑型。該拮抗劑同時(shí)為即時(shí)和控釋形式。一部分的拮抗劑可以存在于激動(dòng)劑的同一基質(zhì)內(nèi)和與激動(dòng)劑分開的基質(zhì)內(nèi)。
本發(fā)明還涉及一種控釋藥物劑型，其中在一種基質(zhì)內(nèi)含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑并且在獨(dú)立于該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑基質(zhì)的基質(zhì)和片劑的包衣內(nèi)含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑。拮抗劑的單獨(dú)基質(zhì)允許非依賴性釋放速率來獲得阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和拮抗劑，而當(dāng)所述片劑被攝取時(shí)包衣或即時(shí)釋放層內(nèi)的拮抗劑能夠立刻釋放一些拮抗劑。拮抗劑可以非常緩慢地釋放，或者當(dāng)經(jīng)口服攝取片劑時(shí)可以部分含存，并且部分釋放。粉碎判決造成阿片樣物質(zhì)拮抗劑的完全釋放，防止或阻礙濫用。此外，由于不是所有的阿片樣物質(zhì)拮抗劑都被螯合，所以溶解該片劑也將釋放出足夠的阿片樣物質(zhì)拮抗劑來阻礙非腸道濫用。然而，正常給藥應(yīng)不釋放足夠拮抗劑來影響激動(dòng)劑的整體性質(zhì)。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳述本發(fā)明基于某些物質(zhì)在經(jīng)口服或非腸道濫用阿片樣物質(zhì)時(shí)所不希望的原理。阿片樣物質(zhì)拮抗劑無論如何給藥都可以阻斷反應(yīng)，但一些在經(jīng)非腸道給藥時(shí)比經(jīng)口服給藥時(shí)更有效。所以，如果蓄意濫用者將任何足夠量的拮抗劑與阿片樣物質(zhì)一起引入，該拮抗劑可以阻斷預(yù)期的欣快效果并可以誘發(fā)戒斷，這取決于所給的劑量。如果將所述的拮抗劑引入到藥物片劑中，一旦濫用者判斷該片劑無法產(chǎn)生欣快效果，并且可能誘發(fā)戒斷，濫用者可能停止濫用該片劑，因?yàn)樗鼰o助于他們達(dá)到其獲得欣快效果的目的。如果該片劑在成癮者中誘發(fā)戒斷，成癮者將回避這種片劑，因?yàn)榻鋽嗟恼T發(fā)是一種特別煩擾的事情。阿片樣物質(zhì)成癮者的被誘發(fā)的戒斷本身存在癥狀包括惡心、嘔吐、冷汗、寒戰(zhàn)、焦慮、妄想狂、疼痛、抽筋、肌肉痙攣，和物質(zhì)的其他不適癥狀。誘發(fā)戒斷的片劑是成癮者所不希望的。所以，此類片劑或其他劑型的生產(chǎn)將克服濫用。顯然，同時(shí)，所述的片劑必須對(duì)于攝取該片劑或其他劑型的患者來說有效產(chǎn)生其治療鎮(zhèn)痛作用。雖然在此參考“片劑”，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明可以等同地應(yīng)用于膠囊或其他劑型。
本發(fā)明的片劑是口服給藥的鎮(zhèn)痛阿片樣物質(zhì)藥物劑型。該劑型，以某些方式，類似于那些已經(jīng)生產(chǎn)和應(yīng)用于緩解個(gè)體中的輕度至嚴(yán)重疼痛的劑型。通常，目前上市的片劑用來緩解癌癥患者和其他經(jīng)歷嚴(yán)重疼痛的患者中的疼痛。然而，本發(fā)明的片劑由于其阻止濫用的機(jī)理而不同于現(xiàn)有技術(shù)的片劑。所述的拮抗劑可以存在于提供低釋放速率的基質(zhì)中，或者存在于當(dāng)經(jīng)口服攝取該片劑時(shí)非常少地或不釋放藥物的基質(zhì)內(nèi)。因此該拮抗劑被螯合。加入附加拮抗劑來與阿片樣物質(zhì)即時(shí)釋放。附加拮抗劑可以與第一拮抗劑相同或不同。
現(xiàn)有技術(shù)的片劑的一個(gè)問題在于，小心溶解片劑無需粉碎(例如將片劑置于水中過夜)將可以提取出沒有拮抗劑的阿片樣物質(zhì)，由此允許濫用，該問題甚至存在于含螯合拮抗劑的那些片劑中。成癮者令人驚奇地處心積慮地來設(shè)計(jì)濫用的方法。所以，應(yīng)當(dāng)關(guān)閉這樣的濫用途徑。
所以，本發(fā)明包括阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和兩種不同部分的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。第一基質(zhì)含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑并且或者是控釋基質(zhì)，或以能夠螯合和減慢或防止拮抗劑完全釋放的方式制備。第一基質(zhì)可以是微粒的形式，均勻分散在整個(gè)第二基質(zhì)中，或者可以采取另一形式。第二基質(zhì)一般構(gòu)成片劑的主體并且含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑。第二基質(zhì)是預(yù)期類型片劑的標(biāo)準(zhǔn)基質(zhì)(或者是長效片劑的控釋，或者普通(4小時(shí))片劑的即時(shí)釋放)。當(dāng)?shù)谝换|(zhì)是另一種形式時(shí)，例如，它可以形成片劑的固體核且第二基質(zhì)包圍在其四周，或者可以在多層片中形成一個(gè)層。當(dāng)?shù)谝换|(zhì)是小顆粒的形式時(shí)，或者它形成片劑的核芯時(shí)，包衣可以用來減慢阿片樣物質(zhì)拮抗劑從第一基質(zhì)的釋放。在其他情況中，重要的是粉碎該片劑將釋放出第一基質(zhì)中的阿片樣物質(zhì)，但是無法緩慢溶解片劑(當(dāng)患者攝取片劑時(shí)出現(xiàn))。其他拮抗劑是以即時(shí)釋放形式提供以防止片劑被小心溶解和濫用。
