專利名稱：具有避孕和抗骨質(zhì)疏松活性的甾族化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的甾族化合物，尤其涉及具有式(I)的甾族化合物
式(I)式中
R3＝O；-OH；＝NOR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基；R6是H；＝CH2或-(CH2)mH，m為1或2，其中甾族化合物可任選具有一個或多個選自Δ9(10)；Δ5(10)；Δ4(5)；Δ11(12)；Δ14(15)的雙鍵；或者環(huán)A或B可以是芳環(huán)；在式(I)中未描繪的氫原子的存在與否取決于給定的環(huán)是飽和的還是不飽和的或是芳族的，并且一般技術(shù)熟練人員一看即知，R7是H；C1-4-烷基；C2-5鏈烯基或C2-5鏈炔基，其中烷基，鏈烯基或鏈炔基可以被1-3個獨立選自氟和氯原子的鹵原子取代；R11是H；C1-4烷基；C2-4鏈烯基；C2-4鏈炔基或C1-4亞烷基，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基或亞烷基可以被1-3個獨立選自氟和氯原子的鹵原子取代；包括D環(huán)的16和17位上的碳原子的E代表4-7元環(huán)，相對于D環(huán)成α位置的所述E環(huán)被RE取代并任選包括一個或兩個橋環(huán)雙鍵；相對于D環(huán)的E環(huán)的α位置是重要的，因為具有β位置的E環(huán)的相應(yīng)的甾族化合物沒有所需的生物活性。必須說明的是，由于命名法的原因，本發(fā)明的一些化合物具有包括提到16β和/或17β取代基的命名。然而，不考慮這些因素，在本發(fā)明的所有化合物中，E環(huán)作為一個整體成α位置，RE是H；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基，C1-6亞烷基；C2-6螺環(huán)烷基；-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR；-NHCOR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基，在RE為-NRR時，R之間互不相關(guān)；-NCO；-(CH2)n-N3或-CH2)n-CN，n是0-5，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基，亞烷基或環(huán)烷基可被1-3個獨立選自-OR；-SR；-OOCR；-NHR；NRR和-NHCOR，R定義如上，氟原子和氯原子的取代基取代；R17是-OH；-OCH2OR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基；具有式(I)的甾族化合物中的任何烷基，鏈烯基，鏈炔基和亞烷基可以是支鏈或非支鏈的。如果R3，R6或R11通過單鏈與甾族化合物骨架相連，那么甾族化合物骨架上被取代的碳原子不是包括氫原子就是包含在一個碳-碳雙鍵中。RE通過單鍵與E環(huán)相連，E環(huán)上取代的碳原子還包括氫原子。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的甾族化合物具有優(yōu)良的和令人感興趣的雌激素和/或孕激素特性。由于這些特性，本發(fā)明的甾族化合物非常適用于預(yù)防或治療包括如潮熱和情緒紊亂的更年期癥狀的絕經(jīng)期間或絕經(jīng)后的疾病，如失禁，皮膚(和陰道上皮)萎縮的泌尿生殖器的疾病，以及其它的與雌激素缺乏或停服雌激素有關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥，動脈粥樣硬化，和阿爾茨海默疾病。本發(fā)明的甾族化合物非常適用于預(yù)防或治療由雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥。
而且，本發(fā)明的甾族化合物能用于避孕的目的。
具有16，17-環(huán)取代的甾族化合物已被描述。Chemical Abstracts 89215660p(Kamernitskii A.V.等)描述了包括經(jīng)16，17成環(huán)的5或6元環(huán)和在17位上的乙?；溺拮寤衔?。然而在該報道中公開的化合物與本發(fā)明的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子帶有氫原子。
Chemical Abstracts123285604t(Wang.J.等)公開了具有含有兩個三鍵的10元E環(huán)、在17位上的羥基以及在11位上的氫原子的甾族化合物。
EP411，733(Schering AG)公開了具有6元E環(huán)和在17位上的涉及CO-鍵的碳原子的甾族化合物。然而在EP411733中公開的化合物與本發(fā)明的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子帶有(被取代的)芳基。這些公開的化合物是孕酮的競爭性拮抗劑。
因此，現(xiàn)有技術(shù)的參考資料沒有公開本發(fā)明的甾族化合物。本發(fā)明的甾族化合物與現(xiàn)有技術(shù)公開的甾族化合物的不同在于11，16和17位上的取代。更特別的是本發(fā)明的甾族化合物包括與5元D環(huán)共享16和17位碳原子并相對于所述D環(huán)成α的E環(huán)。另外，17位上的碳原子通過CO鍵被含氧原子的基團(tuán)取代。11位上的碳原子不帶有芳基。
而且，上述公開中沒有提到本發(fā)明的甾族化合物的令人感興趣的藥學(xué)特性。因此，正如用甾族化合物的體外和體內(nèi)活性所定義，本發(fā)明的甾族化合物形成了一類新的甾族化合物。
在本發(fā)明的甾族化合物中，為了專門獲得選擇性雌激素活性，E環(huán)適合為5元環(huán)?？紤]到化合物的有利的雌激素/孕激素的分布，其既包括有效的選擇性雌激素也包括有效的混合雌激素/孕激素化合物，E環(huán)優(yōu)選是6元環(huán)。根據(jù)優(yōu)選實施方案，A環(huán)是芳環(huán)，其它環(huán)是飽和的，其中還優(yōu)選R7是α-丙基。最優(yōu)選的化合物，代碼為Org38515，的特征在于R3和R17是OH，R6，R11和RE是H。
本發(fā)明還涉及包括與可藥用的輔劑，如在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)Gennaro等.，Remmingtons Pharmaceutical Sciences，(18th ed.，Mack PublishingCompany，190，尤其參見Part8藥物制劑以及制備(Pharmaceutical Preparationsand Their Manufacture)中描述的輔劑，相混合的本發(fā)明的甾族化合物的藥物組合物。本發(fā)明的甾族化合物和可藥用的輔劑的混合物可以被壓制成固體劑量單元，如丸劑、片劑，或者被加工成膠囊或栓劑。借助于合適的藥用液體，該化合物也能以溶液，懸浮液，乳劑的形式用作注射制品或者用作噴霧劑，如鼻用噴霧劑。為了制備如片劑的劑量單元，可考慮使用一般的添加劑，如填充劑，著色劑，聚合粘合劑等。一般可使用任何不影響活性化合物的作用的可藥用添加劑。本發(fā)明的甾族化合物還可以被包含在植入物，陰道環(huán)，補片，凝膠以及其它的一些制劑中以達(dá)到緩釋作用。
