專利名稱：含有辣椒堿的抗濫用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括阻止濫用的體系的抗濫用藥物組合物。更加具體地，本發(fā)明涉及含有有效量的藥物化合物和辣椒堿或辣椒堿生物堿(capsaicinoid)化合物的組合物。非常具體地，本發(fā)明涉及含有有效量的藥物化合物，和當(dāng)根據(jù)需要經(jīng)口服或透皮給藥時(shí)能夠阻止鼻內(nèi)、口服和靜脈內(nèi)濫用的量的辣椒堿化合物。
相關(guān)技術(shù)許多藥物化合物，包括煙堿類和阿片樣物質(zhì)，以及非煙堿類和非阿片樣物質(zhì)的醫(yī)學(xué)效果是公認(rèn)和不容置疑的。不幸的是，對許多這樣的藥物濫用和成癮同樣是無爭議的。尤其是阿片樣物質(zhì)。濫用者，為了獲得最大限度的效果，常常從鼻噴入粉狀或溶解的藥物形式或者制備藥物的溶液并注射它。另外，濫用者可以在處方藥片和膠囊中可以尋找到成癮性物質(zhì)的便捷供應(yīng)。阿片樣物質(zhì)是，也許是，這些藥物中最成癮和最被濫用的。在此使用的阿片樣物質(zhì)是指鴉片產(chǎn)品或其類似物或其他當(dāng)用作藥物時(shí)作用在阿片樣物質(zhì)受體上的藥物，包括但不限于可待因、二氫可待因、丁丙諾啡、芬太尼、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新，和丙氧芬、曲馬多。此外，已經(jīng)被濫用的其他藥物包括下列種類的藥物例如，苯并二氮雜卓類，例如安定，和NMDA拮抗劑，例如氯胺酮。
隨著控釋片劑和其他制劑的發(fā)展，越來越多數(shù)量的有效藥物化合物可以配制為單一片。由于這些制劑以更高的效能和方便性為患者提供益處，各種制劑也為成癮者提供了更多和更方便數(shù)量的濫用藥物。所以，人們已經(jīng)在尋找新的和更好的阻止濫用的方法。由于證明鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)濫用是由這些藥物獲得欣快效應(yīng)，即“高潮”，最理想和最危險(xiǎn)的方法，阻止這樣的使用將是有益的。阻止口服濫用也非常有幫助。
已知辣椒堿，是在辣椒和Capsicium屬的其他種內(nèi)發(fā)現(xiàn)的天然成分，是刺激性的，特別是對粘膜，例如鼻道內(nèi)的粘膜。目前發(fā)現(xiàn)其在“辣椒噴劑”中使用的名聲，外行用作催淚。在這種情形中，辣椒噴劑有效阻止可能的攻擊者從而有足夠的時(shí)間逃跑。辣椒堿在試驗(yàn)上也提供將其注射到皮膚或肌肉中來研究人體神經(jīng)病性疼痛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以這種方式注射少量的辣椒堿引起了持續(xù)數(shù)小時(shí)的疼痛。其他辣椒堿類似物或辣椒堿生物堿也似乎表現(xiàn)出類似效果。在本說明書和權(quán)利要求中，術(shù)語“辣椒堿”用來表示辣椒堿，并且術(shù)語“辣椒堿生物堿”用來代表更寬泛種類的化合物包括天然或合成的辣椒堿、其類似物，和其他衍生物和在所屬領(lǐng)域統(tǒng)稱為辣椒堿生物堿的化合物。
研究表明辣椒堿可以與多種具有陽性鎮(zhèn)痛結(jié)果的阿片樣物質(zhì)聯(lián)合。還沒有發(fā)現(xiàn)辣椒堿會拮抗或干擾阿片樣物質(zhì)的生物利用度。美國專利No4,599,342曾提出辣椒堿和阿片樣物質(zhì)以某種比例時(shí)在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛中具有協(xié)同作用。該專利中所示的辣椒堿與阿片樣物質(zhì)的比例為20000∶1至1∶20。該’342專利還證明在口服劑型中，對于平均成人來說辣椒堿的最小有效劑量是約100mg或約1.3mg/kg，條件是保持辣椒堿與阿片樣物質(zhì)的比例。劑量范圍最高為2000g。美國專利No4,681,897提出了與非阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑例如非甾族鎮(zhèn)痛/抗炎藥物(NSAID類)的類似協(xié)同作用。建議平均成人的最小辣椒堿含量為50mg(0.85mg/kg)，條件是保持類似辣椒堿與鎮(zhèn)痛劑的比例。在此可接受的劑量可以至多為2000mg。然而，在’897專利中，劑型均是口服或透皮使用的。
