專利名稱：含賴氨酸氯胺煙酸鹽的藥用軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含以鎮(zhèn)痛和消炎劑賴氨酸氯胺煙酸鹽為活性成分的口服藥用組合物。
2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-3-吡啶羧酸的2-賴氨酸鹽即賴氨酸氯胺煙酸鹽已在專利說明書DE2253134和US3973027中作了描述。在這兩篇說明書中提供了口服制劑、腸道外使用制劑以及直腸使用制劑的參考。
口服是使用賴氨酸氯胺煙酸鹽的優(yōu)選途徑，但片劑是本領(lǐng)域公知并存在于市場上的唯一制劑類型。然而，人們已經(jīng)注意到服用賴氨酸氨胺煙酸鹽的固體片劑或裝粉的硬膠囊會(huì)產(chǎn)生包括消化道的某些局部侵蝕問題。另一方面，口服該藥后產(chǎn)生治療作用的時(shí)間是個(gè)要著重考慮的問題從病人的角度出發(fā)，非常期望藥物能盡快解除疼痛或炎癥。因此，開發(fā)能提供更快速的治療作用并降低不適的賴氨酸氯胺煙酸鹽的口服藥用制劑是有意義的。
軟彈性明膠膠囊廣泛用來代替藥品、維生素、飲食補(bǔ)品等的口服粉裝硬膠囊或片劑。病人常更喜歡服用這些軟膠囊，因?yàn)樗鼈儽瘸Ｒ?guī)硬膠囊或片劑易于吞咽。
由于賴氨酸氯胺煙酸鹽是具有較強(qiáng)水溶性的化合物，因此軟明膠膠囊制劑面臨殼的脆裂并伴隨相應(yīng)的填充物料漏出問題。如果這樣，防止賴氨酸氯胺煙酸鹽在以溶液或分散體形式填充時(shí)的氧化是個(gè)附帶的問題。
本發(fā)明的目的是提供含有效單位劑量賴氨酸氯胺煙酸鹽的軟明膠膠囊，所述膠囊為長期穩(wěn)定、易用標(biāo)準(zhǔn)制造設(shè)備生產(chǎn)、以及能提供口服膠囊后就立即產(chǎn)生治療活性的快速作用，且比目前市場上出售的賴氨酸氯胺煙酸鹽片劑的有害付作用小。
本發(fā)明的具體例子是軟明膠膠囊型的藥用劑量單位形式，其特征在于其填充物含作為活性成分的賴氨酸氯胺煙酸鹽，所述填充物基于含平均分子量為約200-1000的聚乙二醇的親水性基質(zhì)、重量為3-10%的甘油和5-15%水。每劑量單位含賴氨酸氯胺煙酸鹽20-300mg為宜、125mg為佳。優(yōu)選平均分子量為約400的聚乙二醇。如果需要，膠囊填充物可含附加成分例如防腐劑、矯味劑和/或增甜劑。賴氨酸氯胺煙酸鹽實(shí)際上是溶在填充物中而且當(dāng)膠囊外殼溶解時(shí)它能迅速釋放到消化道中。
本發(fā)明的填充物可以使用常規(guī)軟明膠膠囊外殼。一個(gè)常規(guī)外殼的配方包括約30-35重量份明膠、約15-48重量份增塑劑如甘油或山梨醇以及約16-40重量份水。此外明膠外殼可以含防腐劑例如小部分混合的對(duì)羥苯甲酸酯類。在常規(guī)方法中是將明膠組合物混合并在真空條件下熔化。膠囊可用常規(guī)方法和設(shè)備同時(shí)被制成和填充。通常借助于水將明膠膠囊制成所需的形狀和大小以使它們易于吞咽。制得的膠囊溶于水和胃腸液。
用在本發(fā)明的填充物中的聚乙二醇的平均分子量的范圍(約200-1000)是很關(guān)鍵的，因?yàn)檩^低分子量的聚乙二醇往往引起通過常規(guī)較明膠膠囊外過的擴(kuò)散。用較高分子量的聚乙二醇又往往會(huì)導(dǎo)致太粘不能用泵抽的媒液而難于用常規(guī)設(shè)備生產(chǎn)。
在相當(dāng)于本發(fā)明的劑量單位的填充物中甘油的含量(3-10%)和水的含量(5-15%)對(duì)于降低任何不良的聚乙二醇和軟膠囊外殼間的相互作用很關(guān)鍵。甘油和水通過在填充物和軟明膠外殼的含水量間建立一種平衡而起潤濕劑作用。甘油同樣起平衡增塑劑的作用以使聚乙二醇不從軟明膠膠囊外殼中去除過量的增塑劑。因此，水和甘油能防止聚乙二醇使軟明膠膠囊變硬、變脆以及在貯運(yùn)期間易受損和泄漏。按照本發(fā)明的優(yōu)選的填充物組合物是實(shí)施例1中的那些組合物。
事實(shí)上賴氨酸氯胺煙酸鹽被置于膠囊填充物的溶液中，因此當(dāng)外殼溶解時(shí)，它可以迅速釋放到消化道中，由此得到比本領(lǐng)域公知的相應(yīng)片劑的生物利用度高的本發(fā)明膠囊。這一特征由實(shí)施例2的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果作了說明，該特征表示對(duì)病人能產(chǎn)生更迅速的治療作用，因此優(yōu)于市場上目前的片劑。