可與組合物一起施用的合適的載體包括乳糖，淀粉，纖維素衍生物等或其以合適的量使用的混合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的甾族化合物在制備具有減輕絕經(jīng)期間和/或絕經(jīng)后的疾病癥狀的活性，尤其是具有抗骨質(zhì)疏松活性的藥物中的應(yīng)用。因此本發(fā)明也涉及絕經(jīng)前和/或絕經(jīng)后的(更年期)疾病以及骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)療適應(yīng)癥，即在HRT(激素替代療法)領(lǐng)域中的治療方法，其包括用上文所述化合物對病人，指女性患者，進(jìn)行給藥(以合適的藥物劑型)。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的甾族化合物在具有避孕活性的藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此本發(fā)明還涉及避孕的醫(yī)療適應(yīng)癥，即一種避孕的方法，其包括用上文所述的化合物對對象，指女性或雌性動物，進(jìn)行給藥(以合適的藥物劑型)。
最后，本發(fā)明涉及甾族化合物在具有選擇性的雌激素活性的藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。這樣的藥物一般適用于HRT(激素替代療法)領(lǐng)域。
一般通過先將一個適當(dāng)官能化的C3或C4片段連接到甾族化合物C16α位上(分別形成5元或6元環(huán))來完成16α，17α-成環(huán)的甾族化合物的合成。為了簡化該方法，一般先將17-酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為二甲基腙，在連接所需的側(cè)鏈官能度后，再將其解離?？梢酝ㄟ^有機(jī)金屬技術(shù)，例如，用過渡金屬如釤處理ω-碘代烷基衍生物(就5元環(huán)而言，以實施例I為例)，或者通過使用如叔丁基鋰的試劑來形成有機(jī)鋰衍生物(在實施例II中舉例說明了6元環(huán)的形成)來完成閉環(huán)作用。另一方面，如實施例III所示，通過氟化物參與ω-甲硅烷基側(cè)鏈中的硅基的解離來產(chǎn)生陰離子能完成5元環(huán)的形成。
正如在實施例IV中使用如鈉或鋰元素，在以陰離子基為媒介的反應(yīng)中，ω-雙亞乙基同樣能很好地用作閉環(huán)反應(yīng)的底物。
一種完全不同的方法在于通過使用由過渡金屬如釕，鉬或鎢衍生得到的催化劑，利用烯烴置換技術(shù)來形成環(huán)。為此，將16α，17α二鏈烯基化了的甾族化合物作為底物。通過將C-16上的甾族酮烷基化，然后用有機(jī)金屬陰離子衍生物(氧化鋰等)引入烯烴片段，能容易地得到所述底物。作為這一反應(yīng)的一個例子，在實施例V中顯示了形成5和6元環(huán)。
因此，除了本發(fā)明的上述化合物和這些化合物的不同用途外，本發(fā)明還提供了通過形成一個加到甾族化合物骨架上且包括所述骨架16和17位碳原子的環(huán)來制備經(jīng)16，17成環(huán)的甾族化合物的上述方法。在甾族化學(xué)領(lǐng)域中還未被應(yīng)用的這些方法可制備寬范圍的經(jīng)16，17成環(huán)的甾族化合物。如在DE19709870中(未預(yù)先公開)描述了一種方法，該方法對于能合成的特定化合物有嚴(yán)格限制。該方法涉及丁二烯或二甲基丁二烯與C16-17上被強烈活化的雙鍵之間的[4+2]環(huán)化加成反應(yīng)。這意味在C17位上必須總是存在一個強吸電子取代基，如-CN或?；?，這嚴(yán)重限制了可合成化合物的數(shù)目。而且，該方法只能制備6元環(huán)，也只能合成有限數(shù)量和種類的化合物，并需要對稱的丁二烯結(jié)構(gòu)，這是因為該方法缺少區(qū)域選擇性。本發(fā)明的方法沒有這些限制，并便于上述的種類繁多的經(jīng)16，17成5-和6-元環(huán)的甾族化合物的立體選擇性的和區(qū)域選擇性的合成。因此，這些方法對甾族化學(xué)領(lǐng)域作出了貢獻(xiàn)。
本發(fā)明用如下方案和實施例來說明，不必受其中公開的特定實施方案的限制。
方案1示意說明如實施例I中所描述的本發(fā)明的兩種甾族化合物(12和13)的合成方法(2-13)。
方案2示意說明如實施例II中所描述的本發(fā)明的三種甾族化合物(19，20和21)的合成方法(14-21)。
方案3示意說明如實施例III中所描述的本發(fā)明的兩種甾族化合物(30和33)的合成方法(22-33)。
方案4示意說明如實施例IV中所描述的本發(fā)明的一種甾族化合物(39)的合成方法(34-39)。
方案5示意說明如實施例V中所描述的本發(fā)明的一種甾族化合物(44)的合成方法(40-44)。
方案6示意說明如實施例VI中所描述的本發(fā)明的一種甾族化合物(47)的合成方法(40-47)。
圓括號中的數(shù)字是指方案中所示化合物的相應(yīng)結(jié)構(gòu)式。
實施例1盡管根據(jù)文獻(xiàn)方法(如使用氯醌或DDQ)，通過甾族化合物在C6C7上的脫氫可容易地合成所需物質(zhì)1，但還發(fā)展了一種新方法，該方法能使用各種17-α-乙炔基，17-β-羥基甾族化合物作為得到合適的17-甾族化合物的物質(zhì)。用沉淀在硅藻土(Celite)上的碳酸銅處理能使它們脫乙炔基。盡管在文獻(xiàn)中描述了使用碳酸銀的相似的轉(zhuǎn)化，但本發(fā)明描述的方法具有使用極其廉價試劑的優(yōu)點。硅藻土上的一批碳酸銅的制備如下。通過在500ml甲醇和100ml 6N HCl混合物中攪拌15min可將100g的硅藻土提純。過濾混合物并用水洗滌數(shù)次直至中性。將所得物料加入到60g Cu(NO3)2·3H2O在400ml水中的溶液中形成淤漿。然后在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r向其中滴加含有30g Na2CO3·H2O的200ml水溶液。再攪拌15min之后過濾物料并用水沖洗(為了在干燥前除去大部分水，應(yīng)將物料在丙酮中形成淤漿并過濾，隨后用戊烷沖洗)。最后在80℃下真空干燥過夜，得到160g的試劑。