令人感興趣地，雖然發(fā)現(xiàn)辣椒堿本身具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)，它在測試其他鎮(zhèn)痛劑時(shí)仍然用作刺激物或引發(fā)咳嗽、打噴嚏，和其他疾病效果。所以，辣椒堿似乎用于相反的目的。一方面，它是一種刺激物，引起咳嗽、打噴嚏、疼痛和其他效果，另一方面聲稱它在疼痛的動物模型中增強(qiáng)鎮(zhèn)痛。
由于成癮物質(zhì)的高效和高含量形式，這在醫(yī)學(xué)上是認(rèn)可的，變得更容易以固體口服劑型和透皮制劑獲得，所以需要允許所述物質(zhì)經(jīng)口服或透皮途徑的有效醫(yī)學(xué)使用，但同時(shí)阻止鼻內(nèi)和/或靜脈內(nèi)濫用的新組合物和方法。本發(fā)明提供解決這個(gè)問題的方案。
發(fā)明概述口服使用的藥物組合物含有有效量的組分、辣椒堿和用于制劑的其他物質(zhì)。所述的組合物優(yōu)選是固體口服劑型的形式，一般為片劑或膠囊。透皮給藥的組合物也屬于本發(fā)明的范圍。除了有效藥物組分，所述的組合物含有一定量的發(fā)揮阻止組合物鼻內(nèi)、口服或靜脈內(nèi)使用作用的辣椒堿。這樣的組合物阻止濫用者粉碎處方藥物片劑來成癮性噴鼻和/或注射。辣椒堿可以直接摻混在劑型中，或者可以螯合(sequester)來減少或消除其釋放。此外，提高辣椒堿作用的附加物質(zhì)可以含在片劑內(nèi)。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳述本發(fā)明的組合物能夠?qū)撛诔砂a的物質(zhì)在醫(yī)學(xué)上有效口服給藥，該組合物阻止其經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)口服或經(jīng)靜脈內(nèi)濫用。由于阻止性成分在噴鼻或注射時(shí)非常刺激，本發(fā)明自然包括了固體口服劑型例如丸劑、片劑、膠囊等等。還包括液體填充的固體口服劑型，因?yàn)樗鼈兺瑯拥乇粸E用。本發(fā)明著重于片劑和膠囊，因?yàn)檫@些劑型會分配給患者使用。所以，這些劑型更可能成為濫用的靶向。還包括透皮使用。尤其是，不與粘膜結(jié)腸或其他辣椒堿敏感膜結(jié)腸的所有劑型都可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式制備。不應(yīng)當(dāng)根據(jù)本發(fā)明配制設(shè)計(jì)用來進(jìn)入靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)系統(tǒng)的劑型。
據(jù)此，所述的組合物優(yōu)選配制為固體口服劑型來給藥。所屬領(lǐng)域熟知的是，這樣的劑型可以含有多種非活性成分例如填充劑、賦形劑和定時(shí)釋放制劑(包括緩釋、延遲釋放等)。所述的組合物及其利用的劑型可以通過已知技術(shù)配制，并且不意味著局限于任何具體制劑方法或形式。為了方便，并且不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定，術(shù)語“片劑”是指上述所有劑型。
