專利名稱：新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氫吡啶，制備方法以及在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氫吡啶、它們的制備方法以及它們在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是在具有增強(qiáng)收縮力作用的組合物中的應(yīng)用。
現(xiàn)在已知1，4-二氫吡啶類化合物具有血管舒張作用，因此可用作為冠心病治療劑和抗高血壓劑(參見英國專利1，173，062和1，358，951;德國專利2，629，892和2，752，820)。另外已知1，4-二氫吡啶類化合物還可抑制平滑肌和心肌的收縮，因此可用于治療冠心病和血管疾病[參見Fleckenstein，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17，149-166(1977)]。
此外已知3-硝基二氫吡啶除具有增強(qiáng)心臟收縮力作用外，一般來講對冠狀血管還具有不希望的收縮作用的缺點(diǎn)[參見Schramm等，Nature 303，535-537(1983)和德國專利3，447，169]。
本發(fā)明化合物對心肌具有增加收縮力、增強(qiáng)收縮力的作用，并且實(shí)質(zhì)上對冠狀血管沒有作用的或具有擴(kuò)張血管的性質(zhì)，這是先有技術(shù)的知識未曾料想到的。
本發(fā)明涉及4-噌啉-和4-萘啶-二氫吡啶類化合物(通式Ⅰ)以及它們的生理上適用的鹽，
其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基，該烷氧基羰基由直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式內(nèi)酯環(huán)，
其中R6代表氫、鹵素或各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R7代表有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基由直到2個(gè)選自以下相同或不同的取代基任意地取代鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基和羧基、或者R7代表吡啶基或噻吩基，
R4代表氫，或者代表各自有直到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、鏈二烯基或炔基，所述烷基、鏈烯基、鏈二烯基或炔基由各自有直到2個(gè)選自以下相同或不同的取代基任意地取代三氟甲基、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基和苯氧基，或者由各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基取代，或者由苯氧基或苯基取代，這里苯氧基或苯基可以由直到2個(gè)相同或不同的鹵素取代基取代，或者由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷基或烷氧基取代。
生理上適用的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的鹽。較好的鹽是與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸生成的鹽，或者是與有機(jī)羧酸或磺酸，如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸生成的鹽。
本發(fā)明化合物存在立體異構(gòu)，它們或者具有實(shí)物-鏡像關(guān)系(對映體)，或者不具有實(shí)物-鏡像關(guān)系(非對映體)。本發(fā)明涉及各對映體、外消旋形式以及非對映體混合物。如同非對映體一樣，外消旋體也可按已知的方法分離成立體異構(gòu)上均一的成分(參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
較好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物以及它們的生理上適用的鹽，其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
R2代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷氧基羰基，該烷氧基羰基由直到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán)，