將4g(17β)-17-羥基孕甾-4，6-二烯-20-炔-3-酮和20g的CuCO3-硅藻土懸浮于100ml甲苯中。用迪安-斯達(dá)克榻分水器將混合物回流6hr以除去殘余的水。反應(yīng)過程用薄層色譜法監(jiān)測。完成反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。濃縮濾液，殘余物用異丙醚-己烷處理得到2.4g的孕甾-4，-6-二烯-20-炔-3，17-二酮，m.p.182-184。用硼氫化納還原該化合物，得到所需的17β醇，用乙酸酐將其乙?；玫剿璧奈镔|(zhì)1。
(7-α，17-β)-17-(乙酰氧基)-7-丙基雌甾-4-烯-3-酮(2)在-40℃時，將丙基鋰溶液(在-20℃，由1.4g鋰與9ml丙基溴在60ml乙醚中的反應(yīng)制備)加入到含有7.6gCuI的60ml無水THF中。
再攪拌0.5hr后，在-40℃時滴加含有5.2g的(17β)-17-(乙酰氧基)雌甾-4，6-二烯-3-酮(1)的20ml THF溶液。再攪拌15min完成反應(yīng)，將混合物倒入300ml飽和的NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將在洗滌，干燥和蒸發(fā)出溶劑后分離出的有機(jī)物料溶解在30ml THF中并在3ml 6N H2SO4存在下進(jìn)行攪拌以使一些Δ5，6異構(gòu)體異構(gòu)化為Δ4，5異構(gòu)體。1小時后，用飽和的NaHCO3溶液中和混合物并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜法(庚烷/乙酸乙酯8/2)分離得到2.1g的2，m.p.97-100℃。(7-α，17-β)-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇17-乙酸酯(3)向含有15g 2的300ml乙腈溶液中加入12g CuBr2。將混合物攪拌20hr，同時用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)(薄層色譜板從Merck A.G.，Germang購得)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。粗產(chǎn)品經(jīng)短硅膠柱色譜法(用庚烷/乙酸乙酯4/1作為洗脫液)分離提供了13.5g白色非晶形的3。Rf0.57(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，17-β)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇乙酸酯(4)向含有13.5g3的60mlDMF溶液中分批加入2.4gNaH(在礦物油中的60％分散液)。在攪拌1hr后，氫的析出減少。然后滴加3ml的甲基碘。在室溫下攪拌1hr后，將反應(yīng)混合物倒入300ml水中，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將蒸發(fā)掉揮發(fā)組分后的殘余物溶解在20ml THF中，并向其中加入含有4g NaOH的80mlCH3OH溶液。攪拌1小時后完成皂化作用。通過加入1N H2SO4來中和反應(yīng)混合物，并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，得到11.5g的4，Rf0.34(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(5)向含有10.4g 3-O-甲基，7α-丙基雌二醇4的50ml的二氯甲烷溶液中依次加入15g粉狀的乙酸鈉，30g硅膠和32g氯鉻酸吡啶鎓。攪拌1hr后完成氧化作用。通過加入1ml異丙醇，10min后再加150ml己烷來破壞過量的試劑。通過硅藻土過濾所有的沉淀，濃縮濾液至干燥。得到9.6g基本上純的酮5；Rf0.54(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(6)向含有11.2g 7α-丙基-3-O-甲基雌甾酮5的60ml甲苯溶液中加入6ml二甲基肼和0.5ml三氟乙酸。
將混合物回流1.5hr。冷卻至室溫后，用5％NaHCO3中和反應(yīng)混合物，并且用水洗滌存機(jī)層數(shù)次，用硫酸鈉進(jìn)行干燥。在濃縮和經(jīng)色譜分離后，得到11.4g油狀的腙6；Rf0.30(庚烷/乙酸乙酯7/3)。[7-α，16-α(S)]-16-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-2-甲基丙基]-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(7)在-40℃下，向含有2.6g 6的30ml無水THF溶液中加入5.6ml BuLi(在己烷中的1.5N的溶液)。在該溫度下將混合物攪拌0.5hr后，向其中加入含有2.7g(2R)-2-甲基-3-碘丙醇-O-叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚的5ml THF。在-20℃下再攪拌1hr后，將反應(yīng)混合物倒入水中并進(jìn)行萃取。隨后的色譜法提供了4.6g的7；Rf0.50(庚烷/乙酸乙酯7/3)[7-α，16-α(S)]-16-(3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(8)在50℃下，用在THF中的15ml 1M TBAF處理含有4.6g 7的5ml THF溶液1小時?；旌衔镉?00ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。在產(chǎn)物通過短硅膠柱后，得到3.1g油狀的8；Rf0.18(庚烷/乙酸乙酯7/3)。[7-α，16-α(S)]-16-[2-甲基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]丙基]-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(10)在0℃下用2.6g甲苯磺酰氯處理含有2.8g 9的7ml吡啶溶液。攪拌2hr后，通過用冰攪拌0.5hr來分解過量試劑。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物并用色譜法純化，得到3.2g無色油狀的10；Rf0.35(庚烷/乙酸乙酯7/3)。[7-α，16-α(S)]-16-(3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(9)在55℃下，將含有3.1g 8的30ml丙酮和3ml水的混合物用3g的大孔樹脂(amber1yst)-15酸性樹脂(Fluka A.G.)處理2hr。然后過濾和濃縮反應(yīng)混合物，得到2.8g油狀的9；Rf0.75(庚烷/丙酮1/1)。