專利名稱：(s)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及(S)-I-(4-(5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷_(kāi)2_甲酰胺的甲磺酸(MSA)鹽的晶型。本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含(S)-I-(4-(5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶- 3-基)-2-甲基吡咯烷_(kāi)2_甲酰胺的MSA鹽的晶型，以及涉及ー種將(S)-I-(4-(5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的MSA鹽的晶型用于治療癌癥和其它增生性疾病的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物的晶型、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的組合物，以及應(yīng)用所述酪氨酸激酶抑制劑的晶型來(lái)治療疾病的方法，所述疾病的特征在于過(guò)表達(dá)或向上調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性，如癌癥、糖尿病、再狹窄、動(dòng)脈硬化、銀屑病、阿爾茨海默病、血管疾病和免疫性疾病。酪氨酸激酶在幾個(gè)細(xì)胞功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，所述細(xì)胞功能包括細(xì)胞増殖、致癌作用、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化。這些酶的抑制劑可用于治療或預(yù)防依賴于這些酶的增生性疾病。有力的流行病學(xué)證據(jù)表明導(dǎo)致構(gòu)成型絲裂信號(hào)傳導(dǎo)的受體蛋白酪氨酸激酶的過(guò)表達(dá)或激活是人的惡性腫瘤數(shù)目增長(zhǎng)中的ー個(gè)重要因素。涉及這些過(guò)程的酪氨酸激酶包括 Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSKbeta-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK, MET、PDGF、Src, Tie-2, TrkA, TrkB 和 VEGF。因此，目前對(duì)研究可用于調(diào)節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新型化合物存在ー種持續(xù)的需求。(S)+ (4-(5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺具有式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式I化合物I的MSA鹽的晶體物質(zhì)
2.權(quán)利要求I的晶型，其中所述晶型N-I和/或N-2在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ 值(CuKa λ =1.5418 Α)處具有特征峰5. I ±0. 1、6· 5±0· 1、8· 5±0· I、10. I ±0. I、10. 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測(cè)定在室溫下，基于采用NIST或其它適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)2 θ的旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa)收集的高質(zhì)量圖譜進(jìn)行。
3.化合物I的MSA鹽的晶型
4.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其基本上由所述MSA鹽的N-I晶型構(gòu)成。
5.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型是基本上純的晶型。
6.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型的特征在于基本上如圖I中所示的模擬粉末X-射線衍射圖。
7.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述MSA鹽的N-I晶型的特征在于基本上如圖I中所示的觀察到的粉末X-射線衍射圖。
8.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述晶型N-I在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ值(CuKa λ =1. 5418 Α)處具有特征峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0. 1,10. 1±0· I、10.5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測(cè)定基于采用NIST或其它適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)2 Θ的旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa )收集的高質(zhì)量圖譜，在室溫下進(jìn)行。
9.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特征在于基本上等于下列的晶胞參數(shù)b = 9.5960 Ac = 18.0141 Aa = 90. 0°β = 104. 814°y = 90. 0° 空間群Ρ2! 化合物I分子/不對(duì)稱晶胞2 其中所述晶型的測(cè)定在約25°C的溫度下進(jìn)行。
10.依據(jù)權(quán)利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特征在于以下一或多個(gè)參數(shù) a)晶胞規(guī)格 a = 16.3032 A b = 9.5960 A c = 18.0141 A α = 90. 0°β = 104. 814°Y= 90. 0° 空間群Ρ2! 化合物I分子/不對(duì)稱晶胞2 其中所述晶型的測(cè)定在約25°C的溫度下進(jìn)行； b)粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ值(CuKaλ=1. 5418 A)處具有特征峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0· 1、10· 1±0· 1、10· 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0. 1,15. 2±0· I、17.8±0. 1、19. 7±0. 1、21.6±0. 1，其中所述晶型的測(cè)定基于采用NIST或其它適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)2 Θ的旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa )收集的高質(zhì)量圖譜，在室溫下進(jìn)行；和/或 c)熱重分析溫譜圖具有溫度高達(dá)約100°C的可忽略的重量損失。
11.式I化合物的MSA鹽的晶型
12.依據(jù)權(quán)利要求11的晶型，其中所述晶型N-2在粉末X-射線衍射圖中的以下2Θ 值(CuKa λ =1. 5418 Α)處具有特征峰5. I ±0. 1、6· 0±0· 1、7· 4±0· 1、9· 3±0· I、10.2±0. 1、10. 5±0. 1、11. 0±0. 1、11. 8±0. 1、14. 5±0. 1、15. 3±0. 1、17. 9±0. I、21. 6±0. 1，其中所述晶型的測(cè)定基于采用NIST或其它適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)2 Θ的旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管的衍射儀(CuKa)收集的高質(zhì)量圖譜，在室溫下進(jìn)行。
13.依據(jù)權(quán)利要求11的晶型，其中所述晶型Ν-2的特征在于基本上等于下列的晶胞參數(shù) 晶胞規(guī)格 a = 16. 250 A b = 9. 576 A c = 34. 736 A α = 90. 0° β = 90. 0°Y= 90. 0° 空間群 化合物I分子/不對(duì)稱晶胞2 其中所述晶型的測(cè)定在約_50°C的溫度下進(jìn)行。
14.ー種藥用組合物，其包含權(quán)利要求I的晶體物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
15.ー種藥用組合物，其包含權(quán)利要求2的晶型和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
16.ー種藥用組合物，其包含權(quán)利要求11的晶型和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
17.一種治療增殖性疾病的方法，其包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物種群治療有效量的化合物I
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述增殖性疾病是非小細(xì)胞肺癌或胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的(S)-1-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型。本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其包含(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的一或多種晶型，以及應(yīng)用(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇在治療癌癥或其它增殖性疾病中的方法。(I)
文檔編號(hào)A61P35/00GK102725294SQ201180008128
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者A.T.F.吳, C.魏, R.F.施拉姆 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司