專利名稱：蒽環(huán)二糖類、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)和(II)的化合物及其具有抗腫瘤性質(zhì)的藥用鹽類。 其中R是H、OH或OR7基，其中R7＝CHO或COCH3或者是含有至多個(gè)6個(gè)碳原子的羧酸的?；?；R1是H、OH或OCH3；R2是H或F；R3是H或OH；R4和R5，相同或不同，分別是H、OH或NH2；鍵符號(hào) 代表取代基R3、R4和R5既可以處于直立鍵也可以處于平伏鍵的位置。
如上式所示，化合物(I)和(II)的不同僅在于糖苷基的空間排列上，因此，均可用下列通式(A)表示 其中符號(hào) 代表第二個(gè)糖基可以按直立的位置，也可以按平伏鍵的位置連結(jié)到第一個(gè)糖的4′位碳原子上。
本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，其藥用的鹽類和含有它們的藥物組合物。
柔紅霉素和阿霉素是已知的抗生素，目前已被用于臨床治療各種固性腫瘤和白血病(F.Arcamone in“DoxorubicinAnticancerAntibiotics”，A.C.Sartorelli，Ed.，Acodemic Press，N.Y.，1981)。
歐洲專利NO.EP A 0457215公開了一些產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)類似于本文所申請(qǐng)的產(chǎn)品，但是這些化合物中僅含有一個(gè)糖苷基。
但是，眾所周知，目前使用的抗癌藥物因其嚴(yán)重的副作用而限制了許多患者的使用，其中包括某些可能會(huì)從中獲益的患者。在治療某些重要固性腫瘤，如肺癌和卵巢癌方面需要顯著的進(jìn)展，這些疾病對(duì)現(xiàn)有的治療方案均不理想。
因此，急需一些藥物面市，這些藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用比正常細(xì)胞增殖的抑制具有高的選擇性。
本發(fā)明的目的之一是提供新的抗癌化合物，特別是蒽環(huán)類似物，其中的烴部分含有一個(gè)二糖基。
令人驚異的是，本發(fā)明申請(qǐng)的蒽環(huán)二糖，其中與直接連結(jié)到糖苷配基的糖不含有氨基，該蒽環(huán)化合物具有更高的抗癌活性和選擇性。值得注意的是，在已知的蒽環(huán)化合物中，它含有兩個(gè)或多個(gè)烴基，連結(jié)到糖苷配基上的糖總是含有自由的或取代的氨基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是如上所述的式(I)和(II)的化合物及其藥用的鹽類，其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物含有所述的化合物及其與藥用的酸優(yōu)選是鹽酸，所形成的鹽。
特別優(yōu)選的化合物包括a)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；
b)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛-吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；c)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]阿霉素酮鹽酸鹽；d)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛-吡喃糖基]阿霉素酮鹽酸鹽；e)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；f)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；g)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；h)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；i)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛-吡喃糖基(erythroexopyransyl))-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；
j)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；k)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]阿霉素酮鹽酸鹽；l)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；m)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-8-氟-柔紅霉素酮鹽酸鹽；n)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基-8-氟-阿霉素酮鹽酸鹽。
通式(I)和(II)的化合物可以通過下述方法制備a)使式(III)的化合物與式(IV)或(V)的化合物縮合，得到式(VI)或(VII)的化合物