[7-α，16-α(S)]-16-(3-碘代-2-甲基丙基)-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(11)在65℃下，將3.2g 10和10g NaI在30ml丙酮中的混合物加熱1hr。在將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取后，得到2.9g碘化物11；Rf0.55(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(4’S，7-α，16β，17-β)-3，4’，5’，16-四氫-3-甲氧基-4’-甲基-7-丙基-17H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇(12)由3g金屬釤和70ml無水THF中的4.7g 1，2-二碘乙烷制備SmI2的溶液。在0℃向該溶液中加入20mg三(二苯甲酰methanato)鐵，然后加入含有2.8g11的10ml THF溶液。再攪拌1hr后，將混合物倒入水中，用2N H2SO4酸化并用乙醚萃取。
將所得粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離以除去一些16，17-β異構(gòu)體，得到1.6g 12；Rf0.32(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
有關(guān)的β異構(gòu)體的Rf值為0.37。(4’S，7-α，16-β，17-β)-3’，4’，5’，16-四氫-4’-甲基-7-丙基-17H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(13)向含有700mg 12的5ml甲苯溶液中加入15ml DIBAL(在甲苯中的1M溶液)。將混合物回流3hr以完成醚的裂解。通過加入水來分解過量試劑，然后用40ml2N HCl進(jìn)一步稀釋。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥和濃縮后，用二異丙醚研制剩余物，得到460mg晶狀13；M.p.166-168℃；Rf0.36(庚烷/乙酸乙酯7/3)。實施例II(7-α，16-α)-16-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]丁基]-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(14)在-60℃向含有3.9g腙6的45ml無水THF溶液中加入在己烷中的8.5ml 1.5NBuLi溶液。攪拌0.5hr后，向其中滴加含有4.2g 4-碘代丁醇-TBDMS醚的5ml THF溶液。隨后在-20℃攪拌該混合物1hr，然后將其倒入200ml水中并用乙酸乙酯萃取。
經(jīng)硅膠色譜提純作用得到6.2g油狀的14；Rf0.52(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α)-16-(4-羥基丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(15)將含有6g14的5ml THF溶液用在THF中的20ml 1M氟化四丁銨處理2hr。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)色譜法分離后留下4.1g油狀的15；Rf0.17(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α)-16-(4-羥基丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(16)將由4g 15，40ml丙酮，4ml水和4g大孔樹脂-15酸性樹脂組成的混合物在50℃攪拌2hr。將混合物過濾，濃縮并溶解在40ml甲苯中，干燥并濃縮，得到3.7g基本上純的16；Rf0.61(庚烷/丙酮1/1)；原材料Rf0.65。(7-α，16-α)-16-[4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]丁基]-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(17)將3.7g 16和在10ml無水吡啶中的3.2g甲苯磺酰氯的混合物在0-5℃攪拌3hr。用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)色譜提純作用得到4.6g甲苯磺酸酯17；Rf0.45(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，17-α)-16-(4-碘代丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(18)將4.6g 17和在50ml丙酮中的20g NaI的混合物在60℃加熱1.5br。將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋并用甲苯萃取。干燥、濃縮后，得到4.4g基本上純的碘化物18；Rf0.50(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α，17-α)-3-甲氧基-7-丙基-16，24-環(huán)-19，21-二去甲基膽-1，3，5(10)-三烯-17-醇(19)在-60℃將含有3.8g碘化物18的20ml無水THF的溶液用在庚烷中的9ml1.7M的叔丁基鋰溶液處理。在-60℃下攪拌15min后，將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將除去揮發(fā)性組分后得到的粗產(chǎn)品用庚烷研制，得到1.9g基本上純的19；M.p.161-162℃；Rf0.40(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α，17-α)-17-羥基-7-丙基-16，24-環(huán)-19，21-二去甲基膽-4-烯-3-酮(21)在-33℃，向含有1g鋰的90ml液態(tài)氨溶液中加入含有1.3g 19的30ml無水THF溶液。在回流氨中攪拌4hr后，將反應(yīng)混合物用20ml乙醇處理，然后在穩(wěn)定的氮氣流條件下蒸發(fā)掉氨。剩余物用50ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機(jī)相，然后將剩余物用庚烷進(jìn)行研制，得到1.1g純二烯醇醚中間體；M.p.190-192℃。
