專利名稱：一種治療慢性肝病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性肝病的藥物，特別涉及一種治療慢性肝病的中藥組合物。
背景技術(shù)：
慢性肝病，是危害人們健康的常見疾病，具有較高的發(fā)病率。為此，許多專利文獻(xiàn)公開了各自的技術(shù)，以滿足人們的需求。雖然其綜合考慮了藥物和不同人體的具體情況，但用藥過于繁瑣，因此，有待于進(jìn)一步的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種治療慢性肝病的藥物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，滿足人們的需求。
本發(fā)明遵循祖國(guó)醫(yī)學(xué)辨證施治原則，在辨病與辨證相結(jié)合的基礎(chǔ)上，提出把肝病分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、肝郁脾虛型、氣血瘀滯型、肝陰不足型、脾腎陽虛型，當(dāng)然這種分型并不是絕對(duì)的，只是以某種證型為主。從病因的角度綜合起來講，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝病病因主要在濕熱、脾虛、血淤等三個(gè)方面，反映到臨床癥候上，慢性肝病病人普遍有黃疸、乏力、肝區(qū)脹痛等臨床癥狀。本發(fā)明遵循中醫(yī)強(qiáng)調(diào)肝病用藥從簡(jiǎn)、配伍宜精原則，針對(duì)以往組方過于繁雜，反增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)，不利于肝病恢復(fù)，和單味藥使用自身副作用沒法克服的缺點(diǎn)及慢性肝病濕熱、脾虛、血淤三大病因，精選苦參、黃芪、丹參、甘草配方。方中，苦參性味苦、寒，苦燥濕，寒除熱，以治熱毒、黃疸。黃芪性味甘、微溫，能補(bǔ)中，益元?dú)?，溫三焦，壯脾胃。丹參性味苦、微溫，活血祛淤，安神寧心，治積聚，淤血腹痛。甘草性味甘、平，能和中緩急、解毒、調(diào)和諸藥。上述四藥伍用，性味甘苦相投，寒熱相宜，功能互補(bǔ)，相得益彰，能有效消除慢性肝病各種病癥。
現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明苦參主要含苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿等生物堿，有利尿、抗病原體作用，在肝臟方面，對(duì)鴨乙肝病毒有較好的持續(xù)抑制作用，能抑制乙型肝炎HBeAg的復(fù)制，具有一定抗乙肝病毒作用，而且在停藥后不久無血清DrlBV-DNA回升現(xiàn)象；具有抗免疫性肝損傷和纖維化作用，能夠保護(hù)肝細(xì)胞，提高大鼠血清中SOD活性，降低MDA含量，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，提高A/G比值，降低LN，HA水平；減少肝組織中血管區(qū)和小葉間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，抑制膠原纖維的增生；苦參堿和氧化苦參堿對(duì)腺苷酸環(huán)化酶均有抑制作用，前者為29.7％，后者為20.6％，說明兩者對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有不同強(qiáng)度的作用。
黃芪可使動(dòng)物肝臟溶酶體酶及組織脫氫酶活躍，糖原增加，有保護(hù)肝臟，防止肝糖元減少的作用；黃芪煎劑可使總蛋白及蛋白量增加，降低肝損傷，能誘發(fā)干擾素，促使綿羊紅細(xì)胞產(chǎn)生抗體，能改變細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)及能量代謝，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命；黃芪多糖有促進(jìn)非特異免疫機(jī)能及增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能。
丹參可改善微循環(huán)，增加毛細(xì)血管張力，降低其脆性，并能提高組織從微循環(huán)中攝取氧的能力。藥理研究及臨床驗(yàn)證均認(rèn)為丹參對(duì)急、慢性肝炎均有良好的治療作用，可抑制或減輕肝細(xì)胞的變性壞死及炎癥反應(yīng)，其機(jī)理是多方面的，其中“改善肝內(nèi)微循環(huán)”就是重要一項(xiàng)，由于改善了肝血流，有利于肝損傷的修復(fù)，并可抑制肝內(nèi)纖維增生。
甘草的主要成份甘草甜素對(duì)半乳糖胺所致肝損害有抑制作用；甘草浸膏可使四氯化碳所致動(dòng)物肝臟變性和壞死減輕，肝細(xì)胞內(nèi)的糖元及核糖核酸恢復(fù)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力下降；甘草甜素有糖皮質(zhì)激素樣作用，可抑制膠原的合成，防止肝纖維增生，降低肝硬變發(fā)生率。