所述的組合物還含有有效量的藥物組分。藥物組分的實(shí)際量應(yīng)依賴于組分的本質(zhì)、片劑的強(qiáng)度、被治療的病癥和患者的規(guī)模以及其他許多因素而變化。較大劑量和定時(shí)釋放的制劑能夠含有足夠的傳統(tǒng)上需要在一天內(nèi)施用兩次或多次的藥物組分。這些片劑分別可以含有多種可潛在濫用劑量的活性成分。可潛在濫用的劑量應(yīng)依賴于活性成分而改變用量。這種用量很容易確定。這些高含量制劑特別容易濫用；為濫用者提供濃縮的阿片樣物質(zhì)的濫用。此外，一些藥物鎮(zhèn)痛藥同時(shí)由阿片樣物質(zhì)和其他鎮(zhèn)痛藥物組成，例如對乙酰氨基酚、阿斯匹林，和其他非甾族抗炎藥。本發(fā)明的范圍還包括這些聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物。
加入辣椒堿，由此當(dāng)片劑被壓碎并經(jīng)鼻內(nèi)通過噴鼻攝取時(shí)，或經(jīng)靜脈內(nèi)通過注射由壓碎劑型得到的溶液攝取時(shí)，立刻感到辣椒堿的嚴(yán)重刺激效應(yīng)。這些刺激效應(yīng)包括，但不限于，咳嗽、打噴嚏、灼傷和疼痛。與辣椒堿有關(guān)的疼痛和不適可以保持?jǐn)?shù)分鐘或可能保持?jǐn)?shù)小時(shí)，并且應(yīng)阻止后續(xù)或連續(xù)濫用。如果所述的組合物被壓碎和噴鼻，將引起疼痛和劇烈噴嚏。此外，辣椒堿引起的噴嚏可能引起濫用者排斥阿片樣物質(zhì)并由此預(yù)防立刻濫用。直接注射到靜脈內(nèi)的辣椒堿可能不會產(chǎn)生疼痛，但如果濫用者稍微偏離靜脈，就會遭受皮下辣椒堿導(dǎo)致的疼痛。這將對進(jìn)一步濫用提供阻止作用。片劑也可以阻止口服濫用?？诜E用可能以兩種方式出現(xiàn)。首先，濫用者可以直接咀嚼片劑。這會破壞片劑的任何控釋基質(zhì)并立刻釋放出全部的阿片樣物質(zhì)。由此給濫用者提供強(qiáng)烈的欣快感或“高潮”。口服濫用阿片樣物質(zhì)片劑的另一方法是通過壓碎和溶解該片劑。濫用者隨后飲用該溶液來獲得全部阿片樣物質(zhì)的即時(shí)釋放，再次產(chǎn)生“高潮”。或者，當(dāng)片劑被壓碎和溶解，或被咀嚼時(shí)，按照本發(fā)明含有辣椒堿可以具有辣味，或者可能引起疼痛。在對辣椒堿作用敏感的個(gè)體中，由于辣椒堿的辣味或產(chǎn)生的疼痛幫助阻止進(jìn)一步濫用。
辣椒堿可以以兩種主要方式加入。首先，辣椒堿可以直接摻混在片劑的基質(zhì)中。由此防止通過壓碎片劑的濫用，因?yàn)檫@種作用將釋放辣椒堿并給潛在濫用者帶來嚴(yán)重的不適。這樣的片劑優(yōu)選被包衣來延遲辣椒堿的釋放直至片劑到達(dá)患者的胃中為止。
或者，辣椒堿可以螯合在片劑中使片劑被攝取時(shí)不被釋放。螯合辣椒堿的優(yōu)選方法是通過將其包封。由此該片劑應(yīng)包括兩種獨(dú)立的基質(zhì)。首先，并且一般是較大量的基質(zhì)應(yīng)含有片劑的活性成分(即阿片樣物質(zhì)或其他藥物)。第二基質(zhì)應(yīng)含有辣椒堿。第二基質(zhì)可以是均相控釋基質(zhì)(辣椒堿存在于能夠在12-24小時(shí)內(nèi)釋放少于20％的辣椒堿的超緩釋基質(zhì))?；蛘?，可以被即時(shí)釋放基質(zhì)包封，例如，辣椒堿存在于即時(shí)釋放基質(zhì)中，該即時(shí)釋放基質(zhì)外周用防止辣椒堿釋放的基質(zhì)包封，除非該包衣被破壞(通過咀嚼或壓碎片劑)。所述的“即時(shí)釋放基質(zhì)”可以包括傳統(tǒng)制劑組分，或者可以單獨(dú)含有辣椒堿。此外，辣椒堿，無論是在這個(gè)或另一個(gè)基質(zhì)中，可以與其他物質(zhì)混合，或者在化學(xué)上直接改變，由此使它對濫用者來說更加刺激或疼痛，例如通過提高溶解度，或者提高某些其他方法。
