專利名稱：香葉醇在制備治療陰道炎的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及香葉醇的新用途，屬醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，是婦科門診常見(jiàn)的疾病。正常健康婦女，由于解剖學(xué)及生物化學(xué)特點(diǎn)，陰道對(duì)病原體的侵入有自然防御功能，當(dāng)陰道的自然防御功能遭到破壞，則病原體易于侵入，導(dǎo)致陰道炎癥。目前，對(duì)陰道炎的治療以抗感染、抗炎為主，同時(shí)輔以物理治療，常用的治療方法有藥用陰道沖洗、局部放藥、口服用藥等。常見(jiàn)的陰道炎有細(xì)菌性陰道炎、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎。細(xì)菌性陰道炎，是陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)所致的一種混合感染，是陰道內(nèi)有大量的 細(xì)菌、伴有陰道分泌物性質(zhì)改變的一組癥候群，主要癥狀為陰道分泌物增多，呈稀薄均質(zhì)狀或稀糊狀，為灰白色或灰黃色，有魚腥臭味，性交后加重，可伴有輕度外陰瘙癢或燒灼感，有的人可發(fā)生下腹部疼痛、性交困難或尿痛。治療細(xì)菌性陰道炎的常見(jiàn)藥物為四環(huán)素等抗生素和磺甲硝咪唑等廣譜抗細(xì)菌化藥。念珠菌性陰道炎，是由念珠菌感染引起的陰道炎，主要致病菌為白色念珠菌。念珠菌是條件致病性真菌，其致病性是相對(duì)的，是否發(fā)病取決于人體免疫力的高低及感染菌的數(shù)量、毒力。在正常機(jī)體中，其數(shù)量少，呈卵圓形，與機(jī)體處于共生狀態(tài)，不引起疾病。當(dāng)機(jī)體在某些生理、病理因素影響下，機(jī)體抵抗力或免疫力降低時(shí)，平衡狀態(tài)被破壞，念珠菌由酵母相轉(zhuǎn)為菌絲相，在局部大量生長(zhǎng)繁殖，引起陰道炎。表現(xiàn)為白帶增多，外陰、陰道瘙癢、灼燒感，小便疼痛，外陰周圍常發(fā)紅、水腫，表皮變化多種多樣；可發(fā)生很淺的水皰丘疹，成群出現(xiàn)；亦可形成濕疹狀糜爛，局限于外陰或向周圍擴(kuò)展至?xí)帯⒏亻T周圍及股生殖皺襞，直至大腿內(nèi)側(cè)、外表，完全類似急性或亞急性濕疹；陰唇及陰蒂附近黏膜增厚，互相接觸的皮膚表面潮紅糜爛；個(gè)別可引起微小的白色膿皰，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生潰瘍、外陰疼痛及局部淋巴結(jié)腫大。治療念珠菌性陰道炎的常見(jiàn)藥物為制霉菌素等抗生素和氟康唑、伊曲康唑等廣譜抗真菌化藥。滴蟲陰道炎(trichomonas vaginitis)是常見(jiàn)的陰道炎，由陰道毛滴蟲所引起。臨床上以白帶增多、質(zhì)稀有泡沫、穢臭，陰道瘙癢為主要表現(xiàn)。檢查時(shí)可見(jiàn)陰道粘膜充血，嚴(yán)重者有散在的出血斑點(diǎn)，后穹窿有多量白帶，呈灰黃色、黃白色稀薄液體或?yàn)辄S綠色膿性分泌物，常呈泡沫狀。常見(jiàn)治療藥物為甲硝唑等滅蟲化藥。老年性陰道炎常見(jiàn)于絕經(jīng)后的老年婦女，因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，陰道壁萎縮，粘膜變薄，上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，陰道內(nèi)PH值上升，局部抵抗力降低，致病菌容易入侵繁殖并且引起炎癥。主要癥狀為陰道分泌物增多及外陰瘙癢、灼熱感。檢查見(jiàn)陰道呈老年性改變，上皮萎縮，皺襞消失，上皮變平滑、菲薄。陰道粘膜充血，有小出血點(diǎn)，有時(shí)見(jiàn)淺表潰瘍，若潰瘍面與對(duì)側(cè)粘連，陰道檢查時(shí)粘連可被分開(kāi)而引起出血，粘連嚴(yán)重時(shí)可造成陰道狹窄甚至閉鎖，炎癥分泌物引流不暢可形成陰道積膿甚或?qū)m腔積膿。補(bǔ)充少量雌激素是老年性陰道炎的治療原則，可使陰道黏膜增厚，增強(qiáng)抵抗力。
目前，常用治療陰道炎的藥物大多為抗生素和廣譜抗菌藥物，副作用大，且大量使用會(huì)產(chǎn)生耐藥，需要尋找新的藥物。香葉醇(Geraniol)，又叫做櫳牛兒醇，IUPAC命名是(E)_3，7_ 二甲基_2，6_辛二烯-I-醇，結(jié)構(gòu)式為香葉醇天然存在于牦牛兒苗科天
