專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢菌素衍生物的制備方法及其含有頭孢菌素衍生物的抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素衍生物的制備方法及其含有頭孢素衍生物的抗菌劑。
在具有抗菌作用的頭孢菌素衍生物中，異頭孢烯骨架的2位為硫原子的衍生物、2位為氧原子的衍生物、及1位為氧原子的衍生物已分別在特開(kāi)昭63-201191號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭62-152383號(hào)公報(bào)、及特開(kāi)昭61-167135號(hào)公報(bào)、和特開(kāi)昭63-313788號(hào)公報(bào)中予以公開(kāi)。
然而，本發(fā)明的頭孢菌素衍生物，與至今已知的頭孢菌素衍生物在結(jié)構(gòu)上不同。
本發(fā)明的目的在于提供具有抗菌作用的新的頭孢菌素衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供含有本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的抗菌劑。
本發(fā)明的再一目的在于提供本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的制備方法。
本發(fā)明的頭孢菌素衍生物可以下記通式(1)、(2)或(3)表示。
通式(1)
式中，R101為低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、或基
其中，A101為可有羧基的低級(jí)亞烷基R104為如下示的基
R102為氫原子、低級(jí)烷基、或含有1-4個(gè)選自氮和硫雜原子構(gòu)成的雜環(huán)硫甲基、該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可帶有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、氨基、或以下所示的基-A102-(B101)n-R104其中，A102為低級(jí)亞烷基、B101為羰基或如下的基-CONHNHCO-n為0或1、R104同前;
R103為羧基或羧酯基、Y為氧原子或硫原子;
但前記的R101及R102中至少有一個(gè)必須含有R104。
通式(2)
式中，R201為C1-C6烷基或羧基C1-C6烷基，R202為如下的基-A201-(B202)n-R204式中，A為C1-C6亞烷基、B為羰基或如下所示的基-CONHNHCO-n為0或1、R204代表
R203為羧基或羧酯基。
式中，Y301及Y302中的一個(gè)為亞甲基，另一個(gè)為硫原子;
A301為低級(jí)亞烷基;
R301為含有1-4個(gè)選自氮和硫雜原子的雜環(huán)硫甲基、該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可帶有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羧基或羥基;
R302為羧基或羧酯基。
上記通式(1)、(2)或(3)代表的本發(fā)明的化合物，對(duì)廣譜革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌顯示優(yōu)異的抗菌活性，特別對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的金黃色釀濃葡萄球菌(Staphylo-Coccusaureus FDA-209-P)、肺炎雙球菌(Streptococcus pneumoniae)及白喉?xiàng)U菌(Corynebacterium diphtheriae)顯示優(yōu)異抗菌活性。而且，對(duì)綠膿菌等葡萄糖非發(fā)酵菌也顯示優(yōu)異的抗菌活性。特別是，通式(1)代表的本發(fā)明化合物對(duì)于綠膿菌顯示較高的抗菌活性，還有，本發(fā)明的化合物具有生物體內(nèi)的吸收性良好、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、毒性低的特性，對(duì)耐藥菌、臨床分離也有優(yōu)異的效果。而且，本發(fā)明的化合物安定性高，吸收及排出性也好。即，經(jīng)腎排出高，膽汁移行也良好，還有，向包括肺在內(nèi)的各內(nèi)臟的分布高。最小抑制濃度和最小殺菌濃度之間的差值小;免疫抑制作用、過(guò)敏作用等副作用很小。
從而，本發(fā)明的化合物作為由多種病原菌引起的人、動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)疾病的治療藥是有用的，此外作為醫(yī)療用器械等外用殺菌劑和消毒劑等也是有用的。
本說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)的各種基團(tuán)，現(xiàn)分別較具體的說(shuō)明如下。
作為低級(jí)烷基，可舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等C1-6的烷基。
作為羧基低級(jí)烷基，可舉出例如羧甲基、2-羧基乙基，3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基等其烷基部分含有1-6個(gè)碳的羧基烷基。
作為低級(jí)亞烷基，可舉出例如亞甲基、亞乙基、二甲基亞甲基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等含有1-6個(gè)碳的亞烷基。
作為雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分，可舉出含有1-4個(gè)選自氮原子和硫原子的不飽和雜環(huán)基。例如1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，，4-三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、1，2-噻唑基、1，3-噻唑基、咪唑基、1，2，4-三嗪基等5元環(huán)或6元環(huán)的單雜環(huán)基。
作為羥基低級(jí)烷基，可舉例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基、1，2-二羥乙基、2，3-二羥丙基等。
下面第1表列出以上述通式(1)代表的本發(fā)明化合物的代表例子，第2表列出以上述通式(2)代表的本發(fā)明化合物的代表例子，第3表列出以上述通式(3)代表的本發(fā)明化合物的代表例子。
本發(fā)明的化合物及原料化合物可用種種方法制備，例如可根據(jù)如下所示的反應(yīng)式-1a至反應(yīng)式6f所示的方法進(jìn)行制備。
反應(yīng)式-1a
式中的R101、R102及Y101與前記相同，R111為氫原子或成酯的烴基。
在上記反應(yīng)式中，屬于通式(1)代表的本發(fā)明化合物的通式(1-a)化合物可以通過(guò)通式(13)的羧酸化合物或其活性羧基化合物同通式(12)的氨基化合物進(jìn)行通常的酰胺化反應(yīng)而制備。
作為上記R111代表的成酯烴基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳1-6的烷基;芐基、二苯基甲基、α-苯乙基、β-苯乙基、α，β-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等烷基部分為碳1-6的(單或二)苯基低級(jí)烷基;乙烯基、烯丙基、丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等碳2-6的烯基;環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳3-8的環(huán)烷基;環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)己基丙基、4-環(huán)己基丁基、5-環(huán)己基戊基、6-環(huán)己基己基、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)庚基乙基、環(huán)辛基甲基等環(huán)烷基部分的碳數(shù)為3-8和烷基部分的碳數(shù)為1-6的環(huán)烷基(低級(jí))烷基。