雖然在本說明書全文中術(shù)語“辣椒堿”是指濫用阻止物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)注意也可以使用其他濫用阻止化合物，尤其是當(dāng)化合物被包封時(shí)。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明使用的濫用阻止劑包括任何潛在有損或刺激粘膜、但不引起持續(xù)損傷的物質(zhì)，包括，但不限于辣椒堿和通式的辣椒堿衍生物 其中R1是-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-NHS(O2)-，或-C(O)NH-；R2是直鏈或支鏈C5-C11烷基、C11-C23鏈烯基、C11-C23鏈炔基，或C11-C23鏈烷二烯基；R3是OH或C1-C4酯；和
R4是OH或OCH3。
特別優(yōu)選的辣椒堿衍生物(也稱作辣椒堿類似物)是N-香草基-9E-十八烯酰胺、8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(辣椒堿)、二氫辣椒堿、去甲二氫辣椒堿、高辣椒堿、去甲辣椒堿，和nomorcapsaicin?？偡Q和分別地，這些化合物(包括辣椒堿本身)在此被稱作辣椒堿生物堿”。
顯然，最希望使用那些當(dāng)與粘膜接觸時(shí)非?？赡芤鹕眢w不適但無損傷的化合物。那些化合物在被消耗時(shí)也最可能產(chǎn)生熱感。具體化合物產(chǎn)生的熱感可以利用Scoville Units測定，它是一種松散依賴于辣椒堿生物堿存在的相對熱感的主觀判斷等級。較高的Scoville分值表示熱感的程度較高。在辣椒堿生物堿中，那些具有最高Scoville分值的是辣椒堿、去甲二氫辣椒堿和二氫辣椒堿，使這些物質(zhì)成為本發(fā)明首選的化合物。這些化合物證明如下。這些物質(zhì)，和其他辣椒堿生物堿的混合物，也包括在上述辣椒堿的定義中并適用于本發(fā)明。
本發(fā)明還利用當(dāng)釋放到粘膜內(nèi)時(shí)引起刺激或不適的其他化合物，條件是這些化合物螯合穿過進(jìn)入或通過機(jī)體但不在口腔內(nèi)釋放。例如，組胺類可以用來產(chǎn)生噴嚏并變應(yīng)性反應(yīng)癥狀。
辣椒堿的最小量應(yīng)產(chǎn)生預(yù)期的阻止效應(yīng)。該最小量應(yīng)含在各個(gè)片劑中而無論片劑強(qiáng)度如何。低于該最小量的量可能無法有效阻止堅(jiān)定的成癮者。更高量的辣椒堿應(yīng)包括在含有較大劑量或定時(shí)釋放劑量的片劑中從而避免辣椒堿的稀釋，和其阻止濫用作用，因?yàn)檫@些劑量更可能被潛在濫用者分裂。此外，在那些辣椒堿被螯合或包封的情形中，可以包括附加的辣椒堿，因?yàn)楫?dāng)辣椒堿不被釋放時(shí)就不會存在副作用的機(jī)會。然而，辣椒堿應(yīng)維持在阻止濫用的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)避免過多的辣椒堿，因?yàn)樗梢援a(chǎn)生將勝過阻止濫用作用的鎮(zhèn)痛效益。然而，辣椒堿含量應(yīng)當(dāng)足夠高以克服片劑中其他組分可能產(chǎn)生的掩蔽作用。無論何種情形，本發(fā)明在片劑產(chǎn)生成癮劑量中提供阻止量的辣椒堿，從而阻止濫用。
由于辣椒堿對粘膜和血管粘膜來說非常刺激，極其少量的辣椒堿將會有效。已經(jīng)證明當(dāng)引入到人的鼻粘膜中時(shí)僅75微克就可引起分泌、噴嚏和/或咳嗽。所需辣椒堿的最小量可以受到許多因素的影響，包括藥物組分的相對強(qiáng)度，和其他片劑組分的掩蔽作用。由于一些藥物更加可能提供一種特定途徑被濫用，所以當(dāng)決定如何最好地將辣椒堿引入到片劑時(shí)也可以考慮最潛在的濫用途徑。經(jīng)鼻內(nèi)濫用的藥物可能需要的辣椒堿量不同于經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)口服濫用所需要的。