如上所述，片劑包括第二劑量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。具體而言，所述的片劑包括即時(shí)釋放形式的拮抗劑。這種拮抗劑在患者攝取該片劑時(shí)釋放。優(yōu)選地，這種拮抗劑以低水平引入片劑，由此當(dāng)以常規(guī)方式攝取該片劑時(shí)將不會(huì)拮抗阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛性質(zhì)。然而，如果濫用者將該片劑緩慢溶解并將得到的上清液經(jīng)非腸道給藥時(shí)，該拮抗劑將拮抗阿片樣物質(zhì)并可以誘發(fā)依賴性個(gè)體的戒斷。這種處理阻止了片劑的小心溶解和濫用。即時(shí)釋放拮抗劑可以含在包衣中或者含在獨(dú)立的即時(shí)釋放基質(zhì)層中。即時(shí)釋放形式中使用的拮抗劑可以是任何適度的拮抗劑，包括納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環(huán)丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮(zhèn)痛新、間唑辛、環(huán)唑辛、乙唑辛、N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基(ethano)-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在第一基質(zhì)中使用了一種不同于在第三基質(zhì)或包衣中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。具體而言，優(yōu)選在第三基質(zhì)或包衣中使用納絡(luò)酮。納絡(luò)酮具有非常高的口服非腸道比。當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)納絡(luò)酮表現(xiàn)出極其低的生物利用度，而當(dāng)經(jīng)非腸道給藥時(shí)表現(xiàn)出高生物利用度和有效性。所以，在第三基質(zhì)或包衣中含有納絡(luò)酮將允許患者使用片劑來經(jīng)口服接受納絡(luò)酮。因其低生物利用度，納絡(luò)酮對(duì)患者具有很小或沒有作用。然而，濫用者緩慢溶解該片劑并將得到的溶液經(jīng)非腸道給藥，納絡(luò)酮將具有完全拮抗活性。在此使用的術(shù)語“非腸道”是指包括任何阿片樣物質(zhì)不是經(jīng)消化道吸收的給藥。這包括，不限于，靜脈內(nèi)、舌下和鼻內(nèi)給藥。
在這種實(shí)施方式中，在第一基質(zhì)中優(yōu)選使用阿片樣物質(zhì)拮抗劑而不是納絡(luò)酮。第一基質(zhì)優(yōu)選的拮抗劑包括納曲酮、nalmefene、烯丙左嗎啡、環(huán)唑辛，或其混合物。當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)這些拮抗劑表現(xiàn)出良好的拮抗作用。因此，所述的拮抗劑將對(duì)咀嚼或粉碎片劑并經(jīng)口服給藥的濫用者產(chǎn)生不期望的影響。或者，可以含有附加納絡(luò)酮來克服低口服生物利用度，但如果經(jīng)非腸道給藥將導(dǎo)致意外增高的作用。
所述的第三基質(zhì)應(yīng)當(dāng)含有足夠的拮抗劑來防止濫用。這個(gè)量可以隨片劑強(qiáng)度而改變，但一般地，片劑的第三基質(zhì)中應(yīng)當(dāng)使用至少約0.2mg，優(yōu)選至少約1mg。更優(yōu)選至少2mg，首選至少約10mg的拮抗劑。第三基質(zhì)應(yīng)當(dāng)含有足夠的拮抗劑來預(yù)防非腸道濫用，但不足以對(duì)口服使用者產(chǎn)生影響。
首先，螯合，含有本發(fā)明片劑中的拮抗劑的基質(zhì)總體上防止了在正常環(huán)境下拮抗劑的釋放(例如當(dāng)經(jīng)口服攝取完整片劑時(shí))。所以，所述的片劑可以負(fù)載足夠劑量的拮抗劑，盡管降低了拮抗劑的口服效價(jià)，當(dāng)片劑被粉碎或咀嚼并經(jīng)口服攝取，拮抗劑的劑量應(yīng)足以防止欣快阿片樣效應(yīng)并且還可以誘發(fā)戒斷。所以，本發(fā)明的片劑還將防止口服給藥控釋片劑的口服濫用，這種濫用變得更加普遍。對(duì)于口服濫用，濫用者咀嚼或粉碎控釋阿片樣物質(zhì)片劑以將片劑轉(zhuǎn)化為即時(shí)釋放從而獲得欣快或高興。在這種情況中，如果片劑被溶解和注射，阿片樣物質(zhì)拮抗劑將防止濫用者獲得欣快高潮并且還可以在阿片樣物質(zhì)依賴個(gè)體中誘發(fā)戒斷，由此阻止濫用。所以本發(fā)明的片劑將預(yù)防通過以任何不同形式的片劑給藥的濫用，無論是粉碎或溶解，并且無論是吞咽、噴吸或注射。此外，這種片劑與其他抗濫用藥物或體系相容。
本發(fā)明的片劑可以與寬范圍的阿片樣物質(zhì)一起使用。具體而言，本發(fā)明的片劑首選與具有高濫用潛在性的阿片樣物質(zhì)一起使用。本發(fā)明所用的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑可以是任何一般用作鎮(zhèn)痛劑的激動(dòng)劑，包括但不限于可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮，和丙氧芬以及它們的藥學(xué)可接受鹽。具體地，任何在口服片劑形式中成癮的阿片樣物質(zhì)均是本發(fā)明的靶向。特別是，控釋羥考酮目前是濫用的靶向并因此成為本發(fā)明采用的良好候選物。然而，雖然控釋片劑目前成為一個(gè)特殊問題，但本發(fā)明的片劑可以用于即時(shí)釋放片劑以及控釋形式的片劑。
