專(zhuān)利名稱(chēng)：糖尿病引起的缺血性心臟病的治療和/或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖尿病引起的缺血性心臟病的治療和/或預(yù)防藥，更詳細(xì)地，涉及糖尿病引起的缺血性心臟病的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于是以特定的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，糖尿病引起的缺血性心臟病中的心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥，并且，改善糖尿病引起的缺血性心臟病的中心機(jī)能障礙。
背景技術(shù)：
伴隨糖尿病的進(jìn)行心肌細(xì)胞受到損害，不久發(fā)展為心肌病，心功能不全是已知的。作為其原因，被認(rèn)為是發(fā)生了從心肌細(xì)胞內(nèi)的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏，細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度增加并誘發(fā)收縮松馳障礙或心律不齊。因此，抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏的藥物，在糖尿病引起的心臟病中的心功能不全或心律不齊中可以期待有高的治療效果。但是，現(xiàn)狀是至今還未發(fā)現(xiàn)具有直接抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏作用的藥物。
另外，患有糖尿病的患者，一旦由于缺血等產(chǎn)生酸中毒對(duì)其的抵抗性就顯著地減弱。例如，糖尿病患者中，一旦心肌梗塞等缺血性心臟病發(fā)作，由于嚴(yán)重的心功能不全死亡率顯著地增加。作為該原因被認(rèn)為是基于對(duì)于因酸中毒的收縮蛋白系的鈣離子作用降低的心肌能障礙加劇的結(jié)果。在其治療中，可以期待通過(guò)現(xiàn)有的強(qiáng)心劑的收縮力增加作用或ACE阻斷劑等的心機(jī)能保護(hù)作用。但是，所期待的強(qiáng)心劑的酸中毒收縮力改善幾乎沒(méi)有效果，另外，ACE阻斷劑不是心機(jī)能改善藥且最終只能被限定在通過(guò)心保護(hù)的次級(jí)效果，因此對(duì)于心機(jī)能改善的效果不充分。即，期待出現(xiàn)改善糖尿病引起的缺血性心臟病中的酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙的藥物。
但是，具有抑制心肌或血管平滑肌的細(xì)胞內(nèi)鈣離子過(guò)量蓄積作用的氨基苯磺酸衍生物是已知的(日本專(zhuān)利公開(kāi)平3-7263號(hào)公報(bào))。對(duì)于這些化合物，沒(méi)有β受體刺激樣作用，β受體阻斷劑樣作用，或者鈣通道拮抗劑樣作用地抑制或減輕心肌障礙，心臟刺激傳導(dǎo)障礙等，成為對(duì)缺血性心臟病，心功能不全，高血壓或者心律不齊等有用的預(yù)防或治療藥已被公開(kāi)(日本專(zhuān)利公開(kāi)平3-7263號(hào)公報(bào)和日本專(zhuān)利公開(kāi)平4-139127號(hào)公報(bào))。另外，日本專(zhuān)利公開(kāi)平10-298077號(hào)公報(bào)中，同樣的化合物，具有顯著改善心肌病病癥中的心機(jī)能低下的作用，同時(shí)，改善突發(fā)性心肌病中的長(zhǎng)期生存率，具有延長(zhǎng)生命的效果，而且，國(guó)際公開(kāi)公報(bào)WO99/40919號(hào)中，同樣的化合物具有促進(jìn)心肌肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子攝取促進(jìn)作用，在心擴(kuò)張障礙的治療或預(yù)防中有用也被公開(kāi)。
但是，這些出版物中，同樣的化合物，關(guān)于具有現(xiàn)有藥物中未發(fā)現(xiàn)的，抑制從糖尿病性缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏的作用，沒(méi)有任何暗示和教導(dǎo)。另外，同樣的化合物，關(guān)于具有現(xiàn)有藥物中未發(fā)現(xiàn)的，改善糖尿病性缺血性心臟病的酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙作用，沒(méi)有任何暗示和教導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供改善糖尿病性缺血性心臟病的心機(jī)能障礙的藥物。更具體地，提供在糖尿病性缺血性心臟病中，改善酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供可以成為對(duì)于糖尿病性缺血性心臟病中的心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥的藥品。更具體地，提供在糖尿病性缺血性心臟病中，具有抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏作用，其結(jié)果對(duì)于糖尿病引起的缺血性心臟病中的心功能不全或心律不齊具有高的治療和/或預(yù)防效果的藥品。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者們，為了實(shí)現(xiàn)上述課題深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)特定的氨基苯磺酸衍生物，其鹽，它們的水合物或溶劑化物，在糖尿病性缺血性心臟病中，具有抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏作用，其結(jié)果對(duì)糖尿病引起的缺血性心臟病中的心功能不全或心律不齊具有高的治療和/或預(yù)防效果從而完成了本發(fā)明。另外，在評(píng)價(jià)因酸中毒的心肌收縮力影響中，著眼于通過(guò)對(duì)于直接的鈣離子收縮蛋白系作用研究成為可能的斯肯斗發(fā)依帕(スキンドフアイバ-)標(biāo)本是最佳的評(píng)價(jià)體系，使用該標(biāo)本對(duì)于特定的氨基苯磺酸衍生物，其鹽，它們的水合物或溶劑化物評(píng)價(jià)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這些化合物，在糖尿病性缺血性心臟病中，具有改善酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙作用，結(jié)果可以成為糖尿病引起的缺血性心臟病的新型藥劑從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明的主題，如下所述。
