專利名稱：特定的化學(xué)個(gè)體、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了特定化學(xué)個(gè)體，其可以調(diào)節(jié)骨骼肌球蛋白、骨骼肌動(dòng)蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌鈣蛋白C、骨骼肌鈣蛋白1、骨骼肌鈣蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同種型
(isoform),以及骨骼肌節(jié)。本發(fā)明還提供了用于肥胖、少肌癥(sarcopenia)、消耗綜合征(wasting syndrome)、虛弱(frailty)、惡病質(zhì)、肌肉疫攣、手術(shù)后和創(chuàng)傷后肌無力、和神經(jīng)肌肉疾病中的一種或多種的治療的特定的化學(xué)個(gè)體、藥物組合物和方法。
背景技術(shù)：
與所有的其它細(xì)胞相比，骨骼和心肌細(xì)胞的細(xì)胞骨架是獨(dú)特的。其由近乎晶狀排列的緊密堆積的細(xì)胞骨架蛋白(被稱為肌節(jié))組成。粗和細(xì)肌絲的相間排列完美地構(gòu)成了肌節(jié)。粗肌絲包含肌球蛋白，其是負(fù)責(zé)將ATP水解的化學(xué)能轉(zhuǎn)換成力和定向運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)蛋白(motor protein)。細(xì)肌絲由螺旋排列的肌動(dòng)蛋白單體組成。肌動(dòng)蛋白纖維上結(jié)合有四種調(diào)節(jié)蛋白，其使得可以通過鈣離子調(diào)節(jié)收縮。細(xì)胞內(nèi)鈣的流入引起肌肉收縮；肌球蛋白運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)域和細(xì)肌動(dòng)蛋白纖維的重復(fù)的相互作用驅(qū)動(dòng)了粗和細(xì)肌絲的相互滑行。肌球蛋白是所有運(yùn)動(dòng)蛋白中被研究最為廣泛的運(yùn)動(dòng)蛋白。在人細(xì)胞中的十三類不同的肌球蛋白中，肌球蛋白-1I負(fù)責(zé)骨骼肌、心肌和平滑肌的收縮。這一類肌球蛋白在氨基酸組成和整個(gè)結(jié)構(gòu)上與其它十二類不同的肌球蛋白中的肌球蛋白有很大的不同。肌球蛋白-1I由通過長a-螺旋卷曲螺旋尾(alpha-helical coiled-coiled tail)連在一起的兩個(gè)球形頭部結(jié)構(gòu)域組成，所述尾部與其它肌球蛋白組裝形成肌節(jié)粗肌絲的核心。球形頭部具有催化結(jié)構(gòu)域，肌動(dòng)蛋白結(jié)合和肌球蛋白的ATP功能在此處發(fā)生。一旦與肌動(dòng)蛋白纖維結(jié)合，磷酸鹽的釋放(即ATP到ADP)會(huì)導(dǎo)致催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)構(gòu)象的改變，這進(jìn)而引起從球形頭部延伸的輕鏈結(jié)合升降臂結(jié)構(gòu)域的方向改變；這種運(yùn)動(dòng)被稱為動(dòng)力沖程(powerstroke)。這種肌球蛋白頭部相對(duì)于肌動(dòng)蛋白的方向改變會(huì)引起其參與構(gòu)成的粗肌絲相對(duì)于與其結(jié)合的細(xì)肌動(dòng)蛋白纖維移動(dòng)。球形頭部從肌動(dòng)蛋白纖維上的去結(jié)合(也由Ca2 +調(diào)節(jié))以及催化結(jié)構(gòu)域和輕鏈恢復(fù)到其起始構(gòu)象/方向使收縮和松馳循環(huán)完成，從而導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮。原肌球蛋白和肌鈣蛋白介導(dǎo)鈣對(duì)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白間的相互作用的影響。骨骼肌鈣蛋白復(fù)合物同時(shí)調(diào)節(jié)幾個(gè)肌動(dòng)蛋白單元的作用，且其包含三條多肽鏈與鈣離子結(jié)合的骨骼肌鈣蛋白C、與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的肌鈣蛋白1、和與原肌球蛋白結(jié)合的肌鈣蛋白T。骨骼肌的異常收縮被認(rèn)為是一些疾病的病因，所述疾病包括肥胖、少肌癥、消耗綜合征、虛弱、惡病質(zhì)、肌肉痙攣、手術(shù)后和創(chuàng)傷后肌無力、和神經(jīng)肌肉疾病，其作為成人疾病會(huì)引起嚴(yán)重的健康問題。骨骼肌的收縮和松馳主要受到細(xì)胞內(nèi)鈣的增加和減少的控制。因此，有必要開發(fā)調(diào)節(jié)骨骼肌的新型化合物。也需要具有新的作用機(jī)理且在緩解癥狀、安全和患者死亡率、短期和長期和改進(jìn)的治療指數(shù)方面有更好的結(jié)果的藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了至少一種選自式I化合物和式II化合物的化學(xué)個(gè)體和其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.至少一種選自式I化合物和式II化合物的化學(xué)個(gè)體和其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R2選自任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的環(huán)烷基、任選地取代的烷氧基和任選地取代的雜環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R2選自雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷基和被任選地取代的苯基、羥基、任選地取代的烷氧基、任選地取代的氨基和任選地取代的雜環(huán)燒基所取代的低級(jí)燒基。
4.如權(quán)利要求3所述的至少一種化學(xué)個(gè)體,其中R2選自1-(R)-苯基乙基、1-(S)-苯基乙基、芐基、3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-嗎啉代戊-2-基異丁基、環(huán)己基、環(huán)丙基、仲丁基、叔丁基、異丙基、1-輕基丁 _2_基、四氧-2H-批喃_4_基、1-甲氧基丁 _2_基、1-氛基丁 -2-基和1-嗎啉代丁 -2-基。
5.如權(quán)利要求1至4之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R1選自于氫、鹵素、?；?、任選地取代的低級(jí)燒基、任選地取代的稀基、任選地取代的塊基、_■燒基氣基，被燒基基團(tuán)和被選自于?；被驶?、烷氧基羰基和磺?；幕鶊F(tuán)取代的氨基；任選地取代的低級(jí)烷氧基和-S-(任選地取代的低級(jí)燒基)。
6.如權(quán)利要求5所述的至少一種化學(xué)個(gè)體,其中R1選自于氫、齒素、?；?、烯基、炔基、 低級(jí)燒氧基、_■燒基氣基，被燒基基團(tuán)和被選自于酸基、氣基擬基、燒氧基擬基和橫酸基的基團(tuán)取代的氨基，被低級(jí)烷基取代的吡唑基、-S-(任選地取代的低級(jí)烷基)、低級(jí)烷基和被鹵素取代的低級(jí)烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R1選自于氫、溴、氯、氟、甲基、乙基、丙基、己稀基、丁稀基、丙稀基、乙稀基、乙塊基、甲氧基、乙氧基、甲基硫燒基、_■甲基氣基和被多至三個(gè)氟基團(tuán)取代的甲基。
8.如權(quán)利要求7所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R1選自于氫、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、~■甲基氣基、異丁稀_1_基、(Z) _丙稀_1-基、(E) _丙稀_1_基、丙稀~2~基、 乙稀基、乙塊基、甲氧基、乙氧基、甲基硫燒基和二氣甲基。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4選自于氫、鹵素、?；?、任選地取代的燒基、稀基、任選地取代的環(huán)燒基、任選地取代的氣基擬基、硫燒基、任選地取代的氣基和任選地取代的燒氧基擬基。
10.如權(quán)利要求9所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4選自于氫、鹵素、?；?、任選地取代的低級(jí)燒基、低級(jí)稀基、任選地取代的環(huán)燒基、任選地取代的氣基擬基、硫燒基、任選地取代的氣基和任選地取代的低級(jí)燒氧基擬基。
11.如權(quán)利要求10所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4選自于氫、鹵素、?；⒌图?jí)烷基、 低級(jí)稀基、環(huán)燒基、任選地取代的氣基擬基、硫燒基和低級(jí)燒氧基擬基。
12.如權(quán)利要求11所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4選自于氫、溴、氯、氟、乙?；⒓谆?、乙基、乙烯基、環(huán)己烯-1-基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基硫烷基和甲氧基擬基。