竺葵屬天竺葵、禾水科香茅屬蕓香草和薔薇科薔薇屬玫瑰的花和掌瑰等250多種植物中。香葉醇可以從天然植物中提取，也可以￠-菔烯為原料合成。香葉醇廣泛用于花香型日用香精，可用于蘋果、草莓等果香型、肉桂、生姜等香型的食用香精，也可制成酯類香料。入藥用于抗菌和驅(qū)蟲，臨床治療慢性支氣管炎效果較好，不僅有改善肺通氣功能和降低氣道阻力的作用，而且對(duì)提高機(jī)體免疫功能也頗有裨益，且有起效快，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。如，陳玨等，“香葉醇的藥理研究”，中成藥研究等，1980年第I期公開(kāi)了香葉醇對(duì)慢性支氣管炎及支氣管哮喘具有良好療效；孫立宏等，“香葉醇的研究進(jìn)展”，西北藥學(xué)雜志2009年10月第24卷第5期綜述了香葉醇的提取分離、合成的方法，及其藥理作用，其具有抗腫瘤、平喘、抗菌的作用，主要是抗黃曲霉、黑曲霉等霉菌，也可抑制革蘭氏陰性菌，且對(duì)蚊蟲和德國(guó)小蠊的趨避性強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供香葉醇的新用途，即香葉醇在制備治療陰道炎的藥物中的新用途，還提供了以香葉醇為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明提供了香葉醇在制備治療陰道炎的藥物中的用途。其中，所述的藥物是治療念珠菌性陰道炎或者滴蟲性陰道炎的藥物。其中，所述藥物是治療白色念珠菌引起的念珠菌性陰道炎。其中，所述香葉醇為(E)_3，7- 二甲基-2，6-辛二烯-I-醇，其結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明還提供了一種治療陰道炎的藥物組合物，它是以香葉醇為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。其中，所述的藥劑是外用制劑、口服制劑或注射制劑。優(yōu)選地，所述外用制劑為洗齊U、栓劑、涂膜劑或搽劑。其中，所述制劑中含有香葉醇的含量為0. 1% 100% Wi本發(fā)明香葉醇具有治療陰道炎的作用，尤其是對(duì)念珠菌性陰道炎和滴蟲性陰道炎具有確切的療效，具有良好的臨床應(yīng)用前景。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)例I本發(fā)明香葉醇治療念珠菌性陰道炎的活性I材料及儀器I. I實(shí)驗(yàn)菌株 ①標(biāo)準(zhǔn)菌株白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株(ATCC14053)，來(lái)自美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室菌種保藏中心；白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株(CICC32819)和白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株(CICC31284)，購(gòu)自中國(guó)工業(yè)微生物菌種保藏管理中心。②臨床分離株14株白色念珠菌，于2011年9月至12月期間分離于四川省婦幼保健院婦科門診患者的陰道分泌物，并經(jīng)BIO-KONT公司的KC-16鑒定板條與藥敏紙片鑒定為白色念珠菌。I. 2 藥物試驗(yàn)藥物本發(fā)明藥物香葉醇(購(gòu)自Sigma公司，批號(hào)MKBH7931V)。陽(yáng)性藥物克霉唑陰道片(濟(jì)南利民制藥有限公司，批號(hào)1108148)，潔爾陰洗液(四川恩威制藥有限公司，批號(hào):1107102)。I. 3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠(SPF級(jí))[成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK (川)2008-11，使用合格證號(hào)=SCXK (川)2008-049]。I. 4培養(yǎng)基、試劑及耗材沙氏瓊脂培養(yǎng)基(每升含氯霉素0. lg，廣東環(huán)凱微生物科技有限公司)，TRICHOMONAS MEDIUM No. 2 (OXOID Ltd.批號(hào)1180675)。苯甲酸雌二醇注射液(天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào)1007061 )，生理鹽水(成都科倫藥業(yè)股份有限公司)，一次性無(wú)菌培養(yǎng)皿(江蘇康健生物有限公司)等。