其中R6代表氫、氟、氯或各自有直到2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R7代表由氟、氯、硝基、氰基或三氟甲基或者由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代基的苯基，R4代表氫、或者代表各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，所述烷基或鏈烯基由三氟甲基、氟、氯、羥基、羧基、氰基或硝基或由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、?；蝓Ｑ趸蛴杀窖趸虮交我獾厝〈?。
特別好的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物以及它們的生理上適用的鹽，其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
R2代表有直到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基，或代表甲氧基乙氧基羰基，或代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán)，
其中R6代表氫、氯或甲基，R7代表由氟、氯、硝基或三氟甲基或由各自有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代的苯基，R4代表氫，或代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述烷基由三氟甲基、羥基、羧基或氰基或由各自有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基、烷氧基或酰氧基任意地取代。
此外，已經(jīng)找到制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，該方法的特征在于，在其中R1和R2具有以上定義但不一起形成內(nèi)酯環(huán)的情況[A]首先使醛(通式Ⅱ)與乙酰乙酸酯(通式Ⅲ)反應(yīng)，如果需要，分離相應(yīng)的亞基化合物(通式Ⅳ)，然后，或者在氨或銨鹽存在下與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，或者直接與氨基衍生物(通式Ⅵ)反應(yīng)，如果合適，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，
式(Ⅱ)中，R3的定義同上，
式(Ⅲ)中，R4和R5的定義同上，
式(Ⅳ)中，R3、R4和R5的定義同上，
式(Ⅴ)中，R1和R2的定義同上，
式(Ⅵ)中，R1和R2的定義同上，或者[B]首先使醛(通式Ⅱ)與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，如果需要，分離亞基化合物(通式Ⅶ)，下一步在惰性溶劑中，于氨或銨鹽存在下與上述通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者直接與烯氨基羧酸衍生物(通式Ⅷ)反應(yīng)，
式(Ⅶ)中，R1、R2和R3的定義同上，
式(Ⅷ)中，R4和R5的定義同上，或者在其中R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)，[C]首先，按[A]和[B]中所述的方法，制備通式(Ⅰa)化合物，并且按已知的方法進(jìn)行酸或堿催化的閉環(huán)作用，
式(Ⅰa)中，R3、R4和R5的定義同上，R8代表C1-C6烷基，R9代表離去基團(tuán)，例如氯或乙酰氧基，或者在其中R4不代表氫，[D]使通式(Ⅰ)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，并且R4代表氫)與合適的醇反應(yīng)，如果合適，經(jīng)由活性的酸衍生物，通過應(yīng)用對映體純的羧酸(R4＝H)，得到相應(yīng)酯的對映體。
本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式舉例說明
方法[A]、[B]和[C]合適的溶劑均為惰性有機(jī)溶劑。其中以下述較好醇類，如甲醇、乙醇、正或異丙醇，醚類，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或乙二醇單甲基醚或二甲基醚，冰乙酸，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，六甲基磷酰胺或甲苯。
方法[D]合適的溶劑同上，但醇類除外。
方法[A]、[B]、[C]和[D]的反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。一般來講，反應(yīng)在10℃～200℃，最好在20℃～150℃進(jìn)行。
上述方法可以在常壓、增高的壓力或減壓(例如0.5巴～5巴)下進(jìn)行，最好在常壓下進(jìn)行。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，可以應(yīng)用所需比例的反應(yīng)中涉及的物質(zhì)。但是一般來講，應(yīng)用等摩爾量的反應(yīng)物。