1.糖尿病引起的缺血性心臟病中心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，糖尿病引起的缺血性心臟病中心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥
(式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
2.上述記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于糖尿病引起的缺血性心臟病，是糖尿病引起的心肌病。
3.上述記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于是基于抑制從糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏。
4.基于從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏疾病的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，基于從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏疾病的治療和/或預(yù)防藥 (式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
5.糖尿病引起的心臟病的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，改善在糖尿病引起的缺血性心臟病中的心機(jī)能障礙的糖尿病引起的心臟病的治療和/或預(yù)防藥 (式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
6.上述記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于糖尿病引起的缺血性心臟病是糖尿病引起的心肌病。
7.上述記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于心機(jī)能障礙是酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙。
8.酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾病的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾病的治療和/或預(yù)防藥 (式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基，C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
9.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1的取代位置是5位。
10.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中n是2。
11.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子，C1-C3烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
12.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子和可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
13.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子。
14.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是氫原子，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，三氟甲基，鹵素原子，或者苯基。
15.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是C1-C3烷基，環(huán)己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
16.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是甲基或丙基。
17.上述任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
18.上述記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分是選自下述的化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
19.上述任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
20.從在糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏抑制劑，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，從在糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏抑制劑 (式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
21.在糖尿病引起的缺血性心臟病中酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙改善劑，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，在糖尿病引起的缺血性心臟病中酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙改善劑 (式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù))。
22.上述記載的藥劑，其中R1的取代位置為5位。
23.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中n是2。
24.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子，C1-C3烷基，或者，可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和鹵素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
25.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子和可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
26.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子。
