專利名稱：維生素e點眼劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明是關(guān)于以含有表面活性劑和山梨酸或其鹽為特征的維生素E或其酯的點眼劑。
作為維生素E業(yè)已公知的有天然型維生素E的d-α-生育酚，及合成型的dl-α-生育酚，或者其酯的形式，如醋酸酯，尼古丁酸酯、琥珀酸酯等種種的酯類。以下，在本發(fā)明中將這些的公知的維生素E或其酯類總稱為維生素E類。
在醫(yī)藥的領域中，已經(jīng)知道維生素E類可作為治療末梢循環(huán)障礙的藥劑和用于防止過氧化酯質(zhì)增加的藥劑。進而，又知道維生素E可用于各種的眼疾的治療，特別是報導了高濃度地配制維生素E的點眼劑可以作為白內(nèi)障的治療劑(新眼科，8，93(1991))。
可是，由于維生素E類難溶于水，所以在將維生素E類作成水溶性制劑時，需要使用表面活性劑、例如，作為公知技術(shù)已經(jīng)報導了使用聚山梨酸酯80，聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、卵磷酯等表面活性劑，并將維生素E類制成水溶液或乳化液(特開昭62-106018)。
如上所述，報導了將維生素E類制成水溶液點眼劑時，需要使用表面活性劑，并報導了將維生素E制成可溶于水的水劑或乳化了乳化劑的技術(shù)。但是，在配制這樣的水溶性點眼劑時，需要使用相當量的表面活性劑。
可是，作為點眼劑，當配制成普通地用的多次使用型點眼劑時，為了防止二次污染需要使用防腐劑。但，表面活性劑使得防腐劑的效果減少，特別是維生素E類的水溶性點眼劑時，需要配合相當量的表面活性劑，這就帶來了減少防腐效果的大問題。
此外，如果大量地加入防腐劑時，也會存在對眼組織的障礙和增加對眼的刺激性的問題。
因此，本發(fā)明者們對于可以配合于維生素E類的水溶性點眼劑的防腐劑及其防腐效果進行了研究。對于作為表面活性劑使用了水溶性點眼劑中通用的聚山梨酸酯80，而作為防腐劑使用了通用的氯芐烷銨或?qū)αu基苯甲酸酯類的維生素E類水溶性點眼劑，研究了其防腐效果，發(fā)現(xiàn)由于表面活性劑的影響，其防腐劑的防腐效果顯著地下降。
根據(jù)報導若將氯芐烷銨配合在點眼劑中的濃度為0.01%以上時，對角膜會引起障礙(Invest.Ophthalmol.vis.sci，21，842(1981)，并對配制加入不使角膜發(fā)生障礙的上限濃度0.01%的氯芐烷銨的維生素E類的水溶液點眼劑進行了防腐效果試驗，但不能滿足其防腐效果。
此外，對于對羥基苯甲酸酯類也存在著配合量增多時，增大眼組織的障礙和對眼的刺激性的問題。
因此，本發(fā)明者們著手對于防腐效果十分好，而且對眼組織的障礙和刺激性少的防腐劑進行了研究，并將其防腐劑能否用于維生素E類的水溶性點眼劑而進行了探討。
本發(fā)明者們認為防腐效果的減少是由于防腐劑進入表面活性劑中而造成，因此，對于難以進入表面活性劑的防腐劑進行了研究。
其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)當山梨酸或其鹽類(以下沒有特殊說明稱為山梨酸)在0.1%以上的濃度時，與相當量的表面活性劑配合可以充分發(fā)揮防腐效果。
接著，對另外一個重要的課題即對眼組織的障礙和對眼的刺激性，使用兔子進行研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了以山梨酸作為防腐劑用的點眼劑對眼組織的障礙和刺激性很少。
如以上結(jié)果所示的那樣，通過配合山梨酸，以作為防腐劑，可以得到防腐效果充分，而且對于眼的障礙和刺激性少的維生素E點眼劑。
本發(fā)明提供了含有表面活性劑和山梨酸或其鹽為其特征的維生素E或其酯的點眼劑(以下作為本發(fā)明制劑)。本發(fā)明的制劑可以采用透明的水溶液、乳濁液中的任何一種形狀。
作為本發(fā)明中所使用的山梨酸的鹽可以舉出鈉鹽、鉀鹽等。
本發(fā)明制劑中使用的合適維生素E類的量是0.1-10%，最好是0.5-5%。
另外，作為表面活性劑可以舉出聚山梨酸酯80，聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、卵磷酯、蔗糖酯、聚氧化乙烯基酯、硬脂酸聚烴氧化物，聚氧化乙烯聚氧化丙二醇等，而最好的是聚山梨酸酯80或聚氧化乙烯硬化蓖麻子油。其表面活性劑的量是維生素E類量的0.2-30倍，最好是0.3-10倍。