式(III)中R1和R2如上述所定義，R6是H或OR7，R7是醇功能基的保護(hù)基，它優(yōu)選選自乙酰基、二甲基叔丁基硅基或?qū)籽趸交交谆?式(IV)(V)中，R8是H或被護(hù)的羥基，優(yōu)選是對(duì)硝基苯甲酸酯；R9和R10可以相同或不同，各自是H或被護(hù)的羥基，優(yōu)選是對(duì)硝基苯甲酸酯或被護(hù)的氨基，優(yōu)選三氟乙酰胺或烯丙基羧基酰胺，X是在縮合條件下可以產(chǎn)生的一個(gè)穩(wěn)定的碳-陽離子的基，它本身可以與式(III)化合物C-7位的羥基結(jié)合，所述的基團(tuán)X易于選自苷化反應(yīng)中常見的基團(tuán)，例如鹵素諸如氯或溴，優(yōu)選氯，或者是對(duì)硝基苯甲酰氧基。 式(VI)或式(VII)中，R1、R2、R6、R8、R9、R10和符號(hào) 都如上所定義；b)從式(VI)和(VII)的化合物中除去羥基和/或胺基保護(hù)基的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，而得到式(I)和(II)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和符號(hào) 定義如上。
c)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，如果必要，將前述的式(I)和式(II)糖苷轉(zhuǎn)化成藥用的鹽，優(yōu)選的是鹽酸鹽。
使式(III)的化合物與式(IV)或(V)的化合物進(jìn)行苷化反應(yīng)而得到式(VI)或(VII)的化合物，其反應(yīng)條件取決于式(IV)或(V)化合物中存在的取代基類型。
苷化反應(yīng)是在縮合劑存在下于惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
所用的縮合劑包括，例如三氟甲基磺酸銀、過氯酸銀、氧化汞和溴化汞的混合物、鹵化硼、四氯化鈦或錫、或離子交換樹脂，如Amberlite。
苷化反應(yīng)優(yōu)選的是以1∶1至1∶3的摩爾比，在下述惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷和其混合物。
反應(yīng)溫度可從-40℃至40℃，優(yōu)選的是-20℃至20℃，反應(yīng)時(shí)間從15分鐘至3小時(shí)。
所述反應(yīng)混合物中可以包括脫水物質(zhì)，如活化的分子篩。
在反應(yīng)過程中或在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，可以向反應(yīng)混合物中加入有機(jī)堿，如，吡啶、可力丁、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺或1，8-雙-(二甲氨基)萘。
根據(jù)本發(fā)明，從式(VI)和(VII)的化合物中除去羥基和/或胺基的保護(hù)基而得到式(I)的化合物，該反應(yīng)是在依賴所使用的保護(hù)基類型的不同條件下而進(jìn)行的。
當(dāng)R9和/或R10相同或不同，各自是被護(hù)的胺基如三氟乙酰胺或被護(hù)的羥基如對(duì)硝基苯甲酸酯，和/或R8是被護(hù)的羥基如對(duì)硝基苯甲酸酯；和/或R6是被護(hù)的羥基如乙酸酯時(shí)，脫保護(hù)反應(yīng)是在極性溶劑如水、甲醇、乙醇、吡啶、二甲基甲酰胺或其混合物中且在化學(xué)計(jì)算量的或過量的無機(jī)堿如鈉、鉀、鋰或鋇的氫氧化物或碳酸鹽的存在下而進(jìn)行。
反應(yīng)溫度從0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間從3小時(shí)至48小時(shí)。
當(dāng)R9和/或R10各自是被護(hù)的胺基如烯丙基羧基酰胺時(shí)，則脫保護(hù)反應(yīng)是在惰性溶劑中且在有金屬?gòu)?fù)合物存在下進(jìn)行，如在Tetra-hedron Letters，30，3773(1989)中所公開的四(三苯基膦)鈀或J.Org，Chem.，38，3233(1973)中所公開的四羰基鎳存在下進(jìn)行。
當(dāng)R6是被護(hù)羥基如二甲基叔丁基甲硅烷基醚時(shí)，脫保護(hù)反應(yīng)是在惰性溶劑中且在有四丁基銨氟化物存在下進(jìn)行，如在J of Anti-biot.，37，853(1984)中公開的。
當(dāng)R6是被護(hù)的羥基如對(duì)甲氧基苯基二苯基甲基醚時(shí)，脫保護(hù)反應(yīng)，按在J.org.，Chem.，42，3653(1977)中所公開的，在酸性介質(zhì)例如在醋酸水溶液中進(jìn)行。
式(III)的化合物是已知的或可以通過有機(jī)化學(xué)中已知工藝和方法進(jìn)行制備，例如Gazz.Chim.Ital.，114，517(1984)，Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，423(1986)以及前面提及的意大利專利申請(qǐng)，其中所公開的內(nèi)容一并作為參考。
式(IV)或(V)的化合物是已知的也可以是根據(jù)有機(jī)化學(xué)中已知的二糖合成方法制備的[J.Carbohydr.Chem.，10，833(1991)；Carbohydr.Res.，74，199(1979)；Carbohydr.Res.，208，111(1980)；Tetrahedron，46，103(1990)]。