在前記的成酯烴基的(單或二)苯基低級(jí)烷基中，作為苯基部分上的取代基可以為1-3個(gè)如下基團(tuán)，例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等鹵原子;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳數(shù)1-6的低級(jí)烷基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等碳數(shù)1-6的低級(jí)烷氧基;硝基;羧基;氨基以及羥基;或者也可取代有亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、亞丙基二氧基、亞丁基二氧基等碳數(shù)1-4的低級(jí)亞烷基二氧基。
還有，在前記的成酯烴基的低級(jí)烷基中，作為取代基的可有下列各取代基，例如1-3個(gè)上記的鹵族原子、羥基、疏基、上記的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、上記的低級(jí)烷基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基，丙胺基、丁胺基等(單或二)低級(jí)烷基胺基、低級(jí)烷酰胺基、或甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等低級(jí)烷硫基。
上記低級(jí)烷酰氧基例如可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的烷酰氧基。
上記低級(jí)烷酰胺基例如可以是甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的烷酰胺基。
作為酰胺化反應(yīng)，可采用所有周知的酰胺化反應(yīng)，例如a)使用縮合劑法即羧酸化合物(13)同氨基化合物(12)在縮合劑存在下反應(yīng)的方法;b)混合酸酐法即，使羧酸化合物(13)與烷基酰氯反應(yīng)生成混合酸酐、再使混合酸酐與氨基化合物(12)反應(yīng)的方法;c)活性酯化法即使羧酸化合物(13)變成P-硝基苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等活性酯，再使活性酯與氨基化合物(12)反應(yīng)的方法;d)羧酸化合物(13)用乙醋酐等脫水劑變成羧酸酐，再使羧酸酐與氨基化合物(12)反應(yīng)的方法;e)羧酸化合物(13)的低級(jí)醇酯與氨基化合物(12)在高溫、高壓下反應(yīng)的方法;f)使羧酸化合物(13)酰鹵化，然后再使之與氨基化合物(12)反應(yīng)的方法。
下面，依酰胺化反應(yīng)的一個(gè)例子進(jìn)行具體說(shuō)明。
通式(1-a)表示的本發(fā)明化合物，可在縮合劑的存在下，使通式(12)代表的氨基化合物同通式(13)代表的羧酸化合物在無(wú)溶劑或惰性溶劑的存在下反應(yīng)而獲得。
作為該反應(yīng)所使用的縮合劑，例如有亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、例如用二甲基甲酰胺同亞硫酰氯、三氯氧磷、光氣等反應(yīng)生成的氯化(氯甲撐)二甲基銨等Vilsmeier試劑、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2，2′-吡啶基二硫化三苯膦等縮合劑。
作為溶劑，只要是對(duì)本反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑都可使用例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，吡啶、哌啶、三乙胺等胺類(lèi)，己烷、庚烷等脂肪族烴類(lèi)，甲醇、乙醇、丙醇等醇類(lèi)，二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)和二甲基亞砜(MSO)等非質(zhì)子極性溶劑、二硫化碳等。
上記反應(yīng)以在堿性化合物存在下進(jìn)行為好。作為堿性化合物，例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳烯-7等有機(jī)堿，單三甲基硅烷基乙酰胺，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等無(wú)機(jī)堿。
又，在上記的反應(yīng)中，相對(duì)通式(12)表示的胺化合物，通式(13)代表的羧酸化合物的使用比例為1-10倍摩爾量，就以1-3倍摩爾量為好。相對(duì)通式(12)表示的胺化合物，堿性化合物的使用比例為等摩爾-40倍摩爾，尤以，5-20倍摩爾量為好。
上記的反應(yīng)，在-20℃到100℃，尤以-20℃到50℃的溫度條件下，進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，尤以30分鐘到10小時(shí)為好。
如此，獲得通式(1-a)表示的化合物。
還有，在上記的以通式(12)代表的胺化合物與以通式(13)代表的羧酸化合物的反應(yīng)中，當(dāng)R5為羧基時(shí)，可得到以通式(1-a)代表的目的化合物的羧基與以通式(12)代表的胺化合物的羧基縮合而生成的化合物。在此場(chǎng)合，在酸催化劑例如鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸等無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的存在下，該縮合物經(jīng)水解，可得到本發(fā)明化合物中屬于通式(1-a)代表的化合物。
式中R201及R202同前，R211為氫原子或成酯的烴基。
在上記的反應(yīng)式-1b中，以通式(2-a)代表的屬于通式(2)代表的本發(fā)明化合物可以通過(guò)如下反應(yīng)來(lái)制備通式(23)代表的羧酸化合物或其活性羧基化合物，同通式(22)代表的胺化合物，經(jīng)與反應(yīng)式-1a相同的酰胺化反應(yīng)制備。
R211代表的成酯烴基與反應(yīng)式1-a中R111代表的成酯烴基相同。
式中的R301、Y301、Y302及A301同前，R311為氫原子或成酯的烴基，R321及R313為相同或不同的R311代表的成酯烴基。R311代表的成酯烴基與反應(yīng)式1-a中R111代表的成酯烴基相同在上記的反應(yīng)式中，屬于通式(3)化合物的通式(3-a)代表的本發(fā)明化合物可通過(guò)如下反應(yīng)來(lái)制備通式(33)代表的羧酸化合物或其活性羧基化合物，同通式(32)代表的胺化合物，經(jīng)與反應(yīng)式-1a同樣的酰胺化反應(yīng)而制備。
式中的R102、R111及Y101同前，R114為疊氮基、苯基乙酰胺基或鄰苯二甲酰亞胺基。
上記的反應(yīng)式-2a是通式(14)代表的化合物，根據(jù)其取代基R114的種類(lèi)，進(jìn)行還原反應(yīng)、水解反應(yīng)或肼分解反應(yīng)，而制備包括一部分新化合物的通式(12)代表的化合物的方法。
在上記的反應(yīng)式中，當(dāng)R114為疊氮基時(shí)，通式(12)代表的化合物是通過(guò)通式(8)代表的化合物在無(wú)溶劑或惰性溶劑的存在下用還原劑作用而獲得。
作為這一反應(yīng)中使用的溶劑可舉例有，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)、苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類(lèi)、三乙胺、吡啶等胺類(lèi)。
作為還原劑，可以是硫化氫等。在使用硫代氫時(shí)，添加三乙胺、吡啶等胺類(lèi)為好。