為了使羧酸活化，合適的試劑是常用的試劑，如無機(jī)鹵化物，例如亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷，或者應(yīng)用羰基二咪唑，碳化二亞胺，例如環(huán)己基碳化二亞胺或1-環(huán)己基-3-[2-(N-甲基嗎啉代)乙基]碳化二亞胺對甲苯磺酸鹽、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或N-羥基-苯并三唑。
可以按下法得到對映體純的化合物例如通過常規(guī)方法分離通式(Ⅰ)化合物(其中R4代表具有旋光的酯類)的非對映體混合物，然后制備對映體純的羧酸，接著通過用合適的醇進(jìn)行酯化，可以有選擇地轉(zhuǎn)變成本發(fā)明對映體純的二氫吡啶類化合物。
合適的手性酯基是所有對映體純的醇的酯，例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇類、蔗糖衍生物以及許多其他的對映體純的醇類。
通常用分級結(jié)晶、柱層析或Craig分配進(jìn)行非對映體的分離。最佳的方法必須取決于具體情況，有時(shí)合并應(yīng)用各個(gè)方法也是有利的。用結(jié)晶法、Craig分配法或并用這二個(gè)方法進(jìn)行分離尤其合適。
最好將對映體純的二氫吡啶置于醚如乙醚或四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中進(jìn)行酯化。
通式(Ⅱ)的醛也是新的化合物，可以用環(huán)合法進(jìn)行制備，在該情況下其中R3代表下式基團(tuán)，
a)首先將取代的吡啶(通式Ⅸ)與質(zhì)子酸(最好是鹽酸)反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合，然后在惰性溶劑中進(jìn)行氫化，得到通式(Ⅹ)化合物，最好在有機(jī)溶劑或萘(萘較好)中使甲基氧化，
式(Ⅸ)中R6的定義同上，最好為氯，R7的定義同上，D代表保護(hù)基，如叔丁基羰基，R8代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
式(Ⅹ)中R6和R7的定義同上，在其中R3代表下式基團(tuán)，
b)在通式(Ⅺ)化合物經(jīng)水解和重氮化步驟(NH2→N+2)之后，進(jìn)行環(huán)合，得到通式(Ⅻ)化合物，在下一步與PCl5/POCl3反應(yīng)，使通式(Ⅻ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅢ)化合物，然后進(jìn)行氫化，接著在惰性溶劑中使甲基氧化，
式(Ⅺ)中R6、R7和R8的定義同上，
在這方面，合適的溶劑為在上述反應(yīng)條件下不變化的所有惰性有機(jī)溶劑。其中包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲醚，酰胺類，例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸、二氯甲烷、四氯化碳或甲苯。也可以應(yīng)用上述溶劑的混合液。
通常用氯化劑[例如鉻酰氯、硝酸鈰銨、氧化銀(Ⅱ)、二氧化硒或三氧化鉻(Ⅵ)]和乙酸酐一起使通式(Ⅹ)和(Ⅻ)化合物進(jìn)行氧化。二氧化硒是較好的。
氧化反應(yīng)可以在常壓、增高的壓力或減壓(例如0.5巴～5巴)下進(jìn)行，最好在常壓下進(jìn)行。
各方法步驟中合適的堿是前文提到的堿，優(yōu)選用氫氧化鈉和碳酸氫鈉。
通式(Ⅹ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物是新化合物，可以按上述方法制備。
通式(Ⅸ)化合物是新化合物，可以按下述方法制備首先按常規(guī)方法例如用H/Pd/C于二噁烷中進(jìn)行氫化，將已知化合物2-氯-3，4-二甲基-5-硝基吡啶[參見Y.Morisawa等，J.Med.Chem.21，194(1978)]還原，得到相應(yīng)的5-氨基化合物，然后使其與新戊酰氯反應(yīng)，保護(hù)該氨基，在其間于四氫呋喃中用正丁基鋰進(jìn)行脫質(zhì)子化作用，最后再與2，2-二烷氧基苯乙酮反應(yīng)。
通式(Ⅺ)化合物是已知的，或者可以按通常的方法制得。
式(Ⅲ)的乙酰乙酸酯類化合物是已知的，或者可以按通常的方法制得[參見D.Borrmann，"Umsetzung Von Diketonen mit Alkoholen，Phenolen und Mercaptanen"(Reaction of Diketones with Alcohols，Phenols and Mercaptans)，<HoubenWeyl，Methoden der organischen Chemie>(Methods of Organic Chemistry)，Vol.Ⅷ/4，230以及下列等(1968)]。
亞基化合物(Ⅳ)和(Ⅶ)是新化合物，但可以按通常的方法制得[參見H.Dornow和W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14(1957)]。