調(diào)查本發(fā)明制劑的有用性，首先按照美國藥典對防腐效果進行了實驗。詳細的數(shù)據(jù)用防腐效果試驗的項目進行表示，從中可以了解到配合了氯芐烷銨和對羥基苯甲酸酯類的制劑，其防腐效果是不充分的，與之相比若配合了0.1%以上的山梨酸就能充分發(fā)揮其防腐效果。
配合在本發(fā)明制劑中山梨酸的量是根據(jù)維生素E的量或表面活性劑的量而有所不同，但通常是0.1-2.0%，最好是0.1-1.0%。
或者，通過配合依他酸或其鹽，山梨酸的防腐效果可得到增強。根據(jù)需要配合依他酸或其鹽，其量為0.001-0.1%，最好是0.003-0.05%。
本發(fā)明的制劑是配合了高濃度維生素E類的點眼劑，例如適合于抗白內(nèi)障為目的的點眼劑。
本發(fā)明點眼劑最好的實施狀態(tài)是含有0.25～2.5%濃度的聚山梨酸酯80或聚氧化乙烯硬化蓖麻子油，0.1～1.0%濃度的山梨酸或其鹽的，0.1～1.0%濃度的醋酸d-α生育酚點眼劑。
可是，在點眼劑中，即使配合的防腐劑的防腐效果很充分，但如果對眼組織產(chǎn)生障礙或?qū)ρ鄣拇碳ば詮娨彩遣缓玫?。因此，使用兔子進行了試驗，研究了本發(fā)明制劑對眼組織的障礙和刺激性，結(jié)果證實了本發(fā)明制劑對眼組織的障礙和刺激性在實際的使用中都不成為問題的。
本發(fā)明的制劑可通過向維生素E類中加入表面活性劑后混合，接著加入溶解了山梨酸的滅菌蒸餾水溶液進行配制，根據(jù)需要也可以加入氯化鈉、甘油等的等滲壓劑、磷酸鈉等的緩沖劑、稀鹽酸、氫氧化鈉等的PH調(diào)節(jié)劑、依他酸鈉等的防腐效果增強劑。
本發(fā)明制劑的PH值可以在點眼劑通常使用的范圍內(nèi)，最好為4-8。
以下表示制劑例實施例1處方1(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g山梨酸鉀0.1g聚山梨酸酯800.5g氯化鈉0.9g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量制法將聚山梨酸酯80加入到醋酸d-α-生育酚中進行混合后，加入溶解了山梨酸鉀、氯化鈉、依他酸鈉的滅菌蒸餾水并攪拌，接著加入氫氧化鈉和稀鹽酸，將PH值調(diào)整到6.5，得到白色乳化液。
以下使用同樣的方法得到的處方2-6的點眼劑。
處方2(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g山梨酸鉀0.2g聚山梨酸酯800.5g氯化鈉0.81g依他酸鈉0.01g
氫氧化鈉適量稀鹽酸適量處方3(100ml中)醋酸d-α-生育酚0.5g山梨酸鉀0.2g聚山梨酸酯800.25g氯化鈉0.81g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量處方4(100ml中)醋酸d-α-生育酚0.1g山梨酸鉀0.1g聚山梨酸酯800.2g氯化鈉0.81g依他酸鈉0.003g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量處方5(100ml中)醋酸d-α-生育酚5.0g
山梨酸鉀1.0g聚氧化乙烯硬化蓖麻子油2.5g氯化鈉0.8g依他酸鈉0.05g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量處方6(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g山梨酸鉀0.2g聚山梨酸酯800.3g氯化鈉0.8g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量實施例2處方7(100ml中)醋酸d-α-生育酚0.5g山梨酸鈉0.2g聚山梨酸酯805.0g氯化鈉0.81g依他酸鈉0.01g
氫氧化鈉適量稀鹽酸適量制法向醋酸d-α生育酚中加入聚山梨酸酯80，混合后，加入溶解了山梨酸鉀、氯化鈉、依他酸鈉的滅菌蒸餾水，并攪拌。接著加入氫氧化鈉和稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為6.5，得到透明的溶液。