從上述現(xiàn)代藥理學(xué)資料綜述看，苦參具有一定抗乙肝病毒作用、抗免疫性肝損傷和纖維化作用、對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有不同強(qiáng)度的作用和利尿作用；黃芪有保護(hù)肝臟、降低肝損傷、促進(jìn)非特異免疫機(jī)能及增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，還具有利尿作用；丹參改善肝內(nèi)微循環(huán)，可抑制或減輕肝細(xì)胞的變性壞死及炎癥反應(yīng)，有利于肝損傷的修復(fù)，并可抑制肝內(nèi)纖維增生，防止肝硬化的出現(xiàn)；甘草對(duì)半乳糖胺所致肝損害有抑制作用，可使四氯化碳所致動(dòng)物肝臟變性和壞死減輕，肝細(xì)胞內(nèi)的糖元及核糖核酸恢復(fù)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力下降，其所含的甘草甜素有糖皮質(zhì)激素樣作用，可抑制膠原的合成，防止肝纖維增生，降低肝硬變發(fā)生率，但長(zhǎng)期服用能引起水腫和血壓升高。
西醫(yī)治療慢性肝病強(qiáng)調(diào)從抗病毒、調(diào)控免疫機(jī)制、阻止慢肝纖維化等三方面著手。上述四藥，在藥效學(xué)上相互協(xié)同，苦參保肝、抗病毒，黃芪抗肝損傷、提高免疫，丹參改善肝內(nèi)味微循環(huán)、減輕炎性反應(yīng)，甘草抗炎、降酶，在抗病毒、調(diào)控免疫機(jī)制、阻止慢肝纖維化等三方面共同發(fā)揮作用；在不良反應(yīng)上相互拮抗，苦參、黃芪的利尿作用剛好抵消甘草長(zhǎng)期應(yīng)用的水鈉滁留作用。
本發(fā)明的藥物組合物是由下列組分制成的(用量為重量份)苦參9-18，黃芪15-30，丹參9-24，甘草3-9；優(yōu)選的為苦參15，黃芪24，丹參15，甘草6。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟取處方量丹參，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取1～5小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇，得濃縮液；殘?jiān)溆?味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘?jiān)喜V液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。
所說的酸性水溶液為含有硫酸、鹽酸或磷酸的水溶液，優(yōu)選硫酸水溶液，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液，優(yōu)選氫氧化鈣水溶液。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療慢性肝病。劑量為150-350mg提取物/Kg.d體重，可根據(jù)患者的體重、病情、年齡等確定。
口服，飯后30min服用，每日3次。
本發(fā)明為根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，采用中藥加工精制而成，祛邪扶正，標(biāo)本兼治，無明顯毒副作用，因此，本發(fā)明對(duì)慢性肝炎的治療，療效卓著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1處方苦參15克，黃芪24克，丹參15克，甘草6克；取處方量丹參，加8倍量85％藥用乙醇回流提取2次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇，得濃縮液；殘?jiān)溆?味混合，采用半仿生提取法，分別用pH為2、7、9的稀硫酸溶液、水、氫氧化鈣溶液提取，每次1小時(shí)，過濾，棄殘?jiān)喜V液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。
實(shí)施例2毒性實(shí)驗(yàn)急性毒性實(shí)驗(yàn)用昆明種小白鼠40只，雌雄各半，體重20±2g。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中觀察不到LD50，故放大到10g提取物/Kg劑量給藥，臨用前用生理鹽水配成濃溶液，按0.4mL/10g一次灌胃給藥。給藥后觀察小鼠較安靜，活動(dòng)正常，飲食、毛色、糞便等均未發(fā)現(xiàn)異常，14天后未見死亡，每只小鼠體重均有增加，同對(duì)照組沒有顯著性差異，p＞0.05。結(jié)果小鼠灌胃給予實(shí)施例1的藥物，最大耐受量MTD＞10g提取物/Kg。
長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)用Wistar種大鼠60只，雌雄各半，體重105±5g，設(shè)高低兩個(gè)劑量組(2.0g生藥/Kg，4.0g生藥/Kg)和生理鹽水對(duì)照組，每組20只，分別灌胃給藥，每日1次，連續(xù)給藥90天后觀察結(jié)果。全部動(dòng)物健康存活，外觀未見任何異常毒性反應(yīng)，各組動(dòng)物體重隨時(shí)間的推移而增加，但各給藥組與對(duì)照組間的體重增加未見顯著性差異，p＞0.05；各給藥組動(dòng)物血中紅細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板數(shù)、白細(xì)胞總數(shù)及分類，與對(duì)照組比較均無顯著性差異，p＞0.05，均在正常生理范圍之內(nèi)，停藥15天后各給藥組動(dòng)物血象與對(duì)照組比較亦無顯著差異；各給藥組對(duì)AST、ALT、BUN、Cr無明顯影響，可見心、肝、腎功能無毒性作用，恢復(fù)期各給藥組組間生化指標(biāo)無顯著性差異，p＞0.05；各給藥組臟器指數(shù)均無顯著性差異，在正常生理范圍之內(nèi)，各組恢復(fù)期臟器指數(shù)亦無顯著性差異，p＞0.05；對(duì)照組與各給藥組標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，QRS波群、P-R間期、ST段及T波等指標(biāo)無異常改變，大劑量組心率減慢與對(duì)照組比較P＜0.05，但屬正常范圍，恢復(fù)期各組動(dòng)物無明顯差異；對(duì)照組及各給藥組動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎上腺、胃、大腸、小腸及生殖器官等臟器大體及鏡下觀察均無病理性改變。