表1舉例說明以不同片劑制劑中含有阿片樣物質(zhì)、羥氫嗎啡酮和辣椒堿的優(yōu)選組合物。其他片劑組分沒有包括在該表中。IR是指即時(shí)釋放制劑且ER是指長效釋放制劑。在羥氫嗎啡酮的情況中，當(dāng)最小下列是2.5mg時(shí)，優(yōu)選辣椒堿少于125微克。該量應(yīng)當(dāng)足以阻止濫用同時(shí)很好地處于口服和胃腸道可接受性的范圍內(nèi)?？梢圆捎酶哂诖擞昧康牧浚∮?25微克的量應(yīng)足以阻止濫用。
表1 羥氫嗎啡酮含量(mg)和優(yōu)選的辣椒堿含量(mg)
如上所述，在確定辣椒堿的量時(shí)考慮包括藥物組分的量及其強(qiáng)度。由于羥氫嗎啡酮是一種更強(qiáng)的阿片樣物質(zhì)，小于125微克辣椒堿的優(yōu)選量，應(yīng)當(dāng)在含有其他低效阿片樣物質(zhì)或其他藥物的片劑中有效。然而，可以采用更多的辣椒堿，尤其是當(dāng)考慮較高的最小劑量時(shí)。譬如，如果低效藥物組分以5mg存在，辣椒堿優(yōu)選以小于250mg微克存在，并且可以在125微克或更少下奏效。此外，在片劑中更多的阿片樣物質(zhì)使該片劑更可能被濫用，由此更加需要應(yīng)用本發(fā)明。
如上所述，本發(fā)明的目的是制備片劑，該片劑在使用時(shí)給濫用者帶來疼痛，并且由此阻止這樣的濫用。試濫用可以是經(jīng)鼻(通過噴鼻)或靜脈內(nèi)(通過注射)。由于鼻道的敏感性，當(dāng)在較低濃度時(shí)就出現(xiàn)鼻子不適。然而，辣椒堿生物堿單用可能帶來問題。也就是，阿片樣物質(zhì)一般是水溶性的，而辣椒堿不是。辣椒堿和辣椒堿生物堿趨于疏水性。由此，辣椒堿通過注射或通過將片劑溶解隨后鼻內(nèi)給藥的單獨(dú)使用可能對濫用無效。
當(dāng)含有阿片樣物質(zhì)和辣椒堿的片劑溶解在水中時(shí)，辣椒堿將沉淀同時(shí)阿片樣物質(zhì)溶解。隨后分離該液體并注射或噴鼻，殘留下辣椒堿。這就破壞了辣椒堿的抗濫用目的。這個(gè)問題通過向該片劑中加入乳化劑來解決。當(dāng)將片劑溶解時(shí)，乳化劑使辣椒堿保留在溶液內(nèi)從而在如果噴鼻或注射時(shí)起效。需要多少乳化劑將依賴于所用的乳化劑和具體使用的辣椒堿生物堿。
然而，對于辣椒堿和十二烷基硫酸鈉，測定下列比例有效。
這些比例是通過測試多少辣椒堿保留在具有不同濃度的十二烷基硫酸鈉的溶液內(nèi)而不沉淀出來來測定得到的。所示十二烷基硫酸鈉是最小量。如果使用附加十二烷基硫酸鈉，本發(fā)明將仍然實(shí)施。在實(shí)踐中，應(yīng)使用過量的乳化劑來確保有足夠的乳化劑來乳化所有辣椒堿。另外，乳化劑的缺點(diǎn)將不會造成本發(fā)明無法實(shí)施。更準(zhǔn)確地說可以減弱其效果。
任何適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢杂糜诒景l(fā)明的片劑中。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌?，但不限于，硬脂酸鹽例如硬脂酸鈉，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯，甘油一酯和二酯，月桂硬脂酸酯(鹽)，油酸酯(鹽)，二醇類，或docusate鈉。
這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式討論了辣椒堿和羥氫嗎啡酮的本發(fā)明組合物，雖然其他阿片樣物質(zhì)和非阿片樣物質(zhì)可以用作有效藥物組分。本發(fā)明所述的，不限于在此公開的具體組合物，但對于多種具有潛在濫用的藥物化合物是有效的。此外，濫用阻止藥物不限于引起灼傷感的化合物，而優(yōu)選辣椒堿生物堿和辣椒堿類似物。