將該物料溶解在25ml THF中并用5ml 6N H2SO4處理。攪拌6hr后，用Na2CO3中和混合物并且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)品經(jīng)色譜提純作用得到610mg白色泡沫狀的21；Rf0.25(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α，17-α)-7-丙基-16，24-環(huán)-19，21-二去甲基膽-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(20)向含有600mg 19的5ml無水甲苯溶液中加入在甲苯中的12ml 1M DIBAH(氫化二異丁基鋁)。回流2hr后完成脫甲基作用。通過小心加入水來破壞過量試劑并隨后將混合物倒入50ml 4N鹽酸中，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。干燥，濃縮有機(jī)層，用二異丙醚處理殘余物，得到310mg 20；M.p.240℃，Rf0.20(庚烷/乙酸乙酯7/3)。實施例III(11-β，16-α)-11-甲基-16-[2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙-2-烯基]雌甾-5-烯-3，17-二酮3-環(huán)(1，2-亞乙基)縮醛(23)在-50℃下，向12.7ml六甲基二硅氮烷在50ml THF中的溶液中加入40ml1.5M BuLi的庚烷溶液。攪拌20min后，在-50℃時向其中緩慢加入含有16.5g 22的100ml THF溶液。再攪拌0.5hr后，加入25ml含有25g 3-碘化-2-三甲基甲硅烷基甲基丙烯的THF溶液。在-20℃時攪拌反應(yīng)混合物3hr，然后將其倒入400ml水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并用硅膠色譜分離。用庚烷進(jìn)行研制后得到12.5g產(chǎn)品23；M.p.184-185℃；Rf0.55(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氫-17-羥基-11-甲基-4’-亞甲基-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-環(huán)(1，2-亞乙基縮醛)(24)用4ml 1M氟化四丁銨(TBAF)的THF溶液處埋200ml含有8.8g 23的無水THF溶液。將混合物回流15min以完成閉環(huán)反應(yīng)。然后再加入15ml 1M TBAF溶液并延長回流1hr以便使反應(yīng)中形成的17-氧-甲硅烷基醚裂解。然后將混合物濃縮至小體積并用水稀釋，隨后用乙酸乙酯萃取。用色譜提純得到4.0g 24；M.p.141-142℃，Rf0.28(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16.17-四氫-17-羥基-4’-(羥基甲基)-11-甲基-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-環(huán)(1，2-亞乙基縮醛)(25)及其4’R類似物(26)用3ml 10M甲硼烷-甲硫醚配合物和4ml 1，5-環(huán)辛二烯(在30ml無水THF中)制備二環(huán)壬硼烷(9-BBN)溶液。向該溶液中加入10ml含有3.8g 24的THF溶液。
將混合物攪拌2hr，并通過小心加入1ml乙醇，然后加入20ml 2N NaOH溶液和10ml 30％ H2O2來破壞過量試劑。將混合物再攪拌3hr，然后用水進(jìn)一步稀釋并用乙酸乙酯萃取。
在硅膠上將粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離(用甲苯/丙酮作洗脫液)，得到2.1g 25(M.p.178℃，Rf0.47(甲苯/丙酮1/1))和1.2g 26(Rf0.55(甲苯/丙酮1/1))。(4’R，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氫-17-羥基-11-甲基-4-[[[(4-甲基苯基)磺酰酰基]氧基]甲基]-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮-3-環(huán)(1，2-亞乙基縮醛)(31)在0-5℃，將5ml含有1.2g 26和0.8g甲苯磺酰氯的吡啶溶液攪拌0.5hr。然后用冰-水稀釋混合物，攪拌15min，用乙酸乙酯萃取。干燥和濃縮有機(jī)相，得到1.6g基本上純的31；Rf0.52(甲苯/乙酸乙酯7/3)。(4’R，11-β，16-β，17β)-4’-丁基-4’，5’，16，17-四氫-17-羥基-11-甲基-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮(32)在-20℃時，通過向20ml含有2.3g CuI的THF中加入12ml 2M的溴化丙基鎂/乙醚溶液制備銅酸鹽試劑。攪拌15min后，向其中加入3ml含有600mg 31的THF。在-20℃時，再繼續(xù)攪拌2hr。通過加入60ml飽和NH4Cl和10ml 10％氨水結(jié)束反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物用色譜分離，得到420mg 32；M.p.97-98℃，Rf0.45(己烷/乙酸乙酯7/3)。(4’R，11-β，16-β，17-β)4’-丁基-4’，5’，16，17-四氫-17-羥基-11-甲基-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-4，16-二烯-3-酮(33)用2ml 4N H2SO4處理5ml含有400mg 32的丙酮溶液。在室溫下2hr后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)色譜提純作用得到360mg基本上純的非晶形物料33；Rf0.27(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氫-4’-(羥基甲基)-11-甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-環(huán)(1，2-亞乙基縮醛)(27)在多步法中進(jìn)行17-OH官能團(tuán)的保護(hù)。首先將伯醇乙?；?。接著向2ml含有750mg 25的吡啶溶液中加入5mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后加入0.5ml乙酸酐。攪拌1hr后，加入10g冰-水，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。濃縮有機(jī)物料，并用庚烷-二異丙醚處理殘余物，得到730mg單乙酸酯；M.p.112℃。將該物料溶解在3ml含有200mg咪唑的DMF中。然后加入240μlTMS-氯化物，在室溫下攪拌混合物0.5hr。在加入15ml水后，用乙醚萃取產(chǎn)物。經(jīng)干燥和濃縮得到900mg基本上純的甲硅烷基醚；Rf0.54(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