實(shí)施例3臨床試驗(yàn)根據(jù)適應(yīng)癥范圍和臨床常見、多見的肝病類型，本發(fā)明選擇治療慢性肝炎為主癥，用實(shí)施例1顆粒進(jìn)行臨床療效的驗(yàn)證，對(duì)118例住院病人的治療觀察，總結(jié)報(bào)告如下1、臨床資料選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院病人221例，隨機(jī)分為兩組實(shí)施例1顆粒治療組(以下稱治療組)118例，其中，男性85例，女性33例，年齡25～66歲，中位年齡36.4歲；陽性藥物對(duì)照組(以下稱對(duì)照組)103例，男性83例，女性20例，年齡25～68歲，中位年齡39.6歲。
所有病例均符合1990年《上海第六次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議》修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病例按中醫(yī)的肝病分型方法，其中血瘀型32例，脾虛型35例，陰虛型21例，陽虛型24例，氣滯型49例，濕熱型60例。按西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判，兩組病例中，慢性活動(dòng)性肝炎和慢性遷延性肝炎比例約為1∶1。
治療組與對(duì)照組患者年齡、性別、病史等兩者比較，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著差異，具有可比性。
2、試驗(yàn)方法2.1、治療方法治療組口服實(shí)施例1顆粒，一日3次，一次6g；對(duì)照組口服甘草甜素片，一日3次，一次3片(150mg)。兩組病人在治療過程中均服復(fù)合維生素B和維生素C。治療觀察時(shí)間為3個(gè)月。
2.2、療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)顯效脅痛、腹脘脹痛、納差納呆、頭暈頭昏、口干舌燥和煩熱、痰濕瘀阻等臨床征候有兩項(xiàng)以上明顯改善，肝功能復(fù)查正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰；有效上述臨床征候有1～2項(xiàng)改善，肝功能正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰或遞度下降；無效上述臨床征候沒有一項(xiàng)明顯改善，肝功能復(fù)查未完全正常，HBV指標(biāo)無變化。
2.3、肝功能檢測(cè)方法HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc和抗-HBeIgM均用ELISA法測(cè)定，ALT用賴氏法測(cè)定，正常值＜35U。
3、結(jié)果兩組病人的治療效果從以下幾個(gè)方面進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。
3.1、兩組病例臨床療效比較(見表1)表1、治療組與對(duì)照組臨床征候改善情況比較治療組 對(duì)照組分組 例 顯效 有效 無效 例 顯效有效無效數(shù)數(shù)------------------------------------------------------------------------血瘀型 19 694 13 4 6 3脾虛型 21 810 3 14 3 6 5陰虛型 11 353 10 4 4 2陽虛型 13 463 11 3 4 4氣滯型 23 714 2 26 6 14 6濕熱型 31 10 18 3 29 8 15 6
病例數(shù) 1183862 18 10328 49 26％ 32.20 52.5415.25 27.1847.5725.24臨床總有效率 84.74％ 74.75％3.2、用藥后兩組病例血清HBV指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較(見表2)表2、 血清HBV標(biāo)志的變化血清HBV指標(biāo) 治療組 對(duì)照組------------------------------例數(shù) 百分率 例數(shù) 百分率(％)(％)ALT恢復(fù) 8370.5 26 25.2HBe近期轉(zhuǎn)陰 6252.5 27 26.2抗-HBe陽轉(zhuǎn) 3126.2 4 3.9HBsAg近期陰轉(zhuǎn) 7 5.9 3 2.9抗-HBs近期陽轉(zhuǎn) 119.9 0 0抗-HBcIgM近期陰轉(zhuǎn) 5143.5 0 03.3、隨訪結(jié)果對(duì)治療組30例患者隨訪4～10個(gè)月，ALT持續(xù)正常為62％，HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)和抗-HBe持續(xù)陽轉(zhuǎn)各為62.5％和50.0％，HBsAg陰轉(zhuǎn)為7.5％，抗-HBcIgM陰轉(zhuǎn)為17.5％，治療組病人普遍反映服藥后飲食、睡眠明顯轉(zhuǎn)好、疲乏感明顯減輕。