對(duì)通式(14)代表的化合物使用的還原劑比例為等摩爾乃至100倍摩爾量，最好是3-50倍摩爾量;該反應(yīng)通常在-30℃至50℃，最好是在-10℃至10℃進(jìn)行，反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)。
還有，當(dāng)R114為苯基乙酰胺基時(shí)，無(wú)溶劑或在惰性溶劑中通式(14)代表的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，得到通式(12)代表的胺化合物。
這一反應(yīng)可用與后述的反應(yīng)式-5a實(shí)質(zhì)上同樣的過(guò)程進(jìn)行，反應(yīng)方法及反應(yīng)條件(例如水解催化劑，溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等)可參照反應(yīng)式-5a的說(shuō)明。
當(dāng)R114為鄰苯二甲酰亞胺時(shí)，無(wú)溶劑或在惰性溶劑中，通式(14)代表的化合物同肼或肼衍生物反應(yīng)，進(jìn)行肼分解反應(yīng)，從而可得到通式(12)代表的胺化合物。
作為這一反應(yīng)所使用的惰性溶劑，可列舉如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)、甲醇、乙醇等醇類(lèi)等。還有，作為肼衍生物可列舉甲基肼，乙基肼等低級(jí)烷基取代肼，苯基肼等芳基肼。
對(duì)通式(14)代表的化合物使用的肼或肼衍生物比例，至少為等摩爾量，最好用1-2倍摩爾量，該反應(yīng)通常在0-100℃進(jìn)行，最好在0-80℃進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為1-40小時(shí)。
還有，在上記反應(yīng)得到的通式(12)代表的化合物中，當(dāng)R111為成酯的烴基時(shí)，生成物用與后述的反應(yīng)式-4a實(shí)質(zhì)上同樣的方法進(jìn)行脫酯化，能導(dǎo)致R111基為氫原子的化合物。
反應(yīng)式-2b
式中R202及R211同前，R214為疊氮基，苯基乙酰胺基或鄰苯二甲酰亞胺基。
在上記的反應(yīng)式-2b中，通式(24)代表的化合物，根據(jù)其取代基R214的種類(lèi)，進(jìn)行還原反應(yīng)，水解反應(yīng)或肼分解反應(yīng)，而得到包括一部分新的化合物的通式(22)代表的化合物。
又，上記的還原反應(yīng)、水解反應(yīng)及肼分解反應(yīng)，仿照前記的反應(yīng)
式中的R301、R311、Y301及Y302同前，R314為疊氮基、苯基乙酰胺或鄰苯二甲酰亞胺基。
在上記的反應(yīng)式-2c中通式(4)代表的化合物，根據(jù)其取代基的種類(lèi)，進(jìn)行與前記反應(yīng)式-2a同樣的還原反應(yīng)、水解反應(yīng)或肼分解反應(yīng)，從而得到包括一部分新化合物的通式(32)代表的化
式中的R312、R313、R314及A301同前。
在反應(yīng)式-3中，通式(35)代表的化合物，根據(jù)其取代基的種類(lèi)，進(jìn)行還原反應(yīng)、水解反應(yīng)或肼分解反應(yīng)，制備出通式(36)代表的化合物，隨后該化合物與通式(37)代表的羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而制得通式(33代表的化合物。
又，為了得到通式(33)代表的化合物，反應(yīng)可在無(wú)溶劑或在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。這一反應(yīng)所用的惰性溶劑并無(wú)特定的限定，例如可用在反應(yīng)式-1a中所給出的惰性溶劑。
對(duì)通式(36)代表的化合物所使用的通式(37)代表的化合物的比例，至少為0.5倍摩爾量，最好為0.8-1.2倍摩爾量，反應(yīng)溫度為0-50℃，最好為15-25℃。
反應(yīng)式-4a
式中R111及Y101同前，R115為鹵原子，也可以是鹵原子取代的低級(jí)烷磺酰氧基，也可以是低級(jí)烷基、鹵原子或硝基取代的芳基磺酰氧基，R116為疊氮基、氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、苯乙酰胺基或下式所示的基
式中R101同前。
R117為上記R102中可有取代基的雜環(huán)部分。
在本發(fā)明的化合物的異頭孢烯的3位導(dǎo)入雜環(huán)硫甲基的方法有很多，其方法之一如以下所示。
即在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，使通?15)代表的化合物同通式(16)代表的硫醇化合物在堿性化合物存在下反應(yīng)，從而得到屬于本發(fā)明化合物的通式(17)代表的帶有雜環(huán)硫甲基的化合物。
在通式(15)代表的化合物中，R115代表的鹵原子有氯、溴、碘、氟等;R115代表的可取代有鹵原子的低級(jí)烷磺酰氧基可舉出甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等;R115代表的可取代有低級(jí)烷基、鹵原子或硝基的芳基磺酰氧基可舉出苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、對(duì)氯苯磺酰氧基、對(duì)-硝基苯磺酰氧基等。
作為上記反應(yīng)中使用的堿性化合物例如是三乙胺、吡啶等叔胺類(lèi)等有機(jī)堿化合物，碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿化合物。
作為惰性溶劑，在前記的反應(yīng)式-1a中使用的溶劑可廣泛使用。
對(duì)通式(15)代表的化合物所使用的通式(16)代表的化合物的用量比例，至少為等摩爾量，最好為1-2倍摩爾量。對(duì)通式(16)代表的化合物所使用的堿性化合物的用量，至少為等摩爾量，最好為等摩爾至-2倍摩爾量。反應(yīng)溫度為-10℃-100℃，最好為0-5℃。
如此，可得到通式(17)代表的帶有雜環(huán)硫甲基的化合物。
反應(yīng)式-4b
式中R202及R211同前，R215與上記R115相同。R218為疊氮基、氨基，鄰苯二甲酰亞胺基、苯乙酰胺基或下式的基
式中的R201同前。
通式(2)代表的本發(fā)明化合物的異頭孢烯骨架的3位導(dǎo)入雜環(huán)硫甲基的方法很多，反應(yīng)式-4b就是其中一例。
還有，這一反應(yīng)是用和反應(yīng)式-4a相同的方法進(jìn)行，從而得到通式(37)代表的化合物。
反應(yīng)式-4c
式中的R311、R315、Y301及Y302同前，R315與上記R115相同，R319為疊氮基、氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、苯乙酰胺基或下式的基
式中的R312、R313及A301同前。
R319表示上記R302中可具有取代基的雜環(huán)部分。
在本發(fā)明化合物頭孢菌素的骨架上導(dǎo)入硫甲基的方法很多，其方法之一例如反應(yīng)式-4c所示。
這一反應(yīng)可用和前記反應(yīng)式-4a或4b相同的方法進(jìn)行。
式中R101及R102同前，R111a為前記R111的成酯烴基，R120為具有保獲基的氨基。
通式(1-c)代表的羧酸衍生物可通過(guò)通式(1-b)代表的異頭孢烯環(huán)4位的酯化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)而制備。
作為R120中氨基的保護(hù)基可列舉通常的保護(hù)基，例如甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；⒓乎；忍紨?shù)1-6的低級(jí)烷?；?一氯乙酰基、一氟乙酰基、一溴乙?；?、一碘乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；⑷阴；?-氯丙?；?，2，3-二氯丙?；?、3，3，3-三氯丙?；?-氯丁?；?-氯戊?；?-氯己?；?、3-氟丙酰基、4-氟丁?；扔?-3個(gè)碳被鹵原子取代的碳數(shù)2-6的低級(jí)烷?；?