將所得產(chǎn)物溶解在3ml無水THF中并加入70mg LiAlH4。攪拌10min后，將混合物依次用0.3ml水，0.1ml 2N NaOH和1g Na2SO4處理。然后經(jīng)硅藻土進(jìn)行過濾并濃縮得到700mg非晶形的物料27；Rf0.29(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(4’S，11-β，16-β，17-β)-3，3-[1，2-亞乙基雙(氧)]-4’，5’，16，17-四氫-11-甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-4’-甲醛(28)向15ml含有600mg 27的二氯甲烷溶液中加入1.5g無水乙酸鈉，2.5g硅膠，然后加入2g氯鉻酸吡啶鎓。將混合物在室溫下攪拌1hr。然后加入50ml乙醚并再次攪拌15min。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)掉揮發(fā)性組分，得到420mg基本上純的甲醛28；一種在靜置條件下緩慢固化的化合物；Rf0.48(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’-乙烯基-4’，5’，16，17-四氫-11-甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-環(huán)(1，2-亞乙基縮醛)(29)在-40℃時，向25ml含有1.3g氯化甲基三苯基鏻的THF中加入1.7ml 1.5MBuLi的己烷溶液。攪拌30min后，加入2ml含有400mg 28的THF。將混合物在約0.5hr內(nèi)加熱至室溫，然后倒入100ml水中中止反應(yīng)。將產(chǎn)物用二乙基醚萃取，隨后經(jīng)色譜分離得到280mg油狀的29；Rf0.53(庚烷/乙酸乙酯7/3)；原材料Rf0.23。(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’-乙烯基-4’，5’，16，17-四氫-11-甲基-17-羥基-3’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-4，16-二烯-3-酮(30)在45℃時，將含有260mg 29的3ml THF和3ml 4N H2SO4的混合物的溶液攪拌2hr。然后將反應(yīng)混合物用5％ NaHCO3溶液中和并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。
經(jīng)短程硅膠色譜法分離得到150mg 30；Rf0.25(庚烷/乙酸乙酯7/3)。實施例IV3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(35)向200ml含有15.5gr 3-羥基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(34)的DMF溶液中加入13g咪唑，然后滴加20ml含有15gTBDMSCl的乙醚溶液。再次攪拌16hr后，將反應(yīng)混合物倒入2升水中，所得混合物被攪拌10min。過濾沉淀并真空干燥，得到20g 35，M.p.100-103℃。(16α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16-(4-丁炔基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(36)用首先由4-溴-1-丁炔產(chǎn)生的陰離子進(jìn)行甾族化合物的烷基化作用。過程如下。在-20℃時，將100ml含有11.9g 35的THF溶液用20ml 1.5M BuLi的己烷溶液處理。在-20℃攪拌1hr后，冷卻反應(yīng)混合物至-70℃。向其中滴加4-溴-1-丁炔的陰離子的冷溶液(通過在-78℃下向50ml THF中的7.7g 4-溴-1-丁炔中加入36mlBuLi來制備所述冷溶液)并加熱反應(yīng)混合物至室溫。然后再次攪拌混合物1hr，將其倒入300ml 10％NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)色譜法分離后得到9.5g油狀的36；Rf0.85(甲苯/乙酸乙酯6/4)。(16α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16-(4-丁炔基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(37)向由100ml含有9g 36的THF和70ml 1M乙酸鹽緩沖液組成的溶液(pH4.5)中加入40ml含有15g高碘酸的乙醇。攪拌混合物24hr。然后加入500ml水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)品經(jīng)色譜法分離得到4.2g 37。(16α，17α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16，23-環(huán)-19，24-二去甲基膽-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(38)由3.4g萘和30ml含有150mg鋰片的無水THF制備萘基鋰溶液。將該溶液滴加到5ml含有560mg 37的THF溶液中直至反應(yīng)混合物為暗綠色。再次攪拌10min后，將反應(yīng)混合物倒入30ml NH4Cl中并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。
經(jīng)色譜分離提純得到150mg晶狀38。(16α，17α)-16，23-環(huán)-19，24-二去甲基膽-1，3，5(10)，20-四烯-3，17-二醇(39)將5ml含有130mg 35的5％HCl的甲醇溶液在室溫下攪拌2hr。然后反應(yīng)混合物用3ml吡啶處理并進(jìn)行濃縮，用10ml水稀釋。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，最后用色譜法提純，得到65mg 39；M.p.203-205℃。實施例V(7α，16α)-7-甲基-16-(丙-2-烯基)-雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮33-二甲基縮醛(41)在-20℃時，由16.6ml 1.5M丁基鋰的己烷溶液和3.85ml二異丙基胺的35mlTHF溶液制備二異丙基氨基化鋰溶液。攪拌20min后，加入30ml含有8.3g甾族化合物40的THF溶液并將混合物在-20℃攪拌20min。冷卻至-40℃后，加入2.2ml烯丙基溴，然后在-20℃繼續(xù)攪拌4hr，之后用薄層色譜監(jiān)測表明反應(yīng)完成。