如上面描述的，所述的濫用阻止藥物(辣椒堿或其他刺激物)可以直接與活性藥物組分一起摻混在藥學(xué)可接受基質(zhì)中，或者該藥物可以摻混在單獨(dú)的基質(zhì)中或包封。當(dāng)濫用阻止藥物被摻混在獨(dú)立的基質(zhì)中時(shí)，該藥物的量可以明顯增加，但在濫用阻止量的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)注意，濫用者得到的濫用阻止藥物的量(在辣椒堿或辣椒堿生物堿的情形中)也可以通過片劑中乳化劑的量來控制。通過使乳化劑保持在正確的水平，可以提高濫用阻止藥物在片劑中的量，但不達(dá)到濫用者給藥中的過量藥物。這是因?yàn)檫^量的辣椒堿生物堿在片劑溶解時(shí)會沉淀出來。
所述的濫用阻止藥物可以摻混在不釋放該藥物基質(zhì)中直至該基質(zhì)經(jīng)壓碎被破壞，或者可以形成微囊，其同樣不釋放該藥物直至被壓碎。由于該藥物不釋放給合法使用者，所以藥物的量可以高于可摻混在標(biāo)準(zhǔn)片劑中的水平。
在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方式中，辣椒堿生物堿含在與阿片樣物質(zhì)分開的基質(zhì)內(nèi)。這種獨(dú)立基質(zhì)可以以多種不同的方式形成。一種適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)是均勻控釋基質(zhì)并且阿片樣物質(zhì)拮抗劑分散在其中?？蒯尰|(zhì)配制且制粒成為極小的顆粒。這些顆粒隨后摻混在片劑的主基質(zhì)中。以這種方式，辣椒堿生物堿含在構(gòu)成整個(gè)片劑的組成部分的獨(dú)立控釋基質(zhì)內(nèi)。在消化時(shí)，含有阿片樣物質(zhì)的主基質(zhì)，溶解，釋放阿片樣物質(zhì)并且也釋放出在固體少釋或非釋放基質(zhì)內(nèi)含有辣椒堿生物堿的顆粒。該顆粒隨后穿過并排出機(jī)體，僅僅釋放出少量的辣椒堿生物堿，或者完全不釋放。
本發(fā)明片劑的另一種可能構(gòu)造是將辣椒堿生物堿摻混在即時(shí)釋放基質(zhì)中。該基質(zhì)可以隨后制粒并用非釋放包衣例如丙烯酸聚合物涂層。所述的顆粒隨后摻混在即時(shí)釋放或控釋阿片樣物質(zhì)片劑中。在給藥時(shí)，所述的片劑以預(yù)定速率釋放阿片樣物質(zhì)，但包衣顆粒不釋放辣椒堿生物堿。合適地，所述的顆粒穿過消化道并從患者中消除。以這種方式，包衣顆粒發(fā)揮賦形劑的作用并且，在正常情況下，沒有任何藥理學(xué)作用。任何適當(dāng)?shù)目蒯尰蚣磿r(shí)釋放基質(zhì)可以用于辣椒堿生物堿，只要與適當(dāng)?shù)姆轻尫虐乱黄鹗褂谩?br> 或者，利用即時(shí)釋放基質(zhì)可以生成低釋放速率顆粒并用低釋放速率包衣包圍生成的顆粒，雖然本發(fā)明的說明書在一個(gè)實(shí)施方式中描述了“非釋放”基質(zhì)，但在說明“非釋放”處可以發(fā)生辣椒堿生物堿的某種滲漏。所以，在此使用的“非釋放”的定義，應(yīng)當(dāng)包括任何在正常的口服給藥條件下減少釋放的基質(zhì)，其在口服給藥的正常條件下在約12小時(shí)內(nèi)釋放少于20％的辣椒堿生物堿。顯然，在此所述的“非釋放”基質(zhì)無一用于完全包封辣椒堿生物堿從而防止片劑被粉碎或注射時(shí)釋放。此外，適當(dāng)?shù)姆轻尫虐驴梢栽诤苯穳A生物堿的粒狀基質(zhì)上用若干已知包衣共同形成。例如，含辣椒堿生物堿的顆粒可以被只能夠在pH小于5(或3)的釋放材料的包衣覆蓋，其隨后被只能夠在pH大于5(或7或9)的釋放材料的包衣覆蓋。通過這種方式，當(dāng)該片劑被攝取，外包衣防止該材料的釋放同時(shí)顆粒殘留在胃中，并且一旦該片劑穿過胃進(jìn)入腸道內(nèi)包衣防止材料的釋放，其中pH升高到足以溶解外包衣。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能夠配制適合本發(fā)明片劑的適當(dāng)基質(zhì)。