在本發(fā)明的片劑中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑含在與阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑分開的基質(zhì)中。該獨(dú)立基質(zhì)可以以許多不同的方式形成。一種適當(dāng)?shù)臉?gòu)型是均勻控釋基質(zhì)并且阿片樣物質(zhì)拮抗劑粉碎在其中?？蒯尰|(zhì)配制且制粒成為極小的顆粒。這些顆粒隨后摻混在片劑的主基質(zhì)中。以這種方式，拮抗劑含在構(gòu)成整個(gè)片劑的組成部分的獨(dú)立控釋基質(zhì)內(nèi)。所述的顆粒還可以被包衣以進(jìn)一步在摻混到片劑中之前螯合拮抗劑。在消化時(shí)，與(基質(zhì)可以/可以不溶解)阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑一起，應(yīng)溶解出阿片樣物質(zhì)拮抗劑的低的、口服無效劑量。這種溶解足以釋放阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和在少釋放或非釋放基質(zhì)中含有口服有效劑量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的顆粒。含拮抗劑顆粒隨后穿過并排出機(jī)體，僅僅釋放出少量的治療無效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，或者完全不釋放。
本發(fā)明片劑的片劑的另一種可能構(gòu)型是將阿片樣物質(zhì)拮抗劑摻混在即時(shí)釋放基質(zhì)中。該基質(zhì)可以隨后制粒并用非釋放包衣(例如丙烯酸聚合物)涂層。所述的顆粒隨后摻混在即時(shí)釋放或控釋阿片樣物質(zhì)片劑中。該片劑進(jìn)而用拮抗劑包衣。在給藥時(shí)，所述的片劑以預(yù)定速率釋放拮抗劑和阿片樣物質(zhì)，但包衣顆粒不釋放拮抗劑。合適地，所述的顆粒穿過消化道并從患者中消除。以這種方式，包衣顆粒發(fā)揮賦形劑的作用并且，在正常情況下，沒有藥理學(xué)作用。任何適當(dāng)?shù)目蒯尰蚣磿r(shí)釋放基質(zhì)可以用來螯合阿片樣物質(zhì)拮抗劑，只要一起使用適當(dāng)?shù)姆轻尫虐虏⑶一|(zhì)與藥物相容。
或者，利用即時(shí)釋放基質(zhì)可以生成低釋放速率顆粒并用低釋放速率包衣包圍生成的顆粒，雖然本發(fā)明的說明書在一個(gè)實(shí)施方式中描述了“非釋放”基質(zhì)，但在說明“非釋放”處可以發(fā)生阿片樣物質(zhì)拮抗劑的某種滲漏。這是可接受的，只要釋放速率非常低(低于產(chǎn)生顯著藥理學(xué)作用所必需的速率)。當(dāng)拮抗劑具有高口服生物利用度并且如果片劑釋放時(shí)可以影響治療作用時(shí)特別重要。所以，在此使用的“非釋放”的定義，應(yīng)當(dāng)包括任何在正常的口服給藥條件下減少釋放的基質(zhì)，顯然。在此所述的“非釋放”基質(zhì)無一用于完全包封阿片樣物質(zhì)拮抗劑或其他藥物，從而防止片劑被粉碎或注射時(shí)釋放。此外，適當(dāng)?shù)姆轻尫虐驴梢岳萌舾梢阎鹿餐纬稍诤⑵瑯游镔|(zhì)拮抗劑的粒狀基質(zhì)上。例如，含激動(dòng)劑顆粒可以被只能夠在pH小于5(或3)釋放材料的包衣覆蓋，其隨后被只能夠在pH大于5(或7或9)釋放材料的包衣覆蓋。通過這種方式，當(dāng)該片劑被攝取，外包衣防止激動(dòng)劑的釋放同時(shí)顆粒殘留在胃中，并且一旦該片劑穿過胃進(jìn)入腸道內(nèi)包衣防止材料的釋放，其中pH升高到足以溶解外包衣。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能夠配制適合本發(fā)明片劑的適當(dāng)基質(zhì)。
所述片劑中的拮抗劑的用量將隨著阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的用量(即隨著片劑強(qiáng)度)而變化，拮抗劑的治療劑量，和給藥途徑被阻斷。在注射或鼻內(nèi)給藥的情況中，只需要約0.2-0.4mg納絡(luò)酮來防止濫用。然而，由于納絡(luò)酮在口服攝取時(shí)效價(jià)降低，所以當(dāng)用納絡(luò)酮作為螯合拮抗劑時(shí)需要非常大的量來防止口服濫用。因此，應(yīng)當(dāng)每片至少約0.1mg，優(yōu)選至少1.0mg，更優(yōu)選至少約5.0mg，和首選至少約20mg來防止口服濫用。可以使用少量的具有較高口服生物利用度的拮抗劑。每片中納絡(luò)酮的量將隨著片劑強(qiáng)度變化，因?yàn)槠瑒┲械拇罅堪⑵瑯游镔|(zhì)可能需要較大量的拮抗劑來抗衡，而且還由于，利用更高強(qiáng)度的片劑，濫用者可以將片劑分為若干小劑量，并且特別希望能夠保證各劑中具有足夠的拮抗劑來預(yù)防濫用。所以，160mg的羥考酮片應(yīng)當(dāng)含有比10或20mg羥考酮片梗多的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。阿片樣物質(zhì)阿片樣物質(zhì)拮抗劑的比例可以在1∶3至2∶1之間變化，因?yàn)榧{絡(luò)酮用在低釋放速率基質(zhì)中，或者用在非釋放基質(zhì)中，允許大量的納絡(luò)酮摻混在片劑內(nèi)。由此，片劑應(yīng)在非釋放骨架中摻混100mg或更多納絡(luò)酮。