使用同樣的方法得到處方8的點眼劑。
處方8(100ml中)尼古丁酸d-α生育酚0.2g山梨酸鉀0.5g聚氧化乙烯硬化蓖麻子油2.0g氯化鈉0.8g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量防腐效果試驗為了檢查山梨酸的防腐效果，按照美國藥典，對于處方1及處方處方2的點眼劑進行防腐效果試驗。為了比較，對于配合了氯芐烷銨或?qū)αu基苯甲酸酯的下述比較例1、2、3的點眼液也進行了試驗。
比較例1(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g氯芐烷銨0.005g聚山梨酸酯800.5g氯化鈉0.9g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量比較例2(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g氯芐烷銨0.01g聚山梨酸酯800.5g氯化鈉0.9g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量比較例3(100ml中)醋酸d-α-生育酚1.0g對羥基苯甲酸甲酯0.052g對羥基苯甲酸丙酯0.028g聚山梨酸酯800.5g
氯化鈉0.9g依他酸鈉0.01g氫氧化鈉適量稀鹽酸適量結(jié)果在表1中表示了對于接種了的菌數(shù)(3.86×105個/ml)在2周后菌的減少率。
表1<
如表1所示，在本發(fā)明制劑的處方1及處方2接種了假單胞銅綠菌減少了99%，與之相反，在任何比較例中的菌反而增殖。
另外，對于黑曲霉菌而言，在配合了山梨酸的處方1及處方2中也顯示了優(yōu)良的效果，所以山梨酸的效果是很明顯的。
安全性試驗實驗方法對于日本白色雄性兔子(5匹)，使用本發(fā)明制劑例處方2的點眼劑，1日5次進行4周時間的點眼。點眼終止后，進行前眼部的觀察。
其結(jié)果，在角膜、結(jié)膜、虹彩的任何部分都沒的發(fā)現(xiàn)發(fā)紅、浮腫等的異?，F(xiàn)象。
另外，按照改進的德累茲法(現(xiàn)代的臨床，4(7)，277(1970)，檢查了對眼的刺激性，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑對眼的刺激性。
權(quán)利要求
1.維生素E或其酯的點眼劑，其特征是含有表面活性劑和山梨酸或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的點眼劑，其中維生素E或其酯的濃度為0.1-10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的點眼劑，其中的山梨酸或其鹽的濃度為0.1-1.0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3記載的點眼劑，其點眼劑為乳濁液劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3記載的點眼劑，其點眼劑為透明液劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5記載的點眼劑，其中表面活性劑的量是維生素E或其酯濃度的0.2-30倍。
7.維生素E或其酯的點眼劑，其特征是含有表面活性劑、山梨酸或其鹽及依他酸或其鹽。
8.0.1-10%濃度的醋酸d-α生育酚點眼劑，其特征是含有0.25-2.5%濃度的聚山梨酸酯80或聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、0.1-1.0%濃度的山梨酸或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明是含有表面活性劑和山梨酸或其鹽為特征的維生素E或其酯的點眼劑。按照本發(fā)明提供了具有充分的防腐效果，而且對眼組織的障礙和對眼刺激性少的維生素E點眼劑。
文檔編號A61K9/00GK1085082SQ93107330
公開日1994年4月13日 申請日期1993年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月26日
發(fā)明者河島洋一 申請人:參天制藥株式會社