專利名稱：鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療革蘭陽性菌和厭氧菌引起的種感染性疾病的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是由Upjohn公司開發(fā)成功的一種抗菌藥物，商品名主要有Cleocin Pediatric，國外口服劑型主要是干糖漿劑。國內(nèi)也于九十年代成功開發(fā)出本品，口服劑型為顆粒劑。
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是克林霉素的前體藥物，其藥理毒理資料研究表明，口服給予鹽酸克林霉素棕櫚酸酯后，其吸收完全，并可很快水解出游離的克林霉素起效，而克林霉素有較高的抗菌作用，是林可霉素的2-8倍?？肆置顾貙?duì)許多革蘭陽性需氧菌(不包括腸球菌)、鏈球菌(包括肺炎球菌)、桿菌屬(包括白喉?xiàng)U菌)、某些葡萄球菌菌種(包括產(chǎn)青霉素酶菌株)具有抗菌活性。對(duì)許多厭氧桿菌、衣原體、支原體、瘧原蟲和弓形蟲也具有活性。作為殺菌藥，本品主要是抑制細(xì)菌蛋白的合成，在氨基活化，轉(zhuǎn)移和結(jié)合部位起抑制作用，作用點(diǎn)在核糖體50s亞單元處，此作用機(jī)理與紅霉素相同。臨床上本品主要用于敏感菌引起的敗血癥，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肺炎、呼吸道感染、軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、耳部感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染，尤其是耐青霉素和紅霉素而對(duì)本藥敏感的細(xì)菌感染，以及對(duì)青霉素過敏的患者；此外，對(duì)各種厭氧菌感染尤為適合，尤其是厭氧菌引起的外陰道炎、輸卵管炎、盆腔腹膜炎、子宮內(nèi)膜炎和盆腔術(shù)后合并感染，并廣泛用于厭氧菌引起的潰瘍，對(duì)各種類型的骨髓炎更有明顯的療效。
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯系克林霉素的化學(xué)半合成衍生物。該藥與克林霉素相比，適應(yīng)癥基本相同，但由于其無克林霉素的苦味，且更容易吸收，副作用少，毒性低，病人耐受性好。故尤適宜于兒童和老年患者用藥。綜合本品在國外臨床應(yīng)用多年的情況，本品是林可霉素系列抗生素的較好品種，也是小兒科用藥的較好品種。目前，國內(nèi)僅有西南合成制藥廠生產(chǎn)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯顆粒(商品名可兒生)面市，劑型單一。
近年來，能迅速崩解成均勻的粘性混懸液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注。此種劑型的品種也逐漸增多，如英國藥典1980版，1988版，1993版均收載了阿司匹林分散片，阿司匹林可待因分散片和復(fù)方磺胺甲唑分散片，另外陸續(xù)上市的還有那可汀，阿昔洛韋，阿莫西林等十幾個(gè)品種。目前國內(nèi)研制分散片的單位很多，申報(bào)正在形成高潮，如羅紅霉素分散片有23家申報(bào)，克拉霉素分散片有27家申報(bào)，阿奇霉素分散片申報(bào)的單位竟多達(dá)58家。但吸收快、生物利用度高的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的研制未見報(bào)道。到目前為止，國內(nèi)外鹽酸克林霉素棕櫚酸酯口服劑型單一，僅有顆粒劑，明顯不能滿足各年齡患者的需求。
中國專利2004100395888提供的“鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片及其制備方法”，僅僅提供了一種設(shè)計(jì)處方及制備方法的思路，尚不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯口服劑型單一的缺點(diǎn)，改善難溶性藥物的生物利用度，以最小的劑量發(fā)揮最大藥效，降低藥物的毒副作用是本發(fā)明研制鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，每片含有相當(dāng)于35-300mg(以克林霉素計(jì))的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯；還包含其它的藥用輔料，包括稀釋劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑及潤滑劑。
1、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其處方組成如下以1000片計(jì)，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 35-300g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 50-200g乳糖 30-100g羧甲淀粉鈉 10-50g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10-50g泊洛沙姆 5-20g甜菊素 1-10g滑石粉 10-30g硬酯酸鎂 10-30g香精 10-50ml純水 30-100ml2、制備方法方法1(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；
(b)將低取代羥丙纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉輔料置于混合器中混合均勻，將混合物以純水為濕潤劑制成軟材，并制濕顆粒，于60-80℃下干燥，得到空白干顆粒；(c)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉鈉、泊洛沙姆、甜菊素等置于混合器中混合至均勻，加入空白干顆粒、硬酯酸鎂和香精等混合均勻后，壓片制得分散片。
方法2(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；(b)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、低取代羥丙纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉等輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(c)加入硬酯酸鎂和香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
根據(jù)本發(fā)明分散片目的，要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，改善藥物的生物利用度，并降低藥物的毒副作用，所以它與普通片最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計(jì)上。
相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、吸收快、生物利用度高；2、便于病人服用，既可直接服用，也可在水中分散后服用，而不降低其生物利用度，能為患者提供一種有效的抗菌藥物，又能讓患者根據(jù)自身情況選擇方便易咽的服用方法，該分散片可口服或加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用；它解決了口服劑型單一，僅有顆粒劑的問題；3、包裝、貯存、運(yùn)輸、攜帶更為方便；4、本發(fā)明易于工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡便、成本大幅度降低；5、采用空白顆粒或干法制粒，解決了壓片流動(dòng)性以及分散均勻性問題。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(37.5mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 37.5g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 200g
乳糖 100g羧甲淀粉鈉 30g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 20g泊洛沙姆 10g甜菊素 5g滑石粉 15g硬酯酸鎂 15g食用香精 20ml純水 70ml2、方法1鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法如下(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；(b)將低取代羥丙纖維素、乳糖、、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等輔料置于混合器中混合均勻，將混合物以純水為濕潤劑制成軟材，并制濕顆粒，于60-80℃下干燥，得到空白干顆粒；(c)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉鈉、泊洛沙姆、甜菊素等置于混合器中混合至均勻，加入空白干顆粒、硬酯酸鎂和香精等混合均勻后，壓片制得分散片。
然后取樣、檢測含量和溶解度及崩解時(shí)限，均符合制定的臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)。分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國藥典要求，在19～21℃水中時(shí)應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時(shí)應(yīng)對(duì)崩解后的均勻性或混懸性進(jìn)行檢測取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過篩網(wǎng)。
方法2鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法如下(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；(b)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、低取代羥丙纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉等輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(c)加入硬酯酸鎂和香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