基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基、三苯甲基等具有1-3個(gè)苯基且烷基部分的碳數(shù)為1-6個(gè)的苯基(低級(jí))烷基;苯基甲氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基、5-苯基戊氧基羰基、6-苯基己氧基羰基等烷氧基部分為碳數(shù)1-6個(gè)的苯基(低級(jí))烷氧基羰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等烷氧基部分為碳數(shù)1-6個(gè)的低級(jí)烷氧基羰基。
上記的脫酯化反應(yīng)是在無(wú)溶劑或適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲小⒃谒獯呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行的。所用的惰性溶劑可舉例如前記反應(yīng)式-1a中例示的惰性溶劑。
作為使用的酸性化合物可舉例如無(wú)水氯化鋁、氯化錫、四氯化鈦、三氯化硼、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物、氯化鋅等路易斯酸、鹽酸、硝酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等有機(jī)酸、酸型離子交換樹(shù)脂等等酸類(lèi);所用的堿性化合物可舉例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4·30〕壬烯-5、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳烯-7等有機(jī)堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等等堿類(lèi)。
在上記的脫酯化反應(yīng)中，R111a例如為 基等容易用催化還原法脫去的成酯烴基時(shí)，也能用催化還原法脫酯。用于催化還原法的催化劑例如鉑催化劑(例如氧化鉑、鉑黑、鉑絲、鉑板、海棉狀鉑、膠狀鉑)、鈀催化劑(例如鈀黑、氯化鈀、氧化鈀、鈀碳、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇、海棉狀鈀等)，鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)，鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)，銅催化劑(例如還原銅、阮內(nèi)銅等)。
在上記反應(yīng)中，當(dāng)使用酸或堿時(shí)，相對(duì)于通式(1-b)代表的化合物酸或堿的用量比例為1-100倍摩爾量，最好為1-20倍摩爾量。該反應(yīng)在-20℃-80℃、最好在-10℃～50℃的溫度條件下，進(jìn)行30分鐘～48小時(shí)、最好進(jìn)行1～24小時(shí)。
當(dāng)采用催化還原法時(shí)，相對(duì)于通式(1-b)代表的化合物的催化劑用量比為0.1～10倍摩爾量、最好為0.1～1倍摩爾量。該反應(yīng)在0～200℃、最好在0～100℃溫度條件下，進(jìn)行30分鐘～48小時(shí)、最好進(jìn)行30分鐘～6小時(shí)。
反應(yīng)式-5b
式中R101、R102、R111及Y101同前，R120a表示前R120所示的保護(hù)氨基的保護(hù)基。
噻唑基的2位為氨基的通式(1-d)代表的本發(fā)明化合物，可以通過(guò)噻唑基的2位為取代氨基的通式(1-e)代表的本發(fā)明化合物，在和前記反應(yīng)式-5a的脫酯化反應(yīng)條件實(shí)質(zhì)上同樣的條件下反應(yīng)而得到。例如，在無(wú)溶劑或適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙拢古c酸性化合物或堿性化合物作用，或進(jìn)行催化還原反應(yīng)而得到。
作為該反應(yīng)所使用的溶劑，并無(wú)特別限制，例如，可列舉在反應(yīng)式-1a中所示例的溶劑。
作為上記的酸性化合物，可列舉反應(yīng)式-5a所示例的酸性化合物，例如是鹽酸、溴氫酸、硫酸，硝酸等無(wú)機(jī)酸，三氟乙酸、乙酸、甲酸等有機(jī)酸，酸型離子交換樹(shù)脂等。這些酸性化合物中的液體化合物可兼作溶劑。
所用的堿性化合物，例如是三乙胺、三丁胺等三烷基胺，吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳烯-7等有機(jī)堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等等無(wú)機(jī)堿，硫脲、尿素等尿素化合物。
當(dāng)反應(yīng)系中加水時(shí)，水對(duì)酸性化合物或堿性化合物的用量以10～80V/V%為好，反應(yīng)終了后再加10～20倍量即可。
對(duì)通式(1-e)代表的本發(fā)明化合物，酸性化合物或堿性化合物的用量比例為等摩爾到100倍摩爾量，最好為2～10倍摩爾量。反應(yīng)溫度為-20℃～80℃，最好為-10℃～50℃。反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
反應(yīng)式-5b的反應(yīng)以催化還原反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，其催化還原反應(yīng)的條件(例如催化還原劑、催化劑量、溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等)可采用反應(yīng)式-5a的催化還原反應(yīng)條件。
如此，就得到屬于本發(fā)明化合物的通式(1-d)代表的胺化合物。
反應(yīng)式-5c
式中R101、R102、R120a及Y101同前，R111a為R111代表的成酯烴基。在本反應(yīng)中，通式(1-f)代表的化合物的4位脫酯化反應(yīng)與R120a代表的保護(hù)氨基的脫保護(hù)基反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，得到通式(1-g)代表的化合物，該反應(yīng)在與前記的反應(yīng)式-5a或5b實(shí)質(zhì)上同樣的條件下進(jìn)行，此時(shí)所用水解催化劑以酸類(lèi)為好，最好用例如無(wú)水氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫、三氟化硼等路易斯酸或三氟乙酸等有機(jī)酸。
反應(yīng)式-5d
式中R102、R111、R120a及Y101同前，R112及R113表示相同或不同的R111代表的成酯烴基。
用和反應(yīng)式-5c同樣的條件，把通式(19)代表的化合物中吡啶酮基上的取代基R112及R113用氫取代，從而得到通式(1-h)代表的本發(fā)明化合物。此時(shí)，可同時(shí)進(jìn)行脫酯化反應(yīng)和/或氨基的脫保護(hù)基反應(yīng)。
反應(yīng)式-5e
上式中，R102、R111、R120a及Y101與前述相同;R121及R122是相同或不同的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或(單或雙)苯基低級(jí)烷基。
在與上述反應(yīng)式5c相同的條件下，使基團(tuán)
從取代有R121及R122的苯并二氧五環(huán)基團(tuán)中除去而進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可以得到含有二羥基苯基的通式(1-i)表示的本發(fā)明化合物。此時(shí)，也可以和上述反應(yīng)式5d那樣同時(shí)進(jìn)行脫酯化反應(yīng)和/或脫氨基保護(hù)基反應(yīng)。
R121及R122中的低級(jí)烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等1～6個(gè)碳的烷氧基。
反應(yīng)式-5f
式中，R201及R202與前述相同，R220為最好有保護(hù)基的氨基;R211a是R211是R211中的成酯烴基。
通式(2-c)表示的羧酸衍生物可以通過(guò)使通式(2-b)表示的異頭孢烯環(huán)4位酯化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)而制造。該脫酯化反應(yīng)可以在與反應(yīng)式5a相同的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)式-5g
式中，R220a為氨基的保護(hù)基，R201、R202、R220及R211a與上述相同。
噻唑基的2位是氨基的通式(2-d)的本發(fā)明化合物可以通過(guò)噻唑基的2位是取代氨基的通式(28)的化合物在與反應(yīng)式5a的脫酯化反應(yīng)基本相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
反應(yīng)式-5h
式中，R201、R202和R211與前述相同;
R220a是R220中的氨基保護(hù)基。
本反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行通式(29)的化合物的4位脫酯化反應(yīng)和R220a的氨基保護(hù)的脫保護(hù)基反應(yīng)，從而得到通式(2-e)的化合物。本反應(yīng)在與反應(yīng)式5a或5b基本相同的條件下進(jìn)行，但是此時(shí)的水解催化劑以使用酸類(lèi)為好，特別是以使用無(wú)水氯化鋁、氯化鋅氯化鐵、氯化錫、三氟化硼等路易斯酸以及三氟乙酸等有機(jī)酸為最好。
反應(yīng)式-5i
式中，R301、Y301、Y302及A301的定義與上述相同，R312a和R313a為相同或不同的R311a代表的成酯烴基，R320是與R120a相同的帶有保護(hù)基的氨基。
通式(3-c)的羧酸衍生物可以通過(guò)使通式(3-b)的酯化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)而制得。