辣椒堿生物堿無需完全包封成為惰性?？赡芟Ｍ试S一些辣椒堿生物堿的釋放，如果少量將通過協(xié)同作用來提高阿片樣物質(zhì)的有效性。所以，依賴于制劑，包封可以提供多種的不同辣椒堿生物堿的釋放最優(yōu)選使用本發(fā)明含有存在高濫用潛在性的阿片樣物質(zhì)的片劑。本發(fā)明使用的阿片樣物質(zhì)激動劑如上所述且可以是一般用作鎮(zhèn)痛劑的激動劑，優(yōu)選包括嗎啡、羥考酮、氫可酮、可待因、二氫可待因、二氫嗎啡酮、丙氧芬、美沙酮，和羥氫嗎啡酮。具體而言，任何以口服片劑形式成癮的阿片樣物質(zhì)是本發(fā)明的靶向。更加具體地，控釋羥氫嗎啡酮目前成為濫用的目標(biāo)且因此成為應(yīng)用本發(fā)明的良好候選物。然而，雖然控釋片成為非常新的問題，但本發(fā)明的片劑可以用于即時(shí)釋放片和控釋形式中，如上所述。
本發(fā)明的片劑用于可濫用的藥物，主要是阿片樣物質(zhì)。所述片劑的其他方面應(yīng)當(dāng)仍然與目前制備的片劑相同。此外，作為現(xiàn)有技術(shù)的阿片樣物質(zhì)片劑，本發(fā)明的片劑可以是組合片，包括其他藥物例如對乙酰氨基酚、阿斯匹林、萘普生鈉、布洛芬，其他甾族和非甾族抗炎藥、COX-2抑制劑、加巴噴丁、pregabalin或其他類似藥物。
權(quán)利要求
1.一種組合物含有藥學(xué)活性組分；辣椒堿生物堿；其中該組合物用于后續(xù)配制為選自固體口服劑型和透皮劑型的最終劑型；和其中該辣椒堿生物堿以使該最終劑型在與粘膜或血管膜接觸時(shí)含有有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量存在。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該藥物活性成分是阿片樣物質(zhì)。
3固體口服給藥組合物含有有效量的藥學(xué)活性成分；和當(dāng)與粘膜或血管膜或皮膚或肌肉接觸時(shí)有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量的辣椒堿生物堿。
4.權(quán)利要求3的固體口服給藥組合物，其中該藥物活性成分是阿片樣物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)選自羥考酮、二氫嗎啡酮和羥氫嗎啡酮。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)以2.5mg存在且該辣椒堿以少于0.125mg存在。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以5.0mg存在且該辣椒堿以少于0.250mg存在。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以10mg存在且該辣椒堿以少于0.5mg存在。
9.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以20mg存在且該辣椒堿以少于1.0mg存在。
10.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以40mg存在且該辣椒堿以少于2.0mg存在。
11.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以80mg存在且該辣椒堿以少于4.0mg存在。
12.一種固體口服給藥組合物含有多個(gè)有效劑量的一種藥學(xué)活性成分；對于多個(gè)藥學(xué)劑量之一的所述藥學(xué)活性成分來說當(dāng)與粘膜或血管膜接觸時(shí)有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量的辣椒堿生物堿。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中該組合物是控釋制劑。