然后取樣、檢測含量和溶解度及崩解時(shí)限，均符合制定的臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)。分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國藥典要求，在19～21℃水中時(shí)應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時(shí)應(yīng)對(duì)崩解后的均勻性或混懸性進(jìn)行檢測取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過篩網(wǎng)。
實(shí)施例21、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(75mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 75g(以克林霉素計(jì))
低取代羥丙纖維素 150g乳糖 80g羧甲淀粉鈉 30g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10g泊洛沙姆 15g甜菊素 5g滑石粉 15g硬酯酸鎂 15g香精 20ml純水 60ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例31、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(150mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 150g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 100g乳糖 60g羧甲淀粉鈉 40g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 15g泊洛沙姆 15g甜菊素 6g滑石粉 20g硬酯酸鎂 15g香精 25ml純水 60ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例41、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(300mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 300g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 50g乳糖 50g羧甲淀粉鈉 20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g
泊洛沙姆 15g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸鎂 15g香精 40ml純水 40ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例51、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(300mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 300g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 50g乳糖 50g羧甲淀粉鈉 20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25gPEG-4000 20g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸鎂 15g香精 40ml純水 40ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例61、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(300mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 300g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 50g乳糖 50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 30g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 25gPEG-2000 30g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸鎂 15g
香精 40ml純水 40ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例71、處方鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的處方組成如下(300mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 300g(以克林霉素計(jì))低取代羥丙纖維素 50g乳糖 50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 30g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 25gPEG-4000 20g甜菊素 5g滑石粉 10g硬酯酸鎂 15g香精 40ml純水 40ml2、制備方法鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片制備方法同實(shí)施例1。
本發(fā)明不限于所述實(shí)施例的處方，其創(chuàng)新是解決了鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的制備問題。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其特征在于每片含有相當(dāng)于35-300mg以克林霉素計(jì)的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯；還包含其它的藥用輔料，包括稀釋劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑及潤滑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其特征在于所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其特征在于所述增溶劑為泊洛沙姆、PEG-2000或PEG-4000。
4.如權(quán)利要求1至3的任一鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其處方組成如下以1000片計(jì)，其中含鹽酸克林霉素棕櫚酸酯35-300g，以克林霉素計(jì)低取代羥丙纖維素50-200g乳糖30-100g羧甲淀粉鈉 10-50g交聯(lián)羧甲纖維素鈉10-50g泊洛沙姆5-50g甜菊素 1-10g滑石粉 10-30g硬酯酸鎂10-30g香精10-50ml純水30-100ml
5.如權(quán)利要求1至4所述的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片，其特征在于每片含所述鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的劑量以克林霉素計(jì)為37.5mg、75mg、150mg或300mg。
6.鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；(b)將低取代羥丙纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉輔料置于混合器中混合均勻，將混合物以純水為濕潤劑制成軟材，并制濕顆粒，于60-80℃下干燥，得到空白干顆粒；(c)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、香精、滑石粉、羧甲淀粉鈉、泊洛沙姆、甜菊素置于混合器中混合至均勻，加入空白干顆粒、硬酯酸鎂和香精等混合均勻后，壓片制得分散片。
7.鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(a)稱取處方量的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯和輔料；(b)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、低取代羥丙纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、泊洛沙姆、甜菊素、滑石粉輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(c)加入硬酯酸鎂和香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片及其制備方法，每片含有相當(dāng)于35－300mg(以克林霉素計(jì))的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯；還包括稀釋劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑及潤滑劑等藥用輔料。解決了該藥品口服劑型單一，僅有顆粒劑的問題；它具有吸收快、生物利用度高；包裝、貯存、運(yùn)輸、攜帶更方便的特點(diǎn)。而且本發(fā)明采用空白顆粒和干法制粒，易于工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡便、成本大幅度降低；解決了壓片流動(dòng)性以及分散均勻性的問題。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1823808SQ200510057440
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者李振壓, 蘭志銀, 李鋒 申請人:重慶凱林制藥有限公司