該脫酯化反應(yīng)可以在無(wú)溶劑或在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲校谟兴獯呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行。所使用的惰性溶劑可以是上述反應(yīng)式1a中所例舉的惰性溶劑。
其中所使用的酸性化合物可以是例如無(wú)水氯化鋁、氯化錫、四氯化鈦、三氯化硼、三氟化硼/乙醚絡(luò)合物、氯化鋅等路易斯酸、鹽酸、硝酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸等有機(jī)酸，酸型離子交換樹(shù)脂。堿性化合物是例如三乙胺、三丁胺等三烷基胺，吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳烯-7等有機(jī)堿，堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等無(wú)機(jī)鹽。
上述脫酯化反應(yīng)在R311a、R312及R313是例如 基等用催化還原法易于脫除的酯殘基時(shí)可用催化還原來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。在這種情況下，催化還原法可基本上按反應(yīng)式5a中記載的方法來(lái)進(jìn)行。
反應(yīng)式-5j
式中，R301、R311、R312、R313、Y301、Y302以及A301與上述相同;R320a是R320中的氨基的保護(hù)基。
噻二唑基的5位上是氨基的通式(3-c)的本發(fā)明化合物可以通過(guò)使噻二唑基的5位上是取代氨基的通式(3-d)的本發(fā)明化合物在上述反應(yīng)式5g的脫酯化反應(yīng)基本相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制得，例如可以通過(guò)使其在無(wú)溶劑或有適當(dāng)溶劑存在下與酸性化合物或堿性化合物反應(yīng)，或者使其進(jìn)行催化還原反應(yīng)來(lái)制得。
在該反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別的限制，例如可以使用在反應(yīng)式1a中例舉的溶劑。
上述的酸性化合物可以是前述反應(yīng)式5g中例舉的酸性化合物，但是最好的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸，三氟乙酸、乙酸、甲酸等有機(jī)酸，酸型離子交換樹(shù)脂等。在這些酸性化合物中，液態(tài)物可以兼作溶劑。
堿性化合物三烷基胺(三乙胺、三丁胺等)、吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烯-5、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳烯-7等有機(jī)堿，堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等無(wú)機(jī)堿，硫脲、尿素等尿素化合物。
反應(yīng)體系中加水時(shí)，對(duì)應(yīng)于酸性化合物或堿性化合物水的加入量最好是10～80V/V%，反應(yīng)完成后宜再加入10～20倍量的水。
對(duì)應(yīng)于通式(3-d)的本發(fā)明化合物，酸性化合物或堿性化合物是使用比例為等摩爾～100倍摩爾量，最好是2～10倍摩爾量。反應(yīng)溫度為-20℃～80℃，最好是-10℃～50℃。反應(yīng)時(shí)間是1～24小時(shí)左右。
以催化還原反應(yīng)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)式5h的反應(yīng)的情況下，催化還原反應(yīng)的條件(例如催化還原催化劑、催化劑量、溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等)可以采用反應(yīng)式5a的催化還原反應(yīng)條件。
這樣就可以制得其中一部分是本發(fā)明化合物的通式(3-c)的胺化合物。
反應(yīng)式-5k
式中，R301、R311、R312、R313、R320a、Y301、Y302以及A301與前述相同。
本反應(yīng)是使通式(3-f)的化合物的脫酯化和除去R320a表示的氨基的保護(hù)基的脫保護(hù)基反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行而制得通式(3-g)的化合物的反應(yīng)。它可以在與前述反應(yīng)式5i或5j基本相同的條件下進(jìn)行，但是此時(shí)的水解催化劑宜使用酸類(lèi)，特別是最好使用無(wú)水氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫、三氟化硼等路易斯酸和三氟乙酸等有機(jī)酸。
反應(yīng)式-6a
式中，R101、R111及Y101與上述相同，X是鹵原子，R123是低基烷基;羧基低基烷基、羥基低級(jí)烷基、氨基、或者基團(tuán)
(式中A101、B101以及R104與上述相同)。
反應(yīng)式6a是使通式(1-j)的化合物在無(wú)溶劑或惰性溶劑的存在下與通式(10)的化合物反應(yīng)而得到通式(1-k)的化合物。在通式(10)的化合物中，X表示的鹵原子是氯、碘、溴、氟。
反應(yīng)時(shí)，最好是先使通式(1-j的化合物與硅烷化劑反應(yīng)，使通式(1-k)的化合物所具有的羧基被保護(hù)起來(lái)。該硅烷化劑可以使用各種低級(jí)烷基硅烷化劑，但以使用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)為好。
作為溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)有不良影響，任何溶劑都可以使用，例如可使用上述反應(yīng)式1a中所使用的溶劑。
對(duì)應(yīng)于通式(1-j)的化合物，硅烷化劑的量可以為1～10倍摩爾量，但最好是2～3倍摩爾量。反應(yīng)溫度是0～60℃，最好是15～20℃。反應(yīng)時(shí)間通常是5～20小時(shí)。
用陰離子交換樹(shù)脂處理反應(yīng)產(chǎn)物可以得到通式(1-k)的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)式-6b
式中，R101、R111、R123、X以及Y101與上述相同。
與上述反應(yīng)式6a相同，使通式(1-j)的化合物與通式(10)的化合物反應(yīng)，得到通式(1-e)的化合物，用三氟乙酸等酸性化合物使其進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，得到通式(1-k)的化合物。
反應(yīng)式-6c
式中，R201、R202以及X與上述相同。
該反應(yīng)式是在無(wú)溶劑或有惰性溶劑存在下使通式(2-f)的化合物與通式(20的化合物進(jìn)行與上述反應(yīng)式6a同樣的反應(yīng)，從而得到通式(2-g)的化合物。
反應(yīng)式-6d
式中，R201，R202、R211以及X與前述相同。
本反應(yīng)式6d可以仿照上述反應(yīng)式5a的方法，使通式(2-h)的化合物與通式(20)的化合物反應(yīng)，得到通式(2-i)的化合物，然后用與反應(yīng)式5h同樣的方法使其進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，得到通式(2-j)表示的化合物。
反應(yīng)式-6e
式中，R301、R311、R312、R313、Y301、Y302以及A301與上述相同，R324是低級(jí)烷基、羧基低基烷基。
本反應(yīng)是在無(wú)溶劑或有惰性溶劑存在下，使通式(3-h)的化合物與通式(30)的化合物反應(yīng)從而得到通式(3-l)的化合物。
反應(yīng)時(shí)，最好先使通式(3-h)的化合物與硅烷化劑反應(yīng)，使通式(3-h)的化合物所具有的羧基被保護(hù)起來(lái)。該硅烷基化劑可以采用各種低級(jí)烷基硅烷基化劑，但以使用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)為最好。
作為溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)有不良影響，任何溶劑都可以使用，例如可以使用上述反應(yīng)式1C中所使用的溶劑。
對(duì)應(yīng)于通式(3-h)化合物，硅烷化劑的用量為1～10倍摩爾量，最好是2～3倍摩爾量。反應(yīng)溫度是0～60℃，最好為15～20℃。反應(yīng)時(shí)間常為5～20小時(shí)。
用陰離子交換樹(shù)脂處理反應(yīng)進(jìn)行精制，可得到通式(3-i)的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)式-6f
式中，R301、R311、R312、R313、R324、Y301、Y302以及A301的定義與上述相同。
本反應(yīng)式與上述反應(yīng)式6a相同，是使通式(B-h)的化合物與通式(30)的化合物反應(yīng)，得到通式(3-i)的化合物，然后用三氟乙酸等酸性化合物使其進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，得到通式(3-i)的化合物。
本發(fā)明通式(1)、(2)和(3)的化合物當(dāng)然含有光學(xué)異物體，并且含有反式異物體以及順式異物體。這些異物體可以用通常的拆分方法、例如使用光學(xué)拆分劑的方法、使用酶的方法分離出來(lái)。