14.權(quán)利要求12的固體口服給藥組合物，其中該藥學(xué)活性成分是阿片樣物質(zhì)。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)是羥氫嗎啡酮。
16.權(quán)利要求12的組合物，其中羥氫嗎啡酮以10mg存在且該辣椒堿以少于0.5mg存在。
17.權(quán)利要求12的組合物，其中羥氫嗎啡酮以20mg存在且該辣椒堿以少于1.0mg存在。
18.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的羥氫嗎啡酮以40mg存在且該辣椒堿以少于2.0mg存在。
19.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的羥氫嗎啡酮以80mg存在且該辣椒堿以少于4.0mg存在。
20.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿直接摻混在含有所述阿片樣物質(zhì)的基質(zhì)中
21.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿摻混在與所述活性成分基質(zhì)分開的第二基質(zhì)中。
22.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿包封在當(dāng)該組合物經(jīng)口服給藥時(shí)不正常釋放所述辣椒堿的材料內(nèi)。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中辣椒堿包封在當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)在12小時(shí)內(nèi)釋放僅20％的材料內(nèi)。
24.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的辣椒堿生物堿包封在在當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)在12小時(shí)內(nèi)釋放不超過20％的材料內(nèi)。
25.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的藥學(xué)活性成分選自阿片樣物質(zhì)、非甾族抗炎藥(NSAID類)、COX-1和COX-2抑制劑、苯并二氮雜卓類，和NMDA拮抗劑。
26.一種組合物含有藥學(xué)活性成分；組胺；其中該組合物用于后續(xù)配制為選自固體口服劑型和透皮劑型的最終劑型。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述的藥學(xué)活性成分是阿片樣物質(zhì)。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的組胺包封在當(dāng)該組合物經(jīng)口服給藥時(shí)不正常釋放所述辣椒堿的材料內(nèi)。
全文摘要
一種口服使用的藥物組合物含有有效組分、辣椒堿和其他典型填充劑和賦形劑。該組合物優(yōu)選是固體口服劑型的形式。透皮給藥組合物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了有效藥學(xué)組分該組合物包含一定量的辣椒堿，其發(fā)揮阻止該組合物鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服濫用的作用。該組合物阻止濫用者煙酸處方藥物片劑用于濫用噴鼻、注射或攝入。
文檔編號A61K36/81GK1511030SQ02810389
公開日2004年7月7日 申請日期2002年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者M·戈德堡, B·S·格勒, H－H·高, M 戈德堡, 格勒 申請人:恩德制藥公司