服用本發(fā)明的劑量單位形式具有另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)當(dāng)外殼溶解時(shí)，賴氨酸氯胺煙酸鹽可非常迅速地?cái)U(kuò)散至其環(huán)境中，因此局部侵蝕及其相關(guān)的損害和不適較目前的片劑小。
本發(fā)明膠囊易于用標(biāo)準(zhǔn)的制造設(shè)備生產(chǎn)并證明在高濕度條件下可以穩(wěn)定達(dá)一年以上，見附在實(shí)施例3中的說明。
實(shí)施例1賴氨酸氯胺煙酸鹽軟明膠膠囊的制備制備具表1中所示的每個(gè)膠囊的組合物的兩種填充物料。將該填充物料在氮?dú)鈿夥罩谐浞只旌喜⑺鼈冄b入常規(guī)軟明膠外殼中。該填充物料證明是非脹流型體并適于常規(guī)軟明膠膠囊生產(chǎn)工藝，例如在US2288327和US2318718中所公開的。此外，形成膠體的填充物料具溫度穩(wěn)定性并且不會(huì)從軟的彈性明膠外殼中消除過量的水或增塑劑。
表1典型的膠囊填充組合物(按mg/膠囊)成份填充物A填充物B賴氨酸氯胺煙酸鹽:125125聚乙二醇400344293無水甘油3531水5650實(shí)施例2賴氨酸氯胺煙酸鹽的軟明膠膠囊和片劑間的藥物動(dòng)力學(xué)比較試驗(yàn)常規(guī)藥物動(dòng)力學(xué)比較研究用28個(gè)健康禁食的自愿者來完成。其中14人接受單一的125mg劑量市場上買到的賴氨酸氯胺煙酸鹽片劑，而另外14人接受同樣劑量的表1中填充物組合物A的軟明膠膠囊。得到的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果見表2。
表2兩種藥用形式的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)明膠膠囊片劑t1/2(h) 0.17 0.29tmax(h) 0.5 1.0AUC(μg/h/ml)10.3610.09Cmax(μg/ml) 4.8 5.6注:t/1/2=半衰期;tmax=達(dá)到Cmax的時(shí)間AUC=曲線下面積;Cmax=最大濃度。
實(shí)施例3賴氨酸氯胺煙酸鹽軟明膠膠囊的穩(wěn)定性試驗(yàn)用36個(gè)月的時(shí)間在溫度為20-25℃及相對(duì)濕度為50-70%的條件下，對(duì)按實(shí)施例1制得的兩種典型的軟明膠膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明膠囊穩(wěn)定，無脆裂跡象并且活性成分得因例如氧化而發(fā)生改變。
權(quán)利要求
1.軟明膠膠囊類型的藥用劑量單位形式，其特征在于其填充物含有作為活性成分的賴氨酸氯胺煙酸鹽，所述填充物包括占3-10重量%的甘油、占5-15重量%的水以及平均分子量為約200-1000的聚乙二醇。
2.按照權(quán)利要求1的劑量單位，其中賴氨酸氯胺煙酸鹽的含量為20-300mg。
3.按照權(quán)利要求2的劑量單位，其中賴氨酸氯胺煙酸鹽的含量為125mg。
4.按照前述任一權(quán)利要求的劑量單位，其中聚乙二醇的平均分子量為約400。
全文摘要
長期穩(wěn)定、易用標(biāo)準(zhǔn)制造設(shè)備生產(chǎn)并且能提供口服后就立即產(chǎn)生治療活性的快速作用且比目前市場上出售的賴氨酸氯胺煙酸鹽片劑的有害副作用小的軟明膠膠囊。其含作為活性成分的賴氨酸氯胺煙酸鹽的填充物基于含平均分子量為約200—1000的聚乙二醇的親水性基質(zhì)、甘油(占3—10重量％)和水(5—15％)。它們對(duì)疼痛和炎癥有效。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1083702SQ9310726
公開日1994年3月16日 申請日期1993年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月16日
發(fā)明者C·A·瓦斯凱 申請人:勒馬斯·S·A·I·C·F·