27.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是氫原子，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，三氟甲基，鹵素原子，或者苯基。
28.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是C1-C3烷基，環(huán)己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
29.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是甲基或丙基。
30.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
31.上述記載的藥劑，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
32.上述任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。


圖1是表示從正常大白鼠和糖尿病引起的心肌病大白鼠中肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏的圖。
圖2是表示在從正常大白鼠和糖尿病引起的心肌病大白鼠中的肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏中的MCC-135效果的圖。
具體實(shí)施例方式
為實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明中，提供對(duì)于糖尿病引起的缺血性心臟病，具體地，因糖尿病引起的心肌病中的心功能不全或心律不齊有治療和/預(yù)防效果的藥劑。如上所述，糖尿病引起的心肌病等糖尿病引起的缺血性心臟病中，被認(rèn)為發(fā)生了從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏，細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度增加并誘發(fā)收縮松馳障礙或心律不齊。如下列實(shí)施例所示，上述通式(I)所表示的化合物，由于具有抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏的作用，對(duì)于基于因糖尿病引起的缺血性心臟病中的心功能不全或心律不齊，從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏的疾病具有治療和/或預(yù)防效果。
另外，本發(fā)明中，提供改善糖尿病引起的缺血性心臟病，具體地，因糖尿病引起的心肌病的心機(jī)能障礙的藥劑。如上所述，糖尿病患者中一旦發(fā)生心肌梗塞等缺血性心臟病，由于嚴(yán)重的心功能不全死亡率顯著地增加，其原因，基于對(duì)于由于酸中毒的收縮蛋白系的鈣離子作用降低的心機(jī)能障礙加劇效果被認(rèn)為是原因。如下列實(shí)施例所示，上述通式(I)所表示的化合物，由于阻斷了對(duì)于因糖尿病引起的心肌病中酸中毒的收縮蛋白系的鈣離子作用的降低，作為因糖尿病引起的缺血性心臟病中的心機(jī)能障礙改善劑，對(duì)于糖尿病引起的缺血性心臟病，酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾病具有治療和/或預(yù)防效果。
作為本發(fā)明藥劑的有效成分，可以列舉上述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或它們的溶劑化物。上述通式(I)中，作為R1中定義的C1-C6烷基，可以列舉例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，異己基等。作為C3-C7環(huán)烷基，可以列舉環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。作為C1-C4鹵代烷基，可以列舉例如三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基等。作為鹵素原子，可以列舉例如氟原子，氯原子，溴原子等。作為C6-C12芳基，可以列舉例如苯基，萘基等。
作為R1的優(yōu)選實(shí)例，可以列舉例如氫原子，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，三氟甲基，鹵素原子或苯基，而且作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)例，可以列舉R1為C1-C3烷基，環(huán)己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基，特別優(yōu)選甲基或丙基。
作為R2定義中的C1-C6烷基，可以列舉例如，如上述R1定義中的烷基。作為C7-C12芳烷基，可以列舉例如芐基，苯乙基，萘甲基等。該芳烷基，可以具有1個(gè)或2個(gè)或以上選自下列的取代基氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，己氧基等的C1-C6烷氧基；如上述R1定義的鹵素原子；如上述R1定義的烷基和氨基。
作為R2的優(yōu)選實(shí)例，可以列舉氫原子，C1-C3烷基，以及，可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和鹵素原子的取代基的C7-C12芳烷基，而且作為優(yōu)選實(shí)例，可以列舉R2為氫原子或可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基，特別地，優(yōu)選氫原子。
另外，上述通式(I)中，作為n優(yōu)選為2。
另外，作為本發(fā)明中優(yōu)選的具體實(shí)例，可以列舉下述表1和表2所示的化合物。
表1


表1續(xù)

表1續(xù)

表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表2 上述表1和表2中，優(yōu)選R1的取代位置為5位的化合物，而且作為適宜的化合物可以列舉下列化合物。
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸另外，上述化合物中，作為特別優(yōu)選的實(shí)例，可以列舉5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