式(Ⅵ)和(Ⅷ)氨基丁烯酸衍生物是已知的，可以按已知方法制備[S.A.Glickman，A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1946)]。
通式(Ⅴ)化合物也是已知的[參見N.Levy，C.W.Scaife，J.Chem.Soc.(London)1946，1100;C.D.Hurd，M.E.Nilson，J.Org.Chem.20，927(1955)]。
給出上述制備方法只是為了說明。制備式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的方法不限于上述方法，為了制備本發(fā)明化合物，可以以相同的方式應(yīng)用改進(jìn)的上述方法。
本發(fā)明化合物具有料想不到的、有用的藥理作用。本發(fā)明化合物可影響心臟收縮力和平滑肌的伸縮性。因此它們可用作病變血壓的治療藥物，作為動脈病變的治療劑以及用于治療心機(jī)能不全。此外，本發(fā)明化合物還可以用于治療心律不齊、用于降低血糖、粘膜消腫，以及影響鹽與液體的平衡。
在離體灌流的豚鼠心臟上發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物對心臟和血管的作用。為此，本實(shí)驗(yàn)使用體重為250～350克的豚鼠的心臟。動物被擊頭處死，開胸，并將一金屬導(dǎo)管插入暴露的主動脈。將心臟與肺一起從胸腔分離出來，通過主動脈導(dǎo)管將心臟與灌流裝置相連接，同時(shí)連續(xù)地灌流。肺在其根部被分離。所使用的灌流液是KrebsHenseleit溶液(1)(118.5毫摩爾/升NaCl，4.75毫摩爾/升KCl，1.19毫摩爾/升KH2PO4，1.19毫摩爾/升MgSO4，25毫摩爾/升NaHCO3，0.013毫摩爾/升Na2EDTA)，其中CaCl2的含量是1.2毫摩爾/升。加入10毫摩爾/升葡萄糖作為提供能量的基質(zhì)。在灌流前，過濾溶液以去除微小的顆粒。溶液被充入95%O2和5%CO2的混合氣體以維持pH7.4。通過一個(gè)蠕動泵在32℃下以固定的流速(10ml/分鐘)灌流心臟。
為測定心功能，將經(jīng)液柱與壓力換能器相連的充滿液體的乳膠球通過左心房插入左心室，并在快速記錄儀上記錄心臟的等容收縮(Opie，L.，J.Physiol.180(1965)，529～541)。通過連接在心臟灌流系統(tǒng)上方的壓力換能器記錄灌流壓力。在這些條件下灌流壓的下降表明冠脈擴(kuò)張，左心室收縮幅度的升高或降低表示心臟收縮力的下降或上升。將本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)南♂屢鹤⑷牍嘁合到y(tǒng)，給離體心臟短暫逆灌。
當(dāng)有效物質(zhì)濃度在10-4克/升時(shí)，才會對豚鼠的離體心房收縮幅度產(chǎn)生作用。
實(shí)例號 心室內(nèi)壓幅度變化%8 +1015 +3523 +28可用已知的方法，用惰性的、無毒的、藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑可將本發(fā)明新的有效物質(zhì)轉(zhuǎn)變成常用的劑型，例如片劑、包衣藥劑、小藥丸劑、顆粒劑、氣溶膠劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液劑。在上述情況下，具有治療活性的化合物在每一劑型中的濃度為總混合物重量的0.5-90%，即這個(gè)量足以達(dá)到所需的劑量范圍。
例如可通過應(yīng)用溶劑和/或賦形劑將有效物質(zhì)分散制備上述劑型，如果合適，可應(yīng)用乳化劑和/或分散劑，在使用水作為稀釋劑的情況下，有機(jī)溶劑可有選擇地用作為輔助溶劑。
可以按通常的方式給藥，優(yōu)選口服或非經(jīng)胃腸道給藥，特別是經(jīng)舌給藥和靜脈給藥。
一般來講，按0.001-1毫克/公斤體重，最好是按0.01-5毫克/公斤體重靜脈給藥，已證明有益于獲得有效的結(jié)果，口服給藥，劑量為0.01-20毫克/公斤體重，最好是0.1-10毫克/公斤體重。
盡管如此，偏離上述劑量是必須的，這尤其取決于患者的體重、給藥途徑、藥物的特殊性質(zhì)、劑型以及用藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，使用小于上述最低劑量是足夠的，而在另一些情況下，必須使用超過上述上限劑量。在服用較大劑量的情況下，在一天中將該劑量分成幾個(gè)均分劑量服用是合適的。
起始化合物實(shí)例Ⅰ3-[2-氯-3-甲基-5-新戊酰氨基-4-吡啶基] -1，1-二乙氧基-2-羥基-2-苯基丙烷
將144.3(0.6摩爾)2-氯-3，4-二甲基-5-新戊酰氨基吡啶溶于2.9升絕對無水的THF中。在氬氣流下于-78℃，該溶液用127ml 10.4N n-BuLi的正己烷溶液(1.32毫摩爾)處理?；旌衔镉?℃攪拌3小時(shí)，于-78℃慢慢地加入129.8ml(0.6摩爾)2，2-二乙氧基苯乙酮，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后將其加入水中，用乙酸乙酯萃取3次、干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。該純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)。層析后得以180.5克(67%)標(biāo)題化合物。