13.如權(quán)利要求1至4之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4和R1與其間的任何原子一起形成稠環(huán)體系，所述稠環(huán)體系選自任選地取代的稠芳基、任選地取代的稠環(huán)烷基和任選地取代的稠雜環(huán)烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4和R1—起形成任選地取代的苯并基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求14所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中R4和R1—起形成苯并基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中式I的化合物選自1-((IR)-1-甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；1-(乙基丙基)-6-乙炔基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(1,1- 二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6- (1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-[(IR)-1-(嗎啉-4-基甲基)丙基]-6-乙炔基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-{2-[1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并[4, 5-e]批嗪_6_基]乙炔基} 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6_ ( 二甲基氨基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(乙基-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-環(huán)己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-環(huán)丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-異丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇； (R) -6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-羥基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R) -6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；⑶-(2-羥基-1- (1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(S)-(2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(嗎啉代)甲酮； (S)-(2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮；(S)-2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈；(S) -2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸；(S) -2-羥基-N，N- 二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺； (S) -2-羥基-N-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S)-6-(( 二甲基氨基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇； (S)-6-(2-羥基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S) -6-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S) -6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S) -6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(嗎啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1- (1-羥基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S) -6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-環(huán)己烯基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-環(huán)己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S) -6-乙氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S) -6-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S) -6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-異丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S) -6-甲氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸(S)-甲基酯；(S) -N, N- 二乙基-2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺； (S) -N-芐基-2-羥基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S，Z)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(S，Z)-6-(己-2-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-環(huán)己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-環(huán)丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-異丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇； 1-(1-氨基丁 -2-基)-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(2-羥基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)乙酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2，6- 二醇；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇；1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-芐基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-芐基-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-環(huán)己基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-環(huán)丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-異丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-(6-溴-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-1-嗎啉代丁 -1-酮；2-(6-溴-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁酸；2-(6-溴-2- 羥基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丙烷-1，3- 二醇；2-羥基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸；2-羥基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈；2-羥基-N，N- 二甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；2-羥基-N-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；5-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；5-乙基-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲基亞磺?；?