任選地，如果需要，式(I)和(II)的蒽環(huán)苷，其中R1、R2、R3、R4、R5如上所定義且R是羥基，可以由式(I)和(II)的苷或其藥用的鹽類(其中R1、R2、R3、R4、R5和符號(hào) 如上所定義的且R是H)，通過在氯仿用溴將14位的碳溴化接著將所得到的14-溴代衍生物用甲酸鈉在室溫下水解48小時(shí)。
如果需要，式(I)和(II)的苷可以轉(zhuǎn)化成其藥用的鹽類，例如在甲醇中用鹽酸處理生成鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及一些藥用組合物，該組合物包括式(I)或(II)的化合物或其藥用的鹽作為活性成分并結(jié)合藥用的載體或稀釋劑組成。
根據(jù)本發(fā)明，治療有效劑量的式(I)或(II)的化合物與惰性載體相結(jié)合。
該組合物可以使用常用載體按常規(guī)方法配制。
所申請(qǐng)的化合物可用于治療人及其它哺乳動(dòng)物。特別是，所述的化合物以治療有效劑量施用時(shí)是較好的抗癌藥物。
下述實(shí)施例將詳細(xì)描述本發(fā)明。實(shí)施例17-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛-吡喃糖基]-4-脫甲氧基柔紅霉素酮鹽酸鹽(式II的化合物，R＝R1＝R2＝H，R3＝R5＝OH，R4＝NH2)將4-脫甲氧基柔紅霉素酮(式III的化合物，R1＝R2＝R6＝H)(300mg，0.81mmol)和2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-4-O-對(duì)硝苯苯甲?；?3-三氟乙酰氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基-3-O-對(duì)硝基苯甲酰基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基-對(duì)硝基甲酸酯(式IV的化合物，R3＝R5＝對(duì)硝基苯甲酰氧基、R4＝三氟乙酰氨基、X＝對(duì)硝基苯甲酰氧基)(600mg，0.72mmol)于氯代甲烷(72ml)和乙醚(24ml)中的混合物，在分子篩(A4)存在下于-20℃用三甲基硅基甲基三氟甲基磺酸鹽(trimethyl silylflafe)(266 mg，1.44mmol)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用二氯甲烷烯釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并蒸發(fā)至于。所得殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2-EtOH，99/1)得到360mg的7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-4-O-對(duì)硝基苯甲?；?3-氟乙酰氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-3-O-對(duì)硝基苯甲?；?α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基柔紅霉素酮(式VII的化合物，R1＝R2＝R6＝H，R8＝R10＝對(duì)硝基苯甲酰氧基，R9＝三氟乙酰按基)。
將式(VII)化合物(R1＝R2＝R6＝H，R8＝R10＝對(duì)硝基苯甲酰氧基，R9＝三氟乙酰氨基)的被護(hù)的二糖苷(120mg；0.117mmol)于17.6ml的0.1M Ba(OH)2于H2O/MeOH 1∶1中的懸浮液，在室溫下攪拌3小時(shí)，將該反應(yīng)混合物用0.2M的硫酸氫鉀溶液進(jìn)行中和，并用氯仿抽提，合并有機(jī)提取液并用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，再溶解于0.002M HCL溶液中，用氯仿洗滌該酸性水溶液，冷凍干燥，得到62mg的所需產(chǎn)物(式II的化合物，R＝R1＝R2＝H，R3＝R5＝OH，R4＝NH2)，產(chǎn)率39％。
所得物的NMR數(shù)據(jù)如下1H-NMR(DMSO-d6)，δ1.05(d，3H)，1.15(d，3H)，1.5-1.95(m，4H)，2.1(m，2H)，2.25(s，3H)，2.95(dd，2H)，3.55(s，2H)，3.8(m，1H)，3.95(m，1H)，4.15(q，1H)，4.35(q，1H)，4.6(d，1H)，4.9(bs，2H)，5.25(bs，1H)，5.35(d，1H)，5.55(s，1H)，7.95(bs，2H)，8.25(bs，2H).按照類似的方法，可以制得下述的式(I)和(II)的化合物7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽(式II的化合物，R＝R2＝H，R1＝OCH3，R3＝R5＝OH，R4＝NH2)1H-NMR(DMSO-d6)，δ1.05(d，3H)，1.15(d，3H)，1.35-2.15(m，6H)，2.25(s，3H)，2.95(dd，2H)，3.55(bs，2H)，3.8(m，1H)，3.95(s，3H)，4.05-4.2(m+q，2H)，4.35(q，1H)，4.9(bs，2H)，5.25(d，1H)，7.65(m，1H)，7.9(d，2H).