M.P.133℃實(shí)例Ⅱ6-氯-5-甲基-3-苯基-1，7-萘啶
將180.5克(0.4摩爾)經(jīng)細(xì)碎的實(shí)例Ⅰ化合物置于2.6升2N鹽酸中，并在回流下用機(jī)械攪拌器充分?jǐn)嚢?小時(shí)。然后混合物用NaHCO中和，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次，將萃取液干燥。經(jīng)結(jié)晶得到37.6克標(biāo)題化合物。母液經(jīng)層析(硅膠，甲苯→甲苯/乙酸乙酯2∶1)得到另外的23.14克標(biāo)題化合物。
總產(chǎn)率60%M.P.136℃
實(shí)例Ⅲ5-甲基-3-苯基-1，7-萘啶
將33.7克(132毫摩爾)實(shí)例Ⅱ化合物溶于600ml乙醇中，該溶液用293ml 1N NaOH和10克5%鈀/炭處理，混合物立即在帕爾儀上，在3巴壓力下氫化30分鐘。經(jīng)硅藻土過濾并在真空下蒸發(fā)乙醇。以這種方法沉淀出的產(chǎn)物用抽濾濾出，用大量的水洗滌，然后用乙醚洗滌，并干燥。
產(chǎn)率23.6克(81.2%)M.P.135-138℃實(shí)例Ⅳ3-苯基-1，7-萘啶-5-甲醛
于180℃將36.2克(164毫摩爾)實(shí)例Ⅲ化合物、27.4克二氧化硒于130克萘中充分地?cái)嚢琛?小時(shí)后，加入另外的3.65克SeO2，該混合物于200℃再攪拌3小時(shí)。將其冷卻并溶于CH2Cl2中，加入200克硅膠后溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物加到大硅膠柱中并進(jìn)行層析(甲苯→乙酸乙酯)。
產(chǎn)率18克(47%)M.P.148℃實(shí)例Ⅴ1-(1-氨基-3-甲基-2-苯基)-1-甲氧基-2-苯乙烯
將283.3克(1.21摩爾)2-碘-3-甲基苯胺、420ml丁腈、147克(1.1摩爾)苯乙烯基甲基醚、170ml三乙胺和2.5克(11毫摩爾)乙酸鈀(Ⅱ)的混合物加熱回流8小時(shí)。溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上部分地濃縮，與水混合并用乙酸乙酯萃取3次。然后將蒸發(fā)有機(jī)相后得到的殘余物經(jīng)硅膠層析。
產(chǎn)率158.5克(60.3%)MS(EI)239(18%)，135(28%)，91(22%)，75(100%)實(shí)例Ⅵ4-羥基-5-甲基-3-苯基噌啉
60.5克(253毫摩爾)實(shí)例Ⅴ化合物置于1.1升2N鹽酸中并充分?jǐn)嚢?小時(shí)，將混合物加熱回流。該過程中析出的固體不經(jīng)分離進(jìn)行處理，使溶液冷卻至0℃并慢慢加入17.4克(252毫摩爾)亞硝酸鈉在114ml水中的溶液，同時(shí)劇烈攪拌。然后使混合物慢慢地達(dá)到室溫，并再攪拌3天，抽濾出固體，并用乙醚洗滌。
產(chǎn)率27.3克(46%)M.P.215-217℃實(shí)例Ⅶ4-氯-5-甲基-3-苯基噌啉
27.3克(0.116摩爾)實(shí)例Ⅵ化合物與18.3克PCl5和200ml POCl3一起加熱回流18小時(shí)。在充分?jǐn)嚢柘聦⒒旌衔锛拥奖?，并用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌、干燥并在真空下蒸發(fā)。得到12克(粗品產(chǎn)率41%)固體，經(jīng)層析后m.p.為128℃。
實(shí)例Ⅷ5-甲基-3-苯基噌啉
12克(47.2毫摩爾)實(shí)例Ⅶ化合物置于450ml二噁烷和75ml 1N NaOH中，在帕爾儀中于3巴壓力和在1.5克鈀-炭(濃度5%)存在下氫化數(shù)小時(shí)，同時(shí)用TLC檢查。然后通過硅藻土抽濾出固體，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。經(jīng)硅膠層析(甲苯→甲苯/乙酸乙酯1∶1)后，得到1.8克(17%)純的標(biāo)題化合物。
M.P.101℃實(shí)例Ⅹ3-苯基-5-噌啉甲醛
將1.65克(7.5毫摩爾)實(shí)例Ⅷ化合物、1.85克二氧化硒于17克萘中在200℃攪拌6小時(shí)。經(jīng)硅膠層析后，得到0.75克(43%)標(biāo)題化合物。在有些批次中，在起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)變之前，需要停止反應(yīng)，因此反應(yīng)中副產(chǎn)物增多。
M.P.156-157℃制備實(shí)例實(shí)例15-氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-苯基噌啉-5-基)吡啶-3-羧酸異丙酯