關(guān)于阿片樣物質(zhì)拮抗劑，上面描述了納絡(luò)酮，但本發(fā)明包括使用任何適當(dāng)?shù)囊阎⑵瑯游镔|(zhì)拮抗劑，包括，但不限于納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環(huán)丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮(zhèn)痛新、間唑辛、環(huán)唑辛、乙唑辛、N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基(ethano)-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)及其藥學(xué)可接受酸加成鹽。優(yōu)選地，所述的拮抗劑是類似于納絡(luò)酮的一種，當(dāng)經(jīng)注射給藥時(shí)具有比經(jīng)口服給藥更高的有效性。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑沒有被包封且粉碎在片劑整體內(nèi)，但含在片劑的中心并被控釋基質(zhì)包圍。外圍的基質(zhì)含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑。當(dāng)片劑被整個(gè)吞咽時(shí)，外長基質(zhì)以受控速率釋放阿片樣物質(zhì)?；蛘撸梢杂酶郊訉舆M(jìn)一步控制阿片樣物質(zhì)的釋放。例如，最外層可以釋放大劑量的阿片樣物質(zhì)，來提供速效鎮(zhèn)痛，隨后緩慢釋放產(chǎn)生持續(xù)的鎮(zhèn)痛足以。所述的多層釋放阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。例如，片劑分層來產(chǎn)生阿片樣物質(zhì)的緩慢釋放、隨后快速大量釋放拮抗劑，此后緩慢釋放阿片樣物質(zhì)且進(jìn)而快速大量釋放拮抗劑。通過這種方式，阿片樣物質(zhì)的緩慢釋放將首先占據(jù)受體而拮抗劑的大量釋放將無法達(dá)到充分量并且采取更快速機(jī)制，由此不影響阿片樣物質(zhì)的作用。如果片劑被粉碎，大團(tuán)的拮抗劑將被釋放，干擾激動(dòng)劑的作用，阻止進(jìn)一步濫用。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，不以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例1制劑A10mg羥考酮HCl/20mg納絡(luò)酮HCl
方法納絡(luò)酮NR顆粒A1.混和納絡(luò)酮和微晶纖維素。
2.在流化床干燥器中將Eudragit RS 30D(30％混懸液)噴霧在粉末時(shí)。在60℃下干燥3.在流化床干燥器中將Surrelease(15％混懸液)噴霧到顆粒上。在60℃下干燥。
片劑A1.將NR層的除硬脂酸和硬脂酸鎂以外的所有賦形劑混和2.將硬脂酸和硬脂酸鎂與顆?；旌?.壓縮成片即時(shí)釋放納絡(luò)酮包衣1.溶解納絡(luò)酮HCl在Opadry粉紅混懸液(15％)中2.噴霧到片劑A溶解按照USP XXIV裝置II(漿式法)以75rpm利用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)進(jìn)行溶解。浴溫設(shè)定在37.5℃。HPLC參數(shù)設(shè)定如下柱-Inertsil ODS 3.50mm×4.6mm，3μm粒度。流動(dòng)相80％30mM己磺酸鈉pH 3.0+/-1，20％乙腈。注射體積是75μL。柱溫度微35℃，流速設(shè)定在1.0mL/分鐘。波長設(shè)定在225nm。運(yùn)行時(shí)間為5.5分鐘。
結(jié)果和討論
實(shí)施例2制劑B10mg羥考酮HCl/10mg納絡(luò)酮HCl
方法納絡(luò)酮NR顆粒B1.混和納絡(luò)酮和磷酸二鈣。
2.在流化床干燥器中將Eudragit L30D-55(30％混懸液)噴霧在粉末時(shí)。在60℃下干燥3.在流化床干燥器中將Eudragit R30D(30％混懸液)噴霧到顆粒上。在60℃下干燥。
片劑B-NR層1.將NR層的除硬脂酸鎂以外的所有賦形劑混和2.將硬脂酸鎂與顆?；旌?.壓縮成片片劑B-IR/NR雙層1.混和IR層除硬脂酸鎂以外的所有賦形劑2.將硬脂酸鎂加入到IR混合物內(nèi)3.將即時(shí)釋放層壓縮到片劑B-NR層的頂層形成雙層片劑4.在80℃下固化片劑12小時(shí)溶解通過USP XXIV裝置II(籃法)以100rpm利用刺激胃液在pH 1.2下(0.1N HCl氯化鈉)在第一個(gè)小時(shí)中沒有酶并且在2-12小時(shí)內(nèi)pH6.8下用刺激腸道液作為溶解介質(zhì)進(jìn)行溶解。浴溫設(shè)定在37.5℃。HPLC參數(shù)設(shè)定如下柱-Inertsil ODS 3.50mm×4.6mm，3μm粒度。流動(dòng)相80％30mM己磺酸鈉pH 3.0+/-1，20％乙腈。注射體積是75μL。柱溫度微35℃，流速設(shè)定在1.0mL/分鐘。波長設(shè)定在225nm。運(yùn)行時(shí)間為5.5分鐘。
權(quán)利要求