本發(fā)明化合物通常以普通的醫(yī)藥制劑的形式使用。制劑是用通常使用的充填劑、增量劑、粘合劑、付濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等稀釋劑或賦形劑來(lái)調(diào)制。制劑的形式根據(jù)治病目的來(lái)選擇，其代表性的形式有片劑，丸劑，散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、粒劑、囊劑、栓劑、針劑(液劑、懸濁劑)等。形成片劑時(shí)，作為擔(dān)體可廣泛使用本領(lǐng)域周知的擔(dān)體，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑，水、乙醇、丙醇、單糖、葡萄糖液、淀粉液、瓊脂溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，干燥淀粉、藻 酸鈉、瓊脂末，海帶末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑，白糖硬脂酸、可可油、加氫油等崩解抑制劑，銨堿、月桂基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑，甘油、淀粉等保濕劑，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、粘土狀硅酸等吸附劑，精制滑石，硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑。另外根據(jù)需要，可將片劑制成帶皮片劑，例如糖衣劑、凝膠包片、腸溶包片、將膜包片或雙層包片、多層包片。形成丸劑時(shí)，其擔(dān)體也可廣泛使用本領(lǐng)域公知的擔(dān)體，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑，阿拉伯樹(shù)膠末、黃蓍膠末、凝膠、乙醇等粘合劑，海帶末、瓊脂等崩解劑。
制成粒劑時(shí)，也可使用周知的擔(dān)體，例如聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯類(lèi)、凝膠、半合成油酯等。制成針劑時(shí)，最好要將液劑、乳劑以及懸濁劑殺菌處理，并使其與血液等張，制成這些液劑、乳劑以及懸濁劑時(shí)，作為稀釋劑可使用任何本領(lǐng)域周知的物質(zhì)，例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬酯醇、聚乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等。另外，此時(shí)為了制成等張溶液，也可加入足夠的食鹽、葡萄糖或甘油。還可以加入通常的溶解助劑、緩沖劑、止痛劑等，以及根據(jù)需要加入著色材料、防腐劑、香料、風(fēng)味劑、甜味劑等和其他醫(yī)藥品。在制成糊、膏及膠狀制劑時(shí)，所用的稀釋劑例如白色凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土等。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中應(yīng)含有的通式1、2或3的化合物或其鹽的量沒(méi)有特別的限定，可在很廣的范圍內(nèi)選擇，但通常以占組合物總量的1～70重量%為好。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的給藥方法沒(méi)有特別的限制，可根據(jù)劑形、患者的年齡、性別及其他條件、疾患的程度來(lái)選擇不同的方法進(jìn)行給藥。例如，片劑、丸劑、液劑、懸濁劑、乳劑、粒劑、囊劑的情況可經(jīng)口腔給藥。
在針劑的情況下，可單獨(dú)或與葡萄糖、氨基酸等通常的補(bǔ)液混合而進(jìn)行靜脈給藥，并且根據(jù)需要可進(jìn)行肌肉、皮內(nèi)、皮下或腹腔內(nèi)給藥。栓劑的場(chǎng)合，可進(jìn)行直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的給藥量可根據(jù)患者的年齡、性別及其他條件，疾患的程度等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，但是通常本發(fā)明化合物的用量每日每公斤體重為1～100mg，最好為5～20mg，每日可分2～4次給藥。
參考例1-10和實(shí)施例1-15涉及通式(1)代表的頭孢菌素衍生物，參考例11和實(shí)施例16-19涉及通式(2)代表的頭孢菌素衍生物，參考例12-18和實(shí)施例20-27涉及通式(3)代表的頭孢菌素衍生物。
實(shí)施例以下將基于參考例、實(shí)施例、制劑例以及藥理實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明。
參考例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使1.05g(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯溶于2ml二甲基甲酰胺中。然后將其冷至-10℃，將1ml2M的甲基肼的四氫呋喃溶液滴入。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)液在保持-10℃下攪拌40分鐘。
向上述反應(yīng)液中加入20ml乙酸乙酯后，用20ml水洗2次，然后用20ml食鹽水洗1次。在該反應(yīng)液中加無(wú)水硫酸鈉，除去水分，過(guò)濾，濾液減壓濃縮。得到的濃縮物加20ml二氯甲烷溶解，攪拌2小時(shí)，析出不溶物。
將該不溶物濾出，將濾液冰冷，順次加入1.09g(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧基亞氨基)乙酸、0.27g1-羥基苯并噻唑以及0.41g二環(huán)己基碳二亞胺。然后，冰冷并且攪拌3.5小時(shí)，接著在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濾出不溶物，濾液減壓濃縮。將其用硅膠色譜柱分離精制(洗脫劑二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.91g微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp104～106℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(s，3H)、2.89(d-d，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.46(d-d，1H，J＝10Hz，10Hz)、3.90～4.20(m，1H)、4.87(d，1H，J＝8Hz)、5.30(d，1H，J＝8Hz)、5.75(d-d，1H，J＝4Hz，8Hz)、5.87(d，1H，J＝11Hz)、6.09(d，1H，J＝11Hz)、6.78(s，1H)、6.86(s，1H)、6.91(s，1H)6.96(s，1H)、7.16～7.80(m，49H)參考例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1的步驟，得到微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp102～105℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.70～3.00(m，1H)、3.46(d，d，1H、J＝11Hz，10Hz)、3.93～4.10(m，1H)、4.87(d，1H，J＝9Hz)、5.28(d，1H，J＝9Hz)、5.72(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)、5.96(s，2H)、6.76(s，4H)、6.85(s，1H)、6.90(s，1H)、6.91(s，1H)、7.00～7.90(m，49H)、8.92(s，1H)參考例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基乙氨基)乙酰氨)－3－甲基異頭孢烯－4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1的步驟，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp103～107℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)、2.70(d-d，1H、J＝3Hz，J＝12Hz)、3.07(d-d，1H、J＝11Hz，J＝12Hz)、4.07～4.28(m，1H)、4.71(d，1H，J＝13Hz)、4.93(d，1H，J＝13Hz)、5.43(d-d，1H，J＝4Hz，6Hz)、5.95(s，1H)、6.13(s，1H)、6.34(s，1H)、6.72(s，1H)、6.84(s，1H)、6.90(s，1H)、6.94(s，1H)、7.05～7.80(m，48H)參考例4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧基亞氧基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1的步驟，制得標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2.63～2.90(m，1H)、3.00～3.30(m，1H)、3.80～4.00(m，1H)、4.68(d-1H、J＝13Hz)、4.87(d，1H，J＝13Hz)、5.47(d-d，1H，J＝4Hz，J＝6Hz)、5.90(s，1H)、6.12(s，1H)、6.30(s，1H)、6.75(s，1H)、6.86(s，1H)、6.87(s，1H)、6.94(s，1H)、7.10～7.90(m，47H)、8.13(d-1H、J＝6Hz)、8.38(s，1H)參考例5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲基亞酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸，按參考例1的步驟，制得微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp108～111℃(変色)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63(s，6H)、2.66(s，3H)、2.83～3.24(m，2H)、3.80～4.00(m，1H)、4.30(d，1H，J＝12Hz)、4.70(d，1H，J＝12Hz)、5.10(s，2H)、5.52(dd，1H，J＝6Hz，J＝6Hz)、6.65(d，1H，J＝9Hz)、6.70(s，1H)、6.74(s，1H)、6.77(d，1H，J＝9Hz)、6.91(s，1H)，7.03～7.60(m，27H)
參考例6(6S，7S)-7-｛(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁唑-5-基)〕甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。