加入200ml 5％的NaHCO3溶液將混合物驟冷，然后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法(己烷-5％乙酸乙酯作為洗脫液)得到7.2g的白色固體狀41；M.p.85-86℃。(7α，16α，17β)-7-甲基-16，17-雙(丙-2-烯基)-17-羥基-雌甾-5(10)烯-3-酮3，3-二甲基基縮醛(42)在-40℃時，向15ml 1M的溴化烯丙基鎂(在30ml THF中)溶液中加入30ml含有4.5g的41的THF溶液。在此溫度下攪拌30min后，將混合物倒入250ml 10％的NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取，所得產(chǎn)物經(jīng)色譜分離得到3.2g白色非晶狀的16α，17α二烯丙基衍生物42。(7α，16α，17α)-7-甲基-17-羥基-16，24-環(huán)-19，21-二去甲基膽-5(10)，22-二烯-3-酮3，3-二甲基縮醛(43)將200mg二氯化雙(三環(huán)己基膦)亞芐基釕加入到30ml含有1.3g 42的二氯甲烷溶液中，攪拌直至反應(yīng)完成。濃縮除去部分溶劑而殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離得到1.1g白色非晶狀的43。Rf＝0.38(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。(7α，16α，17α)-7-甲基-17-羥基-16，24-環(huán)-19，21-二去甲基膽-4，22-二烯-3-酮(44)將30ml含有1g 43的丙酮溶液用5ml 2N HCl處理。在室溫下攪拌2hr后反應(yīng)完成。用5％NaHCO3溶液中和后，用乙酸乙酯萃取混合物，并將產(chǎn)物通過短硅膠柱。所得產(chǎn)物用二異丙醚處理，得到0.65g 44；M.p.130-131℃；Rf0.14(庚烷/乙酸乙酯7/3)。實施例VI(7α，16α，17α)-7-甲基-16-(丙-2-烯基)-17-羥基-孕甾-5(10)，20-二烯-3-酮3，3-二甲基縮醛(45)
在-50℃時，通過向0.32ml乙烯基三丁基錫(在3ml THF中)中加入0.8ml1.6M丁基鋰的己烷溶液來制備乙烯基鋰溶液。攪拌20min后，向其中滴加2ml含有300mg 41的THF溶液。再攪拌15min后，加入20ml 10％NH4Cl溶液使混合物驟冷，然后將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。隨后經(jīng)色譜提純得到120mg非晶狀的45；Rf0.56(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。(7α，16β，17β)-16，17-二氫-17-羥基-5’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-5(10)，16-二烯-3-酮3，3-二甲基縮醛(46)將30mg二氯化雙(三環(huán)己基膦)亞芐基釕加入到4ml含有120mg 45的二氯甲烷溶液中。攪拌2hr后，將混合物濃縮并經(jīng)硅膠柱過濾，得到80mg 46，Rf0.40(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。(7α，16β，17β)-7-甲基-16，17-二氫-17-羥基-5’H-環(huán)戊二烯并[16，17]雌甾-4，16-二烯-3-酮(47)用0.2ml 2N HCl處理2ml含有80mg 46的丙酮溶液。在室溫下攪拌2hr后，通過加入NaHCO3來中和反應(yīng)混合物，并用水稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并使之經(jīng)過短硅膠柱，得到45mg 47；M.p.175-176℃，Rf0.49(庚烷/乙酸乙酯1/1 V/V)。方案I
方案II
方案III
方案IV
方案V
方案VI
買施例VII預(yù)防大鼠體內(nèi)因卵巢切除引起的骨質(zhì)損失的試驗(抗骨質(zhì)疏松試驗)引言由于缺乏雌激素，因此卵巢切除會引起大鼠體內(nèi)的骨質(zhì)損失。用雌激素化合物給藥可以預(yù)防骨質(zhì)損失。本試驗用來評估一種化合物在卵巢切除后的大鼠體內(nèi)的抗骨質(zhì)疏松活性。通過用周邊定量計算X線斷層照相術(shù)(pQCT)測定小梁骨礦質(zhì)密度能評估化合物對骨重量的作用。試驗動物優(yōu)選成熟未交配的雌性Wistar大鼠，225-250g。鼠種Hsd/CpdWu，SPF-bred by Harlan，CPB，Zeist，荷蘭。實驗在實驗的第一天將大鼠進(jìn)行稱重并按體重放入籠中。最輕的大鼠放入第一個籠中，最重的大鼠放入最后一個籠中。對每組大鼠進(jìn)行隨機(jī)處理。每組大鼠由1只完整的安慰劑大鼠，1只OVX安慰劑大鼠，1只OVX對照大鼠和1只經(jīng)相應(yīng)的n次處理的大鼠組成(每組鼠3+n只)。
在乙醚麻醉下，進(jìn)行Sham手術(shù)和卵巢切除術(shù)。在24小時內(nèi)從麻醉狀態(tài)蘇醒過來之后，每天用賦形劑，參照化合物或試驗化合物對大鼠實施一次或兩次給藥，持續(xù)四周。用pQCT檢測骨礦質(zhì)密度在解剖新鮮組織后，立即用pQCT(周邊定量計算X線斷層照相機(jī)；XCT960A，Stratec，Birkenfeld，Germany)檢測股骨的干骺端部的小梁骨礦質(zhì)密度(mg/cm3)。由于X-射線束，進(jìn)行具有1mm標(biāo)準(zhǔn)厚度的兩次360°掃描。掃描分辨為0.148×0.148mm。在距離股骨末梢5.5mm處進(jìn)行一次掃描，在該處可測量干骺端部的小梁骨礦質(zhì)密度。在骨干內(nèi)距離股骨末梢13.5mm處進(jìn)行另一次掃描，此處不含小梁骨。在后一次掃描中測量了皮質(zhì)骨礦質(zhì)密度和幾何參數(shù)，如皮質(zhì)厚度，總骨面積，內(nèi)徑和外徑。在對股骨未梢中小梁骨礦質(zhì)密度的測量中，內(nèi)部分析和相互分析的偏差為大約2-3％。XCT-960A用夾在丙烯酸塑料中的羥基磷灰石的標(biāo)準(zhǔn)樣校正。結(jié)果說明卵巢切除術(shù)導(dǎo)致了小梁骨礦質(zhì)密度統(tǒng)計學(xué)上顯著地降低(P≤0.05，二向方差分析)。與卵巢被切除的對照組相比，當(dāng)末梢股骨的平均骨礦質(zhì)密度值顯著增加時，試驗化合物被認(rèn)為是有效的。
與經(jīng)Sham手術(shù)和卵巢切除術(shù)的組相比，能夠使小梁骨礦質(zhì)密度的平均比例差達(dá)到40-60％范圍內(nèi)時的劑量是有效劑量(ED50)。參考文獻(xiàn)Wronski T.J.和Yen C.F.用作絕經(jīng)后骨質(zhì)損失的動物模型的卵巢切除的大鼠。Cells and Materials，Supp.1(1991)69-76.