I. 5主要儀器多點(diǎn)接種儀(日本佐久間制作所，SAKUMA MIT-P型)，實(shí)驗(yàn)室用高壓滅菌器(SANYO，MLS-3780型)，C02INCUBAT0R (SANYO, M0C-15A)，節(jié)能凈化工作臺(tái)(成都新光非蘭特凈化工程有限公司)。2實(shí)驗(yàn)方法2. I本發(fā)明藥物治療念珠菌性陰道炎的體內(nèi)活性(I)受試菌活化將白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株CICC32819接種于沙氏瓊脂培養(yǎng)基，37°C培養(yǎng)48h，活化后備用。(2)模型制備通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)影響模型建立的各項(xiàng)因素進(jìn)行優(yōu)化，確定念珠菌性陰道炎模型的建立方法。在正式實(shí)驗(yàn)中，選取SPF昆明小鼠70只，體重(20±2)g，其中60只在感染前6天開(kāi)始，每只小鼠隔日頸部(或背部)皮下注射lmg/ml苯甲酸雌二醇油劑0. Iml，并于最后I次注射后接種白色念珠菌I. 5 X IO7CFU/只，24h后重復(fù)感染I次。并于最后I次感染后48h和72h分別取陰道分泌物進(jìn)行涂片鏡檢，觀察菌絲及芽生孢子生成情況，同時(shí)接種于沙氏瓊脂平板上，觀察菌株的生長(zhǎng)情況；并觀察陰道分泌物等變化。在最后I次感染48h后用接種環(huán)取小鼠陰道分泌物接種于沙氏瓊脂平板上培養(yǎng)24tT48h，觀察平板上白色念珠菌的菌落生長(zhǎng)情況，顯微鏡觀察菌絲生長(zhǎng)情況。若在平板中生長(zhǎng)有典型的白色念珠菌，顯微鏡下觀察到菌絲及芽生孢子，說(shuō)明念珠菌性陰道炎模型小鼠制備成功。
(3)實(shí)驗(yàn)分組待小鼠造模成功后，每只小鼠用0. Iml無(wú)菌生理鹽水進(jìn)行陰道沖洗，將沖洗液進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，根據(jù)小鼠陰道菌落計(jì)數(shù)結(jié)果將小鼠隨機(jī)分為6組，包括本發(fā)明藥物高、中、低三個(gè)劑量組，陽(yáng)性藥物克霉唑組和潔爾陰組，模型組，每組10只。另以10只不感染白色念珠菌的小鼠作為空白對(duì)照。其中各組小鼠陰道感染白色念珠菌的情況分析見(jiàn)表I。表I :各組小鼠陰道感染白色念珠菌的情況分析
權(quán)利要求
1.香葉醇在制備治療陰道炎的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療念珠菌性陰道炎或者滴蟲性陰道炎的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述藥物是治療白色念珠菌引起的念珠菌性陰道炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述香葉醇是(E)-3，7- 二甲基-2，6-辛一火希-I-醇，其結(jié)構(gòu)式為
5.一種治療陰道炎的藥物組合物，其特征在于它是以香葉醇為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是外用制劑、口服制劑或注射制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述外用制劑為洗劑、栓劑、涂膜劑或搽劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑中香葉醇的含量為.0. I % 100% w/w0
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了香葉醇在制備治療陰道炎的藥物中的用途。本發(fā)明還公開(kāi)了一種治療陰道炎的藥物組合物，它是由香葉醇為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。本發(fā)明香葉醇具有治療陰道炎的作用，有較強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P33/02GK102697756SQ20121021609
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者代敏, 彭成, 曹小玉, 王蓬勃 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué), 成都醫(yī)學(xué)院