使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯和(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)〕甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，按參考例1的步驟，得到微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp112～115℃(變色)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H)、1.60(s，6H)、2.62(s，3H)、2.99～3.25(m，2H)、3.81～4.05(m，1H)、4.28(d，1H，J＝14Hz)、4.71(d，1H，J＝14Hz)、5.49(dd，1H，J＝5Hz，J＝6Hz)、5.81～5.93(m，1H)、6.64(d，1H，J＝10Hz)、6.71(s，1H)、6.78(d，1H，J＝10Hz)、6.83(s，1H)、6.91(s，1H)，7.03～7.60(m，27H)
參考例7(6S，7S)-7-〔Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-二苯甲基氧基羰基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(1-二苯甲基氧基羰基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1同樣的步驟，制得褐色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp119～134℃(變色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.68(dd，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.10(dd，1H，J＝10Hz，11Hz)、4.72～4.98(m，1H)、4.26(d，1H，J＝15Hz)、4.48(d，1H，J＝15Hz)、4.70(d，1H，J＝14Hz)、4.85(d，1H，J＝14Hz)、4.96(s，2H)、5.47(dd，1H，J＝5Hz，7Hz)、5.86(s，1H)、6.08(s，1H)、6.25(s，1H)、6.76(s，1H)、6.86(s，2H)、6.91(d，1H，J＝7Hz)、7.00～7.90(m，57H)參考例8(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-三苯甲基氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(2-三苯甲基氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1的步驟，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp114～145℃(變色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(dd，1H，J＝3Hz，12Hz)、3.67(dd，1H，J＝12Hz，12Hz)、3.72～3.93(m，1H)、4.27(d，1H，J＝15Hz)、4.58(d，1H，J＝15Hz)、4.77(bs，2H)、5.43(dd，1H，J＝6Hz，6Hz)、5.95(s，1H)、6.09(s，1H)、6.32(s，1H)、6.76(s，1H)、6.82(s，1H)、6.93(s，1H)、6.96(s，1H)、6.90～7.92(m，61H)、8.20(d，1H，J＝6Hz)參考例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲基氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羥乙基)1H-四唑-5-基硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞氨-3-〔1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯，按參考例1的步驟，制得褐色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp124～138℃(變色)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.40(dd，1H，J＝3Hz，10Hz)、3.00(dd，1H，J＝10Hz，11Hz)、3.65～5.16(m，7H)、5.56(dd，1H，J＝5Hz，6Hz)、5.57(d，1H，J＝19Hz)、5.84(d，1H，J＝19Hz)、6.02(bs，1H)、6.43(s，1H)、6.81(d，1H，J＝6Hz)、6.88(s，2H)、6.92(s，2H)、7.05～7.96(m，46H)參考例10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-〔(1-羧甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸酯向1.00g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯中，于冰冷下先加入3ml苯甲醚，再加入5.5ml三氟乙酸，并且攪拌。10分鐘后，加入50ml異丙醚，使結(jié)晶析出，將其濾出，用異丙醚洗凈后減壓干燥，得到結(jié)晶。
使1.15g該結(jié)晶溶于7mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下向該溶液中加入1.45mlN，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。向其中加入0.61g溴代乙酸、1.1mlN，N-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在1mlN，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液。得到的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)后，在冰冷下加入2ml甲醇，然后加入50ml異丙醇，使結(jié)晶。析出的結(jié)晶用異丙醇洗凈后減壓干燥。然后使0.64g上述結(jié)晶溶在5%的碳酸氫鈉水溶液中，加入適量的非離子吸附樹(shù)脂(Hp-20)，用10%Hcl水溶液將pH調(diào)至2，使其吸附。將樹(shù)脂填入栓中，充分水洗后，用5～20%的異丙醇水溶液洗脫。洗脫液減壓濃縮，得到0.36g的微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp184～188℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.96～3.43(m，2H)、3.85～4.12(m，1H)、3.88(s，3H)、4.60(s，2H)、4.96(s，2H)、5.62(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)、6.83(s，1H)、7.23(brS，2H)、8.03(d，2H，J＝6Hz)、8.62(d，2H，J＝6Hz)、9.20(d，1H，J＝8Hz)參考例11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使2.48g(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺-3-(吡啶-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯溶在15ml四氫呋喃和15ml二甲基甲酰胺的混合溶液中，冷卻至-15℃。然后再加入0.26ml甲肼，在-15℃下攪拌2小時(shí)。接著在反應(yīng)混合液中加入30ml乙酸乙酯和30ml水，分液，向水層中加入15ml乙酸乙酯進(jìn)行反抽提。合并有機(jī)層，用30ml水洗3次，然后用30ml飽和食鹽水洗1次。洗凈后，加入無(wú)水硫酸鈉去除水分，過(guò)濾，濾液減壓濃縮。使殘?jiān)苡?7ml二氯甲烷中，攪拌2小時(shí)，濾出析出物。向?yàn)V液中加入1.4g苯并噻唑-2-基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基硫代醋酸，在室溫下攪拌15小時(shí)。
將反應(yīng)液用30ml水洗凈，然后先用30ml5%的碳酸氫鈉水溶液，再用30ml水洗2次后，加無(wú)水硫酸鈉除去水分。
將其過(guò)濾，濾液減壓干固，殘?jiān)霉枘z色譜柱(洗脫劑乙酸乙酯)精制，得到1.81g白色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp232～235℃(分解)NMR(CDCl3，DMSO-d6)
δ(ppm)3.06～3.42(m，2H)、3.95(s，3H)、3.82～4.18(m，1H)、4.19(d，1H，J＝13Hz)、4.37(d，1H，J＝13Hz)、5.77(dd，1H，J＝9Hz，J＝6Hz)、6.82(s，1H)、6.78～7.02(brs，2H)、6.92(s，1H)、7.18(d，2H，J＝6Hz)、7.08～7.67(m，10H)、8.37(d，2H，J＝6Hz)、9.23(d，1H，J＝9Hz)參考例12(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酸將3.5g2-鄰苯二甲酰亞胺羥甲基-1，5-二二苯甲氧基-4-吡啶酮懸浮于35ml乙醇中，向其中加0.27ml水合肼，加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后濾去不溶物，濃縮濾液至干。然后，將殘余物溶解于50ml甲醇中，向其中加0.95g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸，室溫下攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑后，向殘余物中加乙醚，濾取白色粉末，得3.31g標(biāo)題化合物。