另外上述列舉的化合物的藥學(xué)上允許的鹽類(lèi)也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。作為上述化合物的鹽類(lèi)，可以列舉例如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，鋁鹽等堿金屬鹽或堿土金屬鹽；銨鹽，三乙胺鹽等低級(jí)烷基胺鹽，2-羥基乙胺鹽，雙-(2-羥基乙基)胺鹽，三(羥甲基)氨基甲烷鹽，N-甲基-D-葡萄糖胺鹽等羥基低級(jí)烷基胺鹽，二環(huán)己基胺鹽等環(huán)烷基胺鹽，N，N-二芐基乙二胺鹽等芐基胺鹽，二芐基胺鹽；鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；另外，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，草酸鹽，乳酸鹽等有機(jī)酸鹽等。
另外，除鹽和游離形式的化合物外，它們的任意水合物或溶劑化物也可以用作本發(fā)明藥物的有效成分。作為使形成上述化合物的溶劑化物的溶劑，可以列舉例如，甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷等。
作為本發(fā)明的有效成分，可以列舉5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物作為最優(yōu)選的實(shí)例。
上述通式(I)所示的氨基苯磺酸衍生物是已知化合物，可以根據(jù)例如日本專(zhuān)利公開(kāi)平3-7263號(hào)和日本專(zhuān)利公開(kāi)平9-221479號(hào)各公報(bào)，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)390654號(hào)和779283號(hào)，以及，美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)5053409號(hào)和5990113號(hào)等記載的方法，容易地合成，是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地得到的化合物。
本發(fā)明的治療和/或預(yù)防藥，可以通過(guò)常規(guī)方法通過(guò)口服或非口服給人使用。作為口服給藥的劑型，可以列舉顆粒劑，細(xì)顆粒劑，散劑，片劑，硬較囊，軟較囊，糖漿劑，乳劑，懸浮劑或液體劑等。另外，作為非口服給藥劑型，可以列舉注射劑，栓劑，透皮劑等。
本發(fā)明的有效成分，可以與固體，或液體藥用載體或賦型劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)滑劑，甜味劑，保鮮劑，懸浮劑等常用的藥用添加劑一起包含在上述劑型中，治療或預(yù)防上的有效成分相對(duì)于載體成分的含量比例優(yōu)選在1重量％-90重量％的范圍內(nèi)。
作為所使用的固體成分，可以列舉乳糖，高嶺土，蔗糖，結(jié)晶纖維素，玉米淀粉，滑石，瓊脂，果膠，金合歡膠，硬脂酸，硬脂酸鎂，卵磷脂，氯化鈉等。作為液體載體的實(shí)例，可以列舉糖漿，甘油，花生油，聚乙烯吡咯烷酮，橄欖油，乙醇，芐醇，丙二醇，水等。
作為有效成分使用的物質(zhì)的給藥量，可以考慮治療或預(yù)防的目的，治療或預(yù)防的疾病種類(lèi)，患者的癥狀，體重，年齡或性別等并對(duì)于各有效成分分別確定，如果是上述通式(I)所表示的化合物的代表實(shí)例，常規(guī)的情況下，成人每日通過(guò)口服給藥可以給藥0.01mg～1000mg左右。優(yōu)選將該給藥量每天分1～數(shù)次給藥。
實(shí)施例下面列舉實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。另外，下面實(shí)施例所示的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物(下面稱(chēng)為“MCC-135”)使用根據(jù)日本專(zhuān)利公開(kāi)平9-221479號(hào)公報(bào)實(shí)施例1中記載的方法制造的。
實(shí)施例1(實(shí)驗(yàn)方法)糖尿病性心肌病，對(duì)于7周齡威斯塔(ウイスタ-)系大鼠通過(guò)尾靜脈給藥給40mg/kg鏈脲佐菌素[從西固瑪(シグマ)社購(gòu)入，下面稱(chēng)為“STZ”]而制作(J.Exp.Med.，1979，149；623-631)。由于STZ給藥5至6個(gè)月后觀察到嚴(yán)重的心機(jī)能障礙(Malone JI，Schocken DD，Morrison AD，Gilbert-BarnessE，Diabetic cardiomyopathy and carnitine deficiency.J-Diabetes-Compticalions.1999，13(2)86-90)，因此本實(shí)驗(yàn)中將STZ給藥7個(gè)月后的大鼠供實(shí)驗(yàn)用。STZ給藥7個(gè)月后將大鼠捕殺并摘取心臟，根據(jù)Kitada等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243633-638)進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)。即，將STZ給藥7個(gè)月后和從其對(duì)照大鼠摘取的心臟的乳頭肌皂化處理并作成斯肯斗發(fā)依帕(スキンドフアイバ)標(biāo)本。將該標(biāo)本從Ca(鈣離子)游離的緩沖液換成含有pCa6.7的溶液，并在肌質(zhì)網(wǎng)中在ATP存在下使其攝取一定量的Ca。然后，換成5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物(以下稱(chēng)為“MCC-135”)或含有其溶劑的緩沖液并靜置2分鐘，該期間發(fā)生Ca從肌質(zhì)網(wǎng)的泄漏。于是通過(guò)50mM咖啡因使殘存的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca全部放出，以此時(shí)產(chǎn)生的張力為指標(biāo)，比較MCC-135給藥組與其對(duì)照組中，在張力上是否存在差異。
(結(jié)果)圖1，是表示從正常大鼠(圖1中的“正?！?和糖尿病引起的心肌病大鼠(圖1中“糖尿病”)(都是N＝7)中肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏的圖。通過(guò)糖尿病引起的心臟病大鼠中相對(duì)于正常大鼠的t-測(cè)定P不足0.01(圖中**)。如圖1所示，明顯地觀察到從糖尿病引起的心肌病中肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏。
圖2，是表示在正常大鼠(圖2中左邊的“正?！?和糖尿病引起的心肌病大鼠(圖2中右邊的“糖尿病”)(都是N＝7)中的肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏中的MCC-135效果的圖。圖中，相對(duì)于在糖尿病引起的心肌病大鼠中的控制通過(guò)one way ANOVA分析和Dunnett測(cè)定的P，MCC-135給藥10-6M組中不足0.01(圖中**)，MCC-135給藥10-5M組不足0.001(圖中***)。相對(duì)于正常大鼠的心肌肌質(zhì)網(wǎng)中未發(fā)生Ca泄漏，該狀態(tài)下MCC-135(給藥量10-7～10-5M)沒(méi)有作用，而MCC-135依賴(lài)濃度抑制了糖尿病引起的心肌病中發(fā)生的從肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏。