-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲硫基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1- (4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇；6-溴-1- (1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-( 二甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-(甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-甲氧基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(2-甲基-1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-環(huán)己基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-環(huán)丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-異丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-環(huán)丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-羥基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸甲基酯；4-(2-(6-溴-2-羥基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁基)哌嗪_1_羧酸甲基酯； 1-(乙基丙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(丙基丁基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-[(IR)-3-甲基-1-(嗎啉-4-基甲基)丁基]-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪_2_醇； 1-(乙基丙基)-6-乙烯基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(1-甲基乙烯基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇、和6_( 二甲基氨基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。
17.如權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中式II的化合物選自(R) -6-溴-1-(1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；6-溴-1-(2-甲基-1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮；1-(戊-3-基)-6- (1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(R) -6-乙炔基-1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； 6-((2-羥基-1-(戊-3-基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙炔基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6_ ( 二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；6-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(E)-1-環(huán)己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(E)-1-環(huán)丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(E)-1-異丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(E) -6-(丙-1-烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_ 酮；(R) -6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(R) -6-溴-1-(1-羥基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(R) -6-溴-1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(R) -6-溴-1-(1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(R)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(R) -6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2 (3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮； (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-羰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪2(3H)_酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_5_腈；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_5_羧酸；(S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_ 酮；(S)-6-((二甲基氨基)甲基)-1_(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮； (S)-6-(2-羥基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮； (S) -6-(2-甲基丙-1-烯基)-1_ (1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮； (S)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_ 酮；(S) -6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-(嗎啉-4-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮；(S)-6-(嗎啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-6-乙?；?1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-溴-1-(1-羥基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(S) -6-溴-1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(S) -6-溴-1-(1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(S)-6-環(huán)己烯基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-6-環(huán)己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮；(S)-6-乙氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S)-6-異丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；(S) -6-甲氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；·2_氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_5_羧酸(S)-甲基酷；(S) -N, N- 二乙基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S) -N, N- 二甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-N-芐基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-N-甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3Η)_酮 (S，Ζ)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3Η)_酮 (S，Ζ)-6-(己-2-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3Η)_酮 (Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-·2 (3H)-酮；(Z)-1-環(huán)己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮 (Z)-1-環(huán)丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮 (Z)-1-異丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮 (Z) -6-(丙-1-烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1Η-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_ 酮；·1-(1-氨基丁 -2-基)-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；·1-(1-嗎啉代丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；1-芐基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-芐基-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-環(huán)己基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；1-環(huán)丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-異丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁酸；2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸；2-氧代-3-(戊-3-基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-腈；5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；5-乙?；?1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；5-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；5-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(甲基亞磺?；?-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；6-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-(甲硫基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3H)_酮；6-溴-1-(1- (4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 -2(3H)_ 酮；6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-6-溴-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；1-( 二甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；1-(甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；I, 3- 二羥基丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-甲氧基丁 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；2-甲基-1-嗎啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-溴-1-環(huán)己基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；6-溴-1-環(huán)丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-溴-1-異丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-溴-1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-環(huán)丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-羥基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；6-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮；2_氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_5_羧酸甲基酯；4- (2- (6-溴-2-氧代-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_1_基)丁基)哌嗪—I—羧酸甲基酯 ；N，N-二甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰N-甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3- 二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 _2(3H)_ 酮；6-溴-1-(庚-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；(R)-6-溴-1-(4-甲基-1-嗎啉代戊-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪_2(3Η)_酮；1-(戊-3-基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6-異丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2 (3H)-酮；6_氯-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮、和6_( 二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)_酮。
18.藥學(xué)上可接受的組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和如權(quán)利要求1至17之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物配制為選自片劑、膠囊劑、散劑、液體、混懸劑、栓劑和氣霧劑的形式。
20.包裝的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物和使用所述組合物治療患有選自肥胖、少肌癥、消耗綜合征、虛弱、惡病質(zhì)、肌肉痙攣、手術(shù)后和創(chuàng)傷后肌無力、和神經(jīng)肌肉疾病的疾病的患者的使用說明。
21.包裝的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物和使用所述組合物治療患有響應(yīng)對(duì)骨骼肌球蛋白、骨骼肌動(dòng)蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌鈣蛋白C、骨骼肌鈣蛋白1、骨骼肌鈣蛋白T、骨骼肌和骨骼肌節(jié)中的一種或多種的調(diào)節(jié)的疾病的使用說明。
22.用于治療患有選自肥胖、少肌癥、消耗綜合征、虛弱、惡病質(zhì)、肌肉痙攣、手術(shù)后和創(chuàng)傷后肌無力、和神經(jīng)肌肉疾病的疾病的患者的方法，其包括對(duì)患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求I至17之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體。
23.用于治療患有響應(yīng)對(duì)骨骼肌球蛋白、骨骼肌動(dòng)蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌鈣蛋白C、骨骼肌鈣蛋白1、骨骼肌鈣蛋白T、骨骼肌和骨骼肌節(jié)中的一種或多種的調(diào)節(jié)的疾病的患者的方法，其包括對(duì)患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1至17中之一所述的至少一種化學(xué)個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明提供了特定化學(xué)個(gè)體，和用于調(diào)節(jié)骨骼肌球蛋白、骨骼肌動(dòng)蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌鈣蛋白C、骨骼肌鈣蛋白I、骨骼肌鈣蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同種型、以及骨骼肌節(jié)的方法，和用于治療肥胖、少肌癥、消耗綜合征、虛弱、惡病質(zhì)、肌肉痙攣、手術(shù)后和創(chuàng)傷后肌無力、神經(jīng)肌肉疾病和其它病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102993204SQ20121031305
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日
發(fā)明者A.·穆齊, J.·T.·芬納, 盧普平, A.·J.·魯賽爾, B.·P.·摩根, 小D.·J.·摩根斯 申請(qǐng)人:賽特凱恩蒂克公司