7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽(式I的化合物，R＝R2＝H，R1＝OCH3，R3＝R5＝OH，R4＝NH2)1H-NMR(DMSO-d6)，δ1.13(d，3H)，1.15(d，3H)，1.45-1.85(m，4H)，2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.87(dd，2H)，2.98(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.85(q，1H)，3.9(q，1H)，3.9(s，3H)，4.84(m，2H)，5.13(bs，1H)，5.28(s，1H)，5.32(d，1H)，5.55(s，1H)，7.55(m，1H)，7.8(m，2H).
7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基柔紅霉素酮鹽酸鹽(式I的化合物；R＝R1＝R2＝H，R3＝R5＝OH，R4＝NH2)1H-NMR(DMSO-d6)，δ1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，1.5-1.95(m，4H)，2.05-2.2(m，2H)，2.25(s，3H)，2.95(dd，2H)，3.1(t，1H)，3.4(m，1H)，3.6(bs，1H)，3.65(m，1H)，3.85-4.00(q+q，2H)，3.9(m，1H)，4.95(d，1H)，5.2(d，1H)，5.4(bs，2H)，5.7(s，1H)，7.95(m，2H)，8.25(m，2H).
權(quán)利要求
1.通式(I)和(II)的化合物及基藥用的鹽類。 其中R是H、OH或OR7基，其中R7＝CHO或COCH3或者是含有至多6個(gè)碳的羧酸的酰基；R1是H、OH或OCH3；R2是H或F；R3是H或OH；R4和R5，可以相同也可以不同，分別是H、OH或NH2；符號(hào) 代表取代基R3、R4和R5可以處于直立鍵位置或平伏鍵位置。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)或(II)的化合物有a)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；b)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；c)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]阿霉素酮鹽酸鹽；d)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]阿霉素酮鹽酸鹽；e)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；f)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；g)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；h)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-阿拉伯糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；i)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]柔紅霉素酮鹽酸鹽；j)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-柔紅霉素酮鹽酸鹽；k)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-阿霉素酮鹽酸鹽；l)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，4，6-四脫氧-4-氨基-α-L-赤糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-阿霉素酮鹽酸鹽；m)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-8-氟-柔紅霉素酮鹽酸鹽；n)7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基)-α-L-來蘇糖基-掛吡喃糖基]-4-脫甲氧基-8-氟-阿霉素酮鹽酸鹽；
3.通式(I)和(II)的化合物及其藥用的鹽類的制備方法 其中R是H或OH或OR7基，其中R7＝CHO或COCH3或者是含有至多6個(gè)碳原子的羧酸的?；?；R1是H或OH或OCH3；R2是H或F；R3是H或OH；R4和R5，可以相同或不同，分別是H、OH或NH2；符號(hào) 代表取代基R3、R4和R5可以處于直立鍵或平伏鍵的位置。該方法包括i)使式(III)的化合物與式(IV)或式(V)的化合物進(jìn)行縮合，得到式(VI)或式(VII)的化合物 式(III)中R1和R2定義如上所述，R6是H或OR7基，其中R7是醇官能的保護(hù)基，它選自乙?；⒍谆宥』杌?qū)籽趸交交谆?式(IV)和式(V)中R8是H或被護(hù)的羥基；R9和R10，相同或不同，各自是H或被護(hù)的羥基或被護(hù)的氨基，X是選自鹵素或?qū)ο趸郊柞Ｑ趸幕鶊F(tuán)， 式(VI)或式(VII)中R1、R2、R6、R8、R9、R10和符號(hào) 如上所定義；ii)由式(VI)和(VII)的化合物除去羥基和/或氨基保護(hù)基的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，而得到式(I)和(II)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和符號(hào) 如上所定義。iii)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，如需要，將式(I)和式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成藥用的鹽。