1.一種抗濫用口服藥物劑型，含有含有第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)；含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)；含有第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的包衣；其中，當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)該片劑適合釋放時(shí)，在被粉碎時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約75％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
3.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑不同于所述的第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
4.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑相同。
5.權(quán)利要求3的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納曲酮且該第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納絡(luò)酮。
6.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約50％的全部拮抗劑。
7.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質(zhì)分散在所述的第二基質(zhì)中。
8.權(quán)利要求7的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質(zhì)被包衣以防止該第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放。
9.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、和丙氧芬以及它們的藥學(xué)可接受鹽。
10.權(quán)利要求9的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
11.權(quán)利要求10的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮或納曲酮。
12.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中所述的包衣包括附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
13.權(quán)利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑，并且在12小時(shí)內(nèi)不超過約75％。
14.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)；含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)；含有第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第三基質(zhì)；其中，當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
15.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質(zhì)分散在該第二基質(zhì)內(nèi)。
16.權(quán)利要求15的抗濫用藥物劑型，其中該第一基質(zhì)被包衣以防止該第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放。
17.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)該片劑適合釋放時(shí)，在被粉碎時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約75％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
18.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑相同。
19.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納曲酮且該第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納絡(luò)酮。
20.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
21.權(quán)利要求20的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮或納曲酮。
22.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
23.權(quán)利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑，并且在12小時(shí)內(nèi)不超過約75％。