(結(jié)論)在糖尿病引起的心肌病中從肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏增加，它們被認(rèn)為是心功能不全和心律不齊的原因。糖尿病引起的心肌病，對(duì)于現(xiàn)有的治療藥具有抵抗性，其原因，被認(rèn)為是現(xiàn)有藥物中沒(méi)有直接抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏作用，其結(jié)果推測(cè)達(dá)不到臨床上的有效性。如上所述，很明顯由于MCC-135依賴(lài)濃度抑制從肌質(zhì)網(wǎng)的Ca泄漏，可以作為現(xiàn)有技術(shù)中不存在的新型治療和/或預(yù)防藥使用。
實(shí)施例2(實(shí)驗(yàn)方法)糖尿病性心肌病模型，用與實(shí)施例1同樣地制作，與實(shí)施例1同樣地STZ給藥7個(gè)月后的大鼠供實(shí)驗(yàn)。捕殺STZ給藥7個(gè)月后的大鼠并摘取心臟，根據(jù)與實(shí)施例1同樣的Kitada等的方法進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)。即，將摘取的心臟在冰冷卻的Krebs-Henseleit溶液中取出左心室肌肉內(nèi)的乳頭肌，將它們?cè)诂敼胚渌?マグヌス)法中測(cè)定收縮松馳的機(jī)能，另外，將乳頭肌的一部分通過(guò)皂化處理并通過(guò)斯肯斗發(fā)依帕(スキンドフアイバ-)法從各種鈣離子(Ca)濃度和收縮力的反應(yīng)作用進(jìn)行機(jī)能解析。酸中毒通過(guò)將溶液的pH從正常的7.0降低到6.6制作。研究各種濃度的Ca和收縮力的反應(yīng)關(guān)系在MCC-135的存在或不存下發(fā)生哪樣的變化。
(結(jié)果)表3表示通過(guò)STZ模型的血糖值。顯然由于STZ給藥血中的葡萄糖量顯著增加(約增加4倍)。另外，由于給與STZ，觀察到體重降低，心肥大(左心室重量/體重的比增加)，肺淤血(肺重量/體重的比增加)，這些變化類(lèi)似于心肌病，心功能不全的病癥。另外，表1中，**表示相對(duì)于正常大鼠通過(guò)t-測(cè)定的P不足0.01，***不足0.001。
表3由STZ模型的血糖值

表4表示對(duì)于正常大鼠和糖尿病引起的心肌病大鼠的心肌的酸中毒影響和MCC-135的作用。正常心臟中，由于酸中毒發(fā)生了Ca敏感性降低(表4中的pCa50)和橫橋相互作用(表4中的Maximum Force)的降低。糖尿病引起的心肌病中，由于酸中毒正常心臟中看到的橫橋相互作用的降低進(jìn)一步增強(qiáng)。靜止時(shí)張力(表4中的Resting Force)在糖尿病引起的心肌病中的增加由于酸中毒被抑制。對(duì)于正常心臟中的酸中毒作用MCC-135沒(méi)有影響，但是對(duì)于糖尿病引起的心肌病中酸中毒作用被MCC-135阻斷。另外，表4中的Hilln表示Hill系數(shù)(Ca和收縮蛋白系的協(xié)同作用)，*表示相對(duì)于控制(コントロ一ル)P不足0.05，**表示相對(duì)于控制P不足0.01，***表示相對(duì)于酸中毒P不足0.01，****表示相對(duì)于正常大鼠中的控制P不足0.01。
表4正常大鼠和糖尿病引起的心肌病大鼠中各種參數(shù)的比較

(結(jié)論)在糖尿病引起的心肌病中觀察到由于酸中毒引起的收縮力障礙惡化，作為其重要原因收縮蛋白系自身的Ca反應(yīng)性降低是重要的。由于上述結(jié)果，可以看出MCC-135抑制因酸中毒其惡化效果，因此MCC-135直接作用于由于橫橋相互作用的酸中毒的降低并改善心機(jī)能。具有細(xì)胞內(nèi)Ca濃度增加作用的現(xiàn)有藥物對(duì)于糖尿病引起的心肌病的心機(jī)能改善不能期待有效性，因此如上述結(jié)果所示，很明顯阻斷收縮蛋白系自身的Ca反應(yīng)性降低的MCC-135，可以作為現(xiàn)有技術(shù)不存在的新型糖尿病引起的心臟病的治療和/或預(yù)防藥使用。
工業(yè)上的應(yīng)用領(lǐng)域根據(jù)本發(fā)明，可以提供在現(xiàn)有的糖尿病引起的缺血性心臟病中所使用的藥物中未發(fā)現(xiàn)的、具有酸中毒抵抗性的心機(jī)能改善作用的新型藥物，本發(fā)明的藥物，作為糖尿病引起的缺血性心臟病的治療和/或預(yù)防藥有用。
另外，本申請(qǐng)，是要求了日本專(zhuān)利申請(qǐng)專(zhuān)利申請(qǐng)2001-69552號(hào)和專(zhuān)利申請(qǐng)2001-69553號(hào)為優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的。
權(quán)利要求
1.糖尿病引起的缺血性心臟病中心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的糖尿病引起的缺血性心臟病中心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于糖尿病引起的缺血性心臟病是糖尿病引起的心肌病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于是基于抑制從糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏。
4.基于從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏疾病的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，基于從肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏疾病的治療和/或預(yù)防藥 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
5.糖尿病引起的心臟病的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，改善在糖尿病引起的缺血性心臟病中的心機(jī)能障礙的糖尿病引起的心臟病的治療和/或預(yù)防藥 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于糖尿病引起的心臟病是糖尿病引起的心肌病。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6記載的治療和/或預(yù)防藥，其特征在于心機(jī)能障礙是酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙。