750毫克(3.2毫摩爾)3-苯基-5-噌啉甲醛、263毫克(3.2毫摩爾)3-氨基丁烯腈和457毫克(3.2毫摩爾)乙酰乙酸異丙酯于25ml乙醇中加熱回流2.5天?；旌衔锝?jīng)濃縮和硅膠柱分離，用甲苯/乙酸乙酯混合液洗脫。收集所需的級分并濃縮。得到的殘余物用乙醚結(jié)晶并抽濾出。得到320毫克熔點(diǎn)為200-202℃的結(jié)晶。
實(shí)例25-氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-苯基-1，7-萘啶-5-基)吡啶-3-羧酸異丙酯
2克(8.54毫摩爾)3-苯基-1，7-萘啶-5-甲醛、701毫克(8.54毫摩爾)3-氨基丁烯腈和1.22克(8.54毫摩爾)乙酰乙酸異丙酯于25ml乙醇中加熱回流3天?；旌衔锝?jīng)濃縮和硅膠柱分離，用甲苯/乙酸乙酯混合液洗脫。收集所需的級分并濃縮。得到的殘余物用乙醚結(jié)晶并抽濾出。得到573毫克熔點(diǎn)為192℃的結(jié)晶。
按實(shí)例1類似的方法制備表1所示的化合物。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的二氫吡啶類化合物以及它們的生理上適用的鹽，
其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基，該烷氧基羰基由直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式內(nèi)酯環(huán)，
R3代表下式雜環(huán)基，
其中R6代表氫、鹵素或各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R7代表有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基由直到2個(gè)選自以下相同或不同的取代基任意地取代鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基或羧基、或者R7代表吡啶基或噻吩基，R4代表氫，或者代表各自有直到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、鏈二烯基或炔基，所述烷基、鏈烯基、鏈二烯基或炔基由各自有直到2個(gè)選自以下相同或不同的取代基任意地取代三氟甲基、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基和苯氧基，或者由各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、?；蝓Ｑ趸〈?，或者由苯氧基或苯基取代，這里苯氧基或苯基可以由直到2個(gè)相同或不同的鹵素取代基取代，或者由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷基或烷氧基取代。
2.按照權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷氧基羰基，該烷氧基羰基由直到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的的烷氧基任意地取代，或者R2代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán)，
R3代表下式雜環(huán)基，
其中R6代表氫、氟、氯或各自有直到2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R7代表由氟、氯、硝基、氰基或三氟甲基或者由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代基的苯基，R4代表氫、或者代表各自有直到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，所述烷基或鏈烯基由三氟甲基、氟、氯、羥基、羧基、氰基或硝基或由各自有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基或由苯氧基或苯基任意地取代。
3.按照權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R5可以相同或不同，它們代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2代表有直到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基，或代表甲氧基乙氧基羰基，或代表硝基或氰基，或者R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán)，
R3代表下式雜環(huán)基，