Yamazaki I.和Yamaguchi H.卵巢切除的骨質(zhì)稀少的大鼠模型的特性。J.Bone Min.Res4(1989)12-22。
Ederveen A.G.H.，Spanjers C.P.M.，Quaijtaal J.H.M.和Kloosterboer H.J.在成熟卵巢切除大鼠中用替勃龍(Org OD 14)或17α-乙炔基雌二醇治療對骨質(zhì)損失、骨代謝和皮質(zhì)骨和小梁骨的生物力學(xué)質(zhì)量的效果。Osteoporosis Iht.inpress，1998。實施例VIII體外受體結(jié)合試驗通過人體乳腺腫瘤細(xì)胞中存在的胞漿孕酮受體可測定本發(fā)明化合物的相對孕酮受體結(jié)合親合力(MCF-7細(xì)胞，培養(yǎng)時間16h，溫度4℃)并與(16α)-16-乙基-21-羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的親合力進(jìn)行比較(按照E.W.Bergink等人，J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)中描述的方法。
除用17β雌二醇作為參照外，用與上述相同的方法測定相對的雌二醇受體結(jié)合親合力。體內(nèi)雌激素活性試驗用已知的在F.Allen，L.A.Doisy，J.Amer.Med.Assoc.，81，819-821(1923)中描述的Allen Doisy試驗方法測定體內(nèi)雌激素活性。體內(nèi)孕激素活性試驗用已知的在McPhail，M.K.The assay of progestin，Journal ofPhysiology，1934，83145-156中描述的McPhail試驗方法測定體內(nèi)孕激素活性。
將實施例I-VI的幾種化合物以及以類似方法合成的本發(fā)明的其它化合物進(jìn)行實施例VH和VIII中所述試驗。結(jié)果見表，其中標(biāo)明了A環(huán)的類型以及在C7，C11和C17上的取代基，在E列和P列中給出了雌激素和孕酮的相對結(jié)合親和力。Allen Doisy和McPhail試驗的ED50結(jié)果以μg/kg標(biāo)明。在標(biāo)題為“骨質(zhì)疏松”一列中給出了抗骨質(zhì)疏松試驗的ED50結(jié)果(如上所述，劑量以每天μg/kg計)。
表對人體雌二醇(E)或孕酮(P)受體的相對結(jié)合親合力和口服給藥時體內(nèi)激素活性(ED50)
NC表示非競爭性的；ND表示未測定的；
權(quán)利要求
1.具有下式的甾族化合物
式中
R3是＝O；-OH；＝NOR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基；R6是H；＝CH2或-(CH2)mH，m為1或2；R7是H；C1-4-烷基；C2-5鏈烯基或C2-5鏈炔基，其中烷基，鏈烯基或鏈炔基可以被1-3個獨立選自氟和氯原子的鹵原子取代；R11是H；C1-4烷基，C2-4鏈烯基；C2-4鏈炔基或C1-4亞烷基，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基或亞烷基可以被1-3個獨立選自氟和氯原子的鹵原子取代；E連同D環(huán)的16和17位上的碳原子一起代表4-7元環(huán)，相對于D環(huán)成α位置的所述E環(huán)被RE取代并任選包括一個或兩個橋環(huán)雙鍵；RE是H；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基；C1-6亞烷基；C2-6螺環(huán)烷基；-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR；-NHCOR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基，在RE為-NRR時，R之間互不相關(guān)；-NCO；-(CH2)n-N3或-(CH2)n-CN，n是0-5，其中烷基，鏈烯基，鏈炔基，亞烷基或環(huán)烷基可被1-3個獨立選自-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR和-NHCOR，R定義如上，氟原子和氯原子的取代基取代；R17是-OH；-OCH2OR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6個碳原子的烷基；式中甾族化合物可任選具有一個或多個選自Δ9(10)；Δ5(10)；Δ4(5)；Δ11(12)；Δ14(15)的雙鍵；或者A環(huán)或B環(huán)可以是芳環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的甾族化合物，其特征在于E環(huán)是6元環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的甾族化合物，其特征在于A環(huán)是芳環(huán)，其余環(huán)是飽和的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的甾族化合物，其特征在于R7是α-丙基，E環(huán)是6元環(huán)，R3和R17是OH，R6，R11和RE是H。
5.包括根據(jù)任一上述權(quán)利要求的甾族化合物和可藥用輔劑的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的甾族化合物在制備用于預(yù)防或治療絕經(jīng)期間或絕經(jīng)后的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于疾病是骨質(zhì)疏松癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的甾族化合物在制備具有避孕活性的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的經(jīng)16，17成環(huán)的甾族化合物的制備方法，包括采用具有下式的17-甾酮化合物，
其中取代基具有與上述權(quán)利要求中所述的相同定義，并在相鄰于17-酮部分的C16上連接被合適地官能團(tuán)化的取代的或未取代的烷基以得到ω-碘代烷基部分，并通過用有機(jī)金屬試劑處理使得ω-碘代烷基部分進(jìn)行閉環(huán)作用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的經(jīng)16，17成環(huán)的甾族化合物的制備方法，包括采用具有下式的17-甾酮化合物，
其中取代基具有與上述權(quán)利要求所述的相同定義，并在C16和C17每一個上連接取代的或未取代的鏈烯基，并使用衍生于過渡金屬的催化劑，經(jīng)烯烴置換作用進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的甾族化合物:該化合物包括E環(huán),所述E環(huán)與五元環(huán)D環(huán)共享16和17位碳原子并相對于所述D環(huán)是α位置。另外,17位上的碳原子經(jīng)CO鍵被含氧原子的基團(tuán)取代。本發(fā)明還涉及包含所述甾族化合物的藥物組合物。本發(fā)明的甾族化合物非常適用于預(yù)防或治療絕經(jīng)期間或絕經(jīng)后的疾病,更優(yōu)選適用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。而且,本發(fā)明的甾族化合物能用于避孕的目的。
文檔編號A61K31/56GK1197076SQ9810859
公開日1998年10月28日 申請日期1998年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月21日
發(fā)明者H·J·J·魯森 申請人:阿克佐諾貝爾公司