24.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)；含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)；含有第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的包衣；其中，當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約0.3mg的第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
25.權(quán)利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)該片劑適合釋放時(shí)，在被粉碎時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約75％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
26.權(quán)利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑相同。
27.權(quán)利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
28.權(quán)利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種的所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮或納曲酮。
29.權(quán)利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
30.權(quán)利要求26的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
31.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)；含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)；含有第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第三基質(zhì)；其中，當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約0.3mg的第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
32.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)該片劑適合釋放時(shí)，在被粉碎時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約75％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
33.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑相同。
34.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡和丙氧芬以及它們的藥學(xué)可接受鹽。
35.權(quán)利要求34的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
36.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環(huán)丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮(zhèn)痛新、間唑辛、環(huán)唑辛、乙唑辛、N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
37.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮或納曲酮。
38.權(quán)利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
39.權(quán)利要求33的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
40.一種含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的抗濫用口服藥物劑型，其中，當(dāng)完整時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約30％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑，并且在12小時(shí)內(nèi)不超過約75％。
41.權(quán)利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)完整時(shí)該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約40％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑，并且在12小時(shí)內(nèi)不超過65％。
42.權(quán)利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中當(dāng)該片劑適合釋放時(shí)，在被粉碎時(shí)，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質(zhì)在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放至少約75％的全部阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