8.酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾病的治療和/或預(yù)防藥，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾病的治療和/或預(yù)防藥 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1的取代位置是5位。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中n是2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子，C1-C3烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和鹵素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子和可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R2是氫原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是氫原子，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，三氟甲基，鹵素原子，或者苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是C1-C3烷基，環(huán)己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)中記載的治療和/或預(yù)防藥，其中R1是甲基或丙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分選自下述的化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)記載的治療和/或預(yù)防藥，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
20.從在糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏抑制劑，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，從在糖尿病引起的缺血性心臟病中的肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏抑制劑 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基，C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
21.在糖尿病引起的缺血性心臟病中酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙改善劑，是以下述通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，在糖尿病引起的缺血性心臟病中酸中毒抵抗性的心機(jī)能障礙改善劑 式中，R1表示氫原子，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，鹵素原子，或C6-C12芳基；R2表示氫原子，C1-C6烷基，或者可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基、和氨基的取代基的C7-C12芳烷基；n表示1至4的整數(shù)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21中記載的藥劑，其中R1的取代位置為5位。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中n是2。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子，C1-C3烷基，或者，可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和鹵素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子和可以有1個(gè)或2個(gè)或以上選自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R2是氫原子。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至26中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是氫原子，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，三氟甲基，鹵素原子，或者苯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求20至27中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是C1-C3烷基，環(huán)己基，三氟甲基，氯原子，溴原子或苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求20至28中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中R1是甲基或丙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求20或21中記載的藥劑，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求30記載的藥劑，其中有效成分選自下述化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求20至31中任意一項(xiàng)記載的藥劑，其中有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于是以通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物為有效成分的，糖尿病引起的缺血性心臟病中心功能不全或心律不齊的治療和/或預(yù)防藥，以及，改善糖尿病引起的缺血性心臟病中心機(jī)能障礙的糖尿病引起的缺血性心臟病的治療和/或預(yù)防藥。(式中，R1表示例如氫原子等；R2表示例如氫原子等；n表示1至4的整數(shù))
文檔編號(hào)A61P3/10GK1496261SQ02806460
公開(kāi)日2004年5月12日 申請(qǐng)日期2002年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月13日
發(fā)明者喜多田好, 佐藤尚哉, 哉 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社