4.按權(quán)利要求1的式(I)和(II)的化合物或其藥用的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R5定義如上所述，R是羥基，的制備方法，該方法包括i)將其中R1、R2、R3、R4、R5和符號(hào) 如上所定義，R是H的式(I)和(II)的化合物或其藥用的鹽類的14位上的碳進(jìn)行溴化，ii)將所得的14-溴代衍生物進(jìn)行水解，得到式(I)和(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5定義如上，R是羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟i中的式(IV)或(V)化合物中，R8是H或被護(hù)羥基，如對(duì)硝基苯甲酸酯，R9和R10，相同或不同，各自是H或被護(hù)羥基，如，對(duì)硝基苯甲?；虮蝗阴；蛳┍豸驶Ｗo(hù)的氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟i是在有縮合劑存在下進(jìn)行的，該縮合劑選自三氟甲基磺酸銀(silver triflate)、過氯酸銀、氧化汞和溴化汞的混合物、三甲基硅基三氟甲基磺酸銀、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、鹵化硼、四氯化錫、四氯化鈦或離子交換樹脂Amberlite。
7.根據(jù)權(quán)利要求3和6的方法，其中式(III)的化合物溶于惰性有機(jī)溶劑中，而縮合反應(yīng)是在分子篩作為脫水劑存在的情況下進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6和7的方法，其中在縮合反應(yīng)過程中，向反應(yīng)混合物中加入選自吡啶、可力丁、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺或1，8-雙-(二甲氨基)萘的有機(jī)堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中步驟i中所述的鹵素是氯或溴。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，步驟ii中保護(hù)胺基的三氟乙?；?或保護(hù)羥基的對(duì)硝基苯甲?；?或乙?；峭ㄟ^選自鈉、鉀、鋰或鈀的氫氧化物或碳酸鹽的無機(jī)堿的作用而除去的。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，步驟ii中保護(hù)胺基的烯丙氧羰基是通過與鎳或鈀的有機(jī)配合物作用而除去。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，步驟ii中保護(hù)羥基的甲氧基苯基二苯基甲基是通過與有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)而除去。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的有機(jī)酸是乙酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，步驟ii中保護(hù)羥基的二甲基叔丁基硅基是在氟化四丁基銨存在下而被脫去的。
15.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，步驟iii中式(I)和(II)的化合物被轉(zhuǎn)化成藥用的鹽酸鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟i中的溴化反應(yīng)是在氯仿中用溴進(jìn)行的。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟ii的水解反應(yīng)是用甲酸鈉進(jìn)行的。
18.藥用組合物，該組合物包括根據(jù)至少一種權(quán)利要求1和2的化合物或其藥用可接受的鹽作為活性成分以及藥用的載體或稀釋劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物或其藥用的鹽類作為抗癌藥的應(yīng)用。
20.作為抗癌藥物的藥用組合物，該組合物包括至少一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物或其藥用的鹽類作為活性成分，以及藥用的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)和(II)的化合物及其藥用的鹽類，以及它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1136317SQ94194276
公開日1996年11月20日 申請(qǐng)日期1994年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者費(fèi)比奧·阿妮瑪?shù)? 保羅·隆巴迪, 費(fèi)德里科·卡莫納, 阿瑪莉亞·西波隆 申請(qǐng)人:阿麥里尼工業(yè)藥物聯(lián)合中心科學(xué)研究室, 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司