其中R6代表氫、氯或甲基，R7代表由氟、氯、硝基或三氟甲基或由各自有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代的苯基，R4代表氫，或代表有直到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述烷基由三氟甲基、羥基、羧基或氰基或由各自有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基、烷氧基或酰氧基任意地取代。
4.制備權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，在其中R1和R2不一起形成內(nèi)酯環(huán)的情況下，[A]首先使醛(通式Ⅱ)與乙酰乙酸酯(通式Ⅲ)反應(yīng)，如果需要，分離相應(yīng)的亞基化合物(通式Ⅳ)，然后，或者在氨或銨鹽存在下與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，或者直接與氨基衍生物(通式Ⅵ)反應(yīng)，如果合適，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，式(Ⅱ)中，R3的定義如權(quán)利要求1中的限定，式(Ⅲ)中，R4和R5的定義如權(quán)利要求1中的限定，
式(Ⅳ)中，R3、R4和R5的定義如權(quán)利要求1中的限定，式(Ⅴ)中，R1和R2的定義同上，
式(Ⅵ)中，R1和R2的定義同上，或者[B]首先使醛(通式Ⅱ)與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，如果需要，分離亞基化合物(通式Ⅶ)，下一步在惰性溶劑中，于氨或銨鹽存在下與上述通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者直接與烯氨基羧酸衍生物(通式Ⅷ)反應(yīng)，
式(Ⅶ)中，R1、R2和R3的定義同上，
式(Ⅷ)中，R4和R5的定義同上，或者在其中R4和R5一起形成內(nèi)酯環(huán)，[C]首先，按[A]和[B]中所述的方法，制備通式(Ⅰa)化合物，并且按已知的方法進(jìn)行酸或堿催化的閉環(huán)作用，
式(Ⅰa)中，R3、R4和R5的定義同上，R8代表C1-C6烷基，R9代表離去基團(tuán)，例如氯或乙酰氧基，或者在其中R4不代表氫，[D]使通式(Ⅰ)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，并且R4代表氫)與合適的醇反應(yīng)，如果合適，經(jīng)由活性的酸衍生物，通過應(yīng)用對映體純的羧酸(R4＝H)，得到相應(yīng)酯的對映體。
5.通式(Ⅱ)的醛，其中R3的定義如權(quán)利要求1中限定。
6.制備權(quán)利要求5所述通式(Ⅱ)的醛的方法，其特征在于，在其中R3代表下式基團(tuán)時(shí)，
a)首先將取代的吡啶(通式Ⅸ)與質(zhì)子酸(最好是鹽酸)反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合，然后在惰性溶劑中進(jìn)行氫化，得到通式(Ⅹ)化合物，最好在有機(jī)溶劑或萘(萘較好)中使甲基氧化，
式(Ⅸ)中R6和R7的定義如權(quán)利要求4中的限定，D代表保護(hù)基，R8代表有直到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
式(Ⅹ)中R6和R7的定義同上，在其中R3代表下式基團(tuán)，
b)在通式(Ⅺ)化合物經(jīng)水解和重氮化步驟(NH2→N+2)之后，進(jìn)行環(huán)合，得到通式(Ⅻ)化合物，在下一步與PCl5/POCl3反應(yīng)，使通式(Ⅻ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅢ)化合物，然后進(jìn)行氫化，接著在惰性溶劑中使甲基氧化，
式(ⅩⅢ)中R6和R7的定義同上。
7.通式(Ⅸ)化合物，
其中R6和R7的定義如權(quán)利要求4中的限定，D代表保護(hù)基，R8代表低級烷基。
8.含有至少一個(gè)權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的藥物。
9.制備藥物的方法，其特征在于，使權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成合適的服用形式，如果需要，可以應(yīng)用常用的輔助劑和賦形劑。
10.權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物用于生產(chǎn)防治疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式1所示的4-噌啉基-和4-萘啶基-二氫吡啶，其中R
文檔編號A61K31/4427GK1074906SQ93100649
公開日1993年8月4日 申請日期1993年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月30日
發(fā)明者A·施特勞布, J·施托爾特福斯, S·戈德曼, R·格羅斯, M·貝歇姆, S·赫比什, J·許特, H·P·蘭丁 申請人:拜爾公司