3.4、不良反應(yīng)治療中，有5例服藥后出現(xiàn)輕度胃部不適感，但不影響繼續(xù)服藥，余未見其他不良反應(yīng)。對(duì)照組7例出現(xiàn)輕度胃部不適感，16例反映頭疼、頭昏，1例出現(xiàn)皮疹。
3.5典型病例楊某，男，35歲。以倦怠、乏力、納呆、腹脘時(shí)有脹痛3年，加重1周后主訴入院。入院檢查舌苔淡黃，脈玄滑，精神萎靡，煩燥。查體可見患者呈性肝病容，皮膚、鞏膜黃染，可見肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可觸及，質(zhì)地韌；SB 149μmol/L，ALT 134U，ZngTT19 U，A31g/dl，G36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗-HBc、HBV-DNA均為陽性。入院診斷慢性活動(dòng)性病毒性肝炎。用實(shí)施例1顆?？诜委?，用藥2周后，自覺癥狀明顯改善，脅痛、腹脹明顯好轉(zhuǎn)，胃納增加，精神狀態(tài)良好。用藥1個(gè)月后，肝脾回縮，肝功能各項(xiàng)接近正常，A/G亦正常。用藥2個(gè)月后，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。經(jīng)兩次復(fù)查病情穩(wěn)定。肝功能恢復(fù)正常，無波動(dòng)。
經(jīng)上述臨床療效比較結(jié)果顯示以中醫(yī)分型的臨床觀察征候改善治療組顯效38例(32.20％)，有效62例(52.54％)，無效18例(15.25％)，總有效率84.74％；而對(duì)照組顯效28(27.18％)，有效27例(45.57％)，無效26例(25.54％)，總有效率74.75％；二組經(jīng)riddit檢驗(yàn)，差異顯著(P＜0.05)。
以西醫(yī)臨床檢查、肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查和肝炎病毒標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果評(píng)判，治療組顯效10例(8.47％)，有效83例(70.34％)，無效25例(21.19％)，總有效率78.81％；而對(duì)照組顯效3例(2.91％)，有效47例(45.63％)，無效53例(51.46％)，總有效率48.54％；二組經(jīng)riddit檢驗(yàn)，差異顯著(P＜0.05)。
4、小結(jié)與討論4.1實(shí)施例1顆粒治療118例慢性肝炎患者，對(duì)HBeAg陰轉(zhuǎn)有較高療效，HBeAg的陰轉(zhuǎn)同ALT的恢復(fù)正常亦呈平等關(guān)系，臨床總有效率78.81％，與對(duì)照組的48.54％比較，差異顯著(P＜0.05)。按中醫(yī)肝病分型臨床征候?yàn)橹鞯寞熜в^察結(jié)果總有效率為84.74％，與對(duì)照組的74.75％比較，差異顯著(P＜0.05)。
4.2同對(duì)照組比較，治療組病人普遍反映服藥后飲食、睡眠明顯轉(zhuǎn)好、疲乏感明顯減輕。這可能與復(fù)方中斧正藥物黃芪有關(guān)。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性肝病的藥物，其特征在于，是由下列組分制成的，用量為重量份苦參9-18，黃芪15-30，丹參9-24，甘草3-9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性肝病的藥物，其特征在于，是由下列組分制成的苦參15，黃芪24，丹參15，甘草6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將丹參加乙醇水溶液回流提取，過濾，得濃縮液；殘?jiān)溆?味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘?jiān)?，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，加5～12倍量30～90％乙醇水溶液回流提取。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，回流提取1～5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的酸性水溶液為含有硫酸、鹽酸或磷酸的水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療慢性肝病的藥物的制備方法，其特征在于，所說的堿性水溶液為含有氫氧化鈣或碳酸鈉的水溶液。
全文摘要
一種治療慢性肝病的藥物，是由下列組分制成的苦參9－18，黃芪15－30，丹參9－24，甘草3－9；本發(fā)明的制備方法包括如下步驟取處方量丹參，加乙醇水溶液回流提取，過濾，得濃縮液；殘?jiān)溆?味混合，分別用pH＝1～5、pH＝7、pH＝8～10的酸性水溶液，中性水溶液、堿性水溶液提取，過濾，棄殘?jiān)?，合并濾液，過濾，濃縮，同上述濃縮液合并，干燥，粉碎，制粒分裝，即得。本發(fā)明為根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，采用中藥加工精制而成，祛邪扶正，標(biāo)本兼治，無明顯毒副作用，因此，本發(fā)明對(duì)慢性肝病的治療，療效卓著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1565522SQ0312959
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者龔純貴, 曹音 申請(qǐng)人:上海開聞藥業(yè)有限公司