專利名稱：阿霉素鍵合藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及阿霉素鍵合藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿霉素，又名羥柔紅霉素、羥正定霉素、多柔比星或ADR，是一種蒽環(huán)抗生素類廣譜抗腫瘤藥物，是細(xì)胞周期非特異性藥，對(duì)S期作用最強(qiáng)，對(duì)M、G1和G2期也有作用，其作用機(jī)制是嵌入DNA分子、破壞核酸結(jié)構(gòu)從而抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宮頸癌、膀胱癌、睪丸癌、甲狀腺癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞癌等。目前，阿霉素最主要的臨床給藥方式是靜脈滴注，然而靜脈滴注后藥物會(huì)迅速分布全身，從而缺少對(duì)腫瘤組織的靶向，能達(dá)到腫瘤部位并發(fā)揮療效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下。因此，臨床需頻繁給藥，從而對(duì)身體 的正常組織和器官造成較大的毒副作用。為解決阿霉素在臨床上存在的問(wèn)題，阿霉素新劑型的開發(fā)一直是研究者研究的熱點(diǎn)。其中納米尺度的藥物傳輸系統(tǒng)的研究發(fā)展較為迅速，包括脂質(zhì)體，聚合物納米顆粒，膠束等。其中，由兩親性嵌段共聚物或接枝共聚物制備而成的膠束成為藥物載體的研究重點(diǎn)。膠束包載藥物的方式主要分為兩種，一種是物理包載，一種是化學(xué)鍵合。其中，化學(xué)鍵合由于藥物包載方式更穩(wěn)定、藥物釋放過(guò)程更持續(xù)以及藥物釋放時(shí)間更長(zhǎng)久而獲得了更廣泛的研究。公開號(hào)為CN101234204A的中國(guó)專利公開了一種高分子阿霉素鍵合藥，在聚乙二醇在溶劑和催化劑的作用下進(jìn)行脂肪族環(huán)酯的開環(huán)聚合反應(yīng)，得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物；再將該嵌段共聚物的端羥基轉(zhuǎn)化為端羧基，在縮合劑的作用下與阿霉素進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到高分子阿霉素鍵合藥；公開號(hào)為CN101234205A的中國(guó)專利公開了一種具有靶向功能的高分子阿霉素鍵合藥，由兩種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，第一種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸鏈端連接有阿霉素，第二種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端連接有乳糖，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的雙重保護(hù)，具有緩釋功能；乳糖具有靶向功能，能夠?qū)崿F(xiàn)阿霉素的靶向輸送。但是，上述兩種阿霉素鍵合藥均存在連結(jié)的化學(xué)鍵過(guò)于穩(wěn)定、載藥量低、阿霉素的釋放缺乏智能性等問(wèn)題。Biomaterials(Vol. 31，pl360-1371,2010)公開了一種在聚酰胺-胺樹枝狀高分子的表面氨基上鍵合聚乙二醇單甲醚和順-3-羧基戊烯二酸酐修飾的羧基化阿霉素，從而得到的高分子阿霉素鍵合藥，該鍵合藥在酸性條件下，在腫瘤組織和細(xì)胞內(nèi)能夠快速釋放，從而實(shí)現(xiàn)藥物釋放的智能性，但是該阿霉素鍵合藥所使用的載體材料為聚酰胺-胺樹枝狀高分子，其制備過(guò)程繁瑣、生物相容性差，不利于阿霉素鍵合藥的實(shí)際應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供阿霉素鍵合藥及其制備方法，本發(fā)明提供的阿霉素鍵合藥制備過(guò)程簡(jiǎn)單、生物相容性較好、可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的聚集，且具有pH值響應(yīng)性及主動(dòng)靶向功能。本發(fā)明提供了阿霉素鍵合藥，包括具有式(I)結(jié)構(gòu)的第一重復(fù)單元、式(II)結(jié)構(gòu)的第二重復(fù)單元、式(III)結(jié)構(gòu)的第三重復(fù)單元和式(IV)結(jié)構(gòu)的第四重復(fù)單元
權(quán)利要求
1.阿霉素鍵合藥，包括具有式(I)結(jié)構(gòu)的第一重復(fù)單元、式(II)結(jié)構(gòu)的第二重復(fù)單元、式(III)結(jié)構(gòu)的第三重復(fù)單元和式(IV)結(jié)構(gòu)的第四重復(fù)單元
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿霉素鍵合藥，其特征在于，O.15 ( h/(h+i+j+k) ( O. 3，O. 10 ( i/(h+i+j+k) ( O. 20，O. 10 ( j/(h+i+j+k)彡 0· 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿霉素鍵合藥，其特征在于，所述阿霉素鍵合藥的數(shù)均分子量為 6000 100000。
4.阿霉素鍵合藥的制備方法，包括以下步驟 葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、具有式(V)結(jié)構(gòu)的乳糖酸和具有式(VI)結(jié)構(gòu)的葉酸與1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽和4- 二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到阿霉素鍵合藥，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-C)或式(VII-d)結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、葉酸與葡聚糖主鏈上葡萄糖重復(fù)單元的摩爾比為(2 30) : (0^30) (0^30) :100。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸、葉酸與葡聚糖主鏈上葡萄糖重復(fù)單元的摩爾比為(8 25) : (5^25) (5^25) :100。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量為6000 100000。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制備 阿霉素·鹽酸鹽、酸酐和三乙胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到羧基化的阿霉素衍生物；所述酸酐選自1，2- 二羧基環(huán)己烯酸酐、丁二酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐和順-3-羧基戊烯二酸酐中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述阿霉素 鹽酸鹽、酸酐和三乙胺的摩爾比為I: (O. 5 2): (O. 5 2)。
全文摘要
本發(fā)明提供了阿霉素鍵合藥，包括具有式(I)結(jié)構(gòu)的第一重復(fù)單元、式(II)結(jié)構(gòu)的第二重復(fù)單元、式(III)結(jié)構(gòu)的第三重復(fù)單元和式(IV)結(jié)構(gòu)的第四重復(fù)單元。本發(fā)明還提供了阿霉素鍵合藥的制備方法。本發(fā)明以葡聚糖、羧基化阿霉素衍生物、乳糖酸和葉酸為原料發(fā)生縮合反應(yīng)得到阿霉素鍵合藥。其中，乳糖酸和葉酸具有主動(dòng)靶向功能，本發(fā)明提供的阿霉素鍵合藥可通過(guò)增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)及主動(dòng)靶向功能實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的聚集。同時(shí)，本發(fā)明提供的高分子阿霉素鍵合藥具有pH響應(yīng)性，通過(guò)酰胺鍵鍵合在高分子藥物上的阿霉素在腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH值條件下可以快速釋放，從而增強(qiáng)藥物效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102935237SQ201210512758
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者莊秀麗, 丁建勛, 張建成, 陳學(xué)思 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所