43.權(quán)利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中該片劑含有兩種阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
44.權(quán)利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
45.權(quán)利要求43的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種該阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納絡(luò)酮或納曲酮。
46.一種含有包括第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)、包括阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)和包括第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的包衣的抗濫用口服藥物劑型。
47.權(quán)利要求46的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)相同。
48.權(quán)利要求46的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
49.權(quán)利要求47的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
50.權(quán)利要求48的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑選自納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環(huán)丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮(zhèn)痛新、間唑辛、環(huán)唑辛、乙唑辛、N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
51.權(quán)利要求50的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑是納絡(luò)酮和納曲酮。
52.一種含有包括第一阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第一基質(zhì)、包括阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的第二基質(zhì)和包括第二阿片樣物質(zhì)拮抗劑的第三基質(zhì)的抗濫用口服藥物劑型。
53.權(quán)利要求52的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質(zhì)相同。
54.權(quán)利要求52的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
55.權(quán)利要求53的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
56.權(quán)利要求54的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑選自納絡(luò)酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環(huán)丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮(zhèn)痛新、間唑辛、環(huán)唑辛、乙唑辛、N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
57.權(quán)利要求56的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑是納絡(luò)酮和納曲酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和一種或多種阿片樣物質(zhì)拮抗劑的藥物劑型，阿片樣物質(zhì)拮抗劑含在與阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑分開的基質(zhì)中。阿片樣物質(zhì)拮抗劑的分離基質(zhì)實(shí)現(xiàn)了阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的獨(dú)立釋放速率。當(dāng)口服片劑時(shí)，拮抗劑可緩慢被釋放或完全被包含。粉碎片劑可使拮抗劑完全釋放，阻止濫用。阻止濫用拮抗劑可以是阿片樣物質(zhì)拮抗劑，刺激劑，其它合適的拮抗劑，或其聯(lián)合。本發(fā)明也可變化釋放阿片樣物質(zhì)和拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1592609SQ02809737
公開日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月11日
發(fā)明者郭懷翃, 曾婭娣, M·霍華德-斯巴克斯 申請(qǐng)人:恩德制藥公司