mp145～147℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.88(2H，s)、6.01(1H，s)、6.31(1H，s)、6.35(1H，s)、7.34(20H，bs)、7.53(1H，s)、8.12(2H，bs)參考例13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-(氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二苯甲氧基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將1.18g(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基-硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于2ml二甲基甲酰胺中。將此溶液冷卻至-10℃后，滴加1ml2M甲基肼-四氫呋喃溶液。滴加完后，于保持-10℃下攪拌40分鐘。
向上述反應(yīng)液中加20ml乙酸乙酯和20ml水并搖振，分出乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得到(6S，7S)-7-氨基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯。將該產(chǎn)物溶解于20ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加0.9g(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酸和0.18g1-羥基苯并三唑，再加0.28g二環(huán)己基碳化二亞胺，于室溫下反應(yīng)15小時(shí)，濾出不溶物，濾液依次用200ml乙酸乙酯和200ml水提取。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮物經(jīng)硅膠色譜精制(洗脫液為氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到0.9g標(biāo)題化合物，為微黃色粉末。
mp117～120℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.18(3H，s)、2.66～3.18(2H，m)、3.79～4.11(1H，m)、4.01(2H，s)、4.36(2H，q)、4.86(2H，s)、5.70(1H，dd)、6.08(1H，s)、6.32(1H，s)、6.35(1H，s)、6.81(1H，s)、6.84(1H，s)、6.95～7.70(41H，m)、8.16(2H，bs)、9.37(1H，d)參考例14(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯以(6R，7R)-7-氨基-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯為起始原料，用參考例13同樣的方法，得到微黃色的標(biāo)題化合物。
mp112～115℃NMR(CDCl3)δ(ppm)2.19(3H，s)、3.61(2H，q)、3.69(2H，s)、4.22(2H，q)、4.7～5.1(3H，m)、5.79(1H，dd)、5.82(2H，bs)、5.95(1H，s)、6.07(1H，s)、6.48(1H，s)、6.66(1H，s)、6.88(1H，s)、7.24(40H，s)、7.51(1H，s)參考例15(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯為起始原料，按照參考例13同樣的方法得到微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp118～120℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.71～3.16(2H，m)、3.71～4.15(1H，m)、4.32(2H，q)、4.88(2H，s)、5.64(2H，s)、5.71(1H，dd)、6.11(1H，s)、6.34(1H，s)、6.37(1H，s)、6.83(1H，s)、6.88(1H，s)、6.91～7.68(41H，m)、8.15(2H，bs)、9.35(1H，d)參考例16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯(6R，7R)-7-氨基-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯為起始原料按照參考例13同樣的方法制得微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp121～125℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.37(2H，q)、3.75(3H，s)、4.32(2H，q)、4.84(2H，s)、5.01(1H，d)、5.19(2H，s)、5.65(2H，s)、5.78(1H，dd)、6.30(1H，s)、6.41(1H，s)、6.43(1H，s)、6.88(1H，s)、6.89(2H，d)、7.34(32H，s)、7.88(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.67(2H，d)參考例17(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將1.18g(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于2ml二甲基甲酰胺中。冷卻至-10℃。向該溶液中滴加1ml2M甲基肼-四氫呋喃溶液。滴加完后，反應(yīng)液在保持-10℃下攪拌40分鐘。
將反應(yīng)液倒入50ml水中，濾取生成的粉末，干燥，得到(6S，7S)-7-氨基-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
將上述粉末溶解于2ml二甲基甲酰胺中，向其中加0.85mlN，N-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺，于室溫下攪拌30分鐘。以此溶液作為溶液A。
另外，將1.13g(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酸溶解于5ml二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下依次向其中加入0.23g1-羥基苯并三唑和0.36g二環(huán)己基碳化二亞胺，室溫下攪拌1小時(shí)。濾除不溶物，向?yàn)V液中加上述溶液A，并于室溫下反應(yīng)15小時(shí)。
將此反應(yīng)液倒入100ml水中，濾取生成的粉末，以硅膠色譜精制(洗脫液為氯仿∶甲醇∶水＝100∶10∶1)，得到微黃色的標(biāo)題化合物。
mp108℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60～3.21(2H，m)、3.72～4.01(1H，m)、4.31(2H，q)、4.84(2H，s)、5.69(1H，dd)、6.01(1H，s)、6.36(1H，s)、6.41(1H，s)、6.80(1H，s)、6.89～7.68(31H，m)、8.14(2H，bs)、9.31(1H，d)
參考例18(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰亞胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯(6R，7R)-7-氨基-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯為起始原料按照參考例17同樣的方法制得微黃色的標(biāo)題化合物。
mp111℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.41(2H，q)、3.81(3H，s)、4.29(2H，q)、4.85(2H，s)、5.05(1H，d)、5.16(2H，s)、5.71(1H，dd)、6.29(1H，s)、6.38(1H，s)、6.43(1H，m)、6.91(2H，d)、7.15～7.68(23H，m)、8.13(2H，bs)、9.66(1H，d)實(shí)施例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸向參考例1制得的0.83g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基-甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯中加0.4ml苯甲醚和4ml三氟乙酸，室溫下攪拌2小時(shí)。
接著，向反應(yīng)液中加20ml二異丙醚，得到粉末狀固體。濾取此粉末狀固體，以二異丙醚充分洗凈后，真空干燥。將其溶解于5%的碳酸氫鈉水溶液，加適量的非離子吸附樹(shù)脂(HP-20)，以10%HCl水溶液調(diào)至PH2使進(jìn)行吸附。裝柱，充分水洗后，以5-20%異丙醇水溶液洗脫。減壓濃縮洗脫液，得到0.24g白色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp115℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.72(s，3H)、3.00～3.32(m，2H)、3.65～4.18(m，1H)、4.35(d，1H，J＝13Hz)、4.62(d-1H，J＝13Hz)、5.18(s，2H)、5.68(d-d，1H，J＝4Hz，J＝9Hz)、6.74(s，1H)、6.87(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.74(s，1H)、9.38(d，1H，J＝9Hz)
實(shí)施例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸用參考例2制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.36(m，2H)、3.70～4.18(m，1H)、4.42(d、1H，J＝12Hz)、4.70(d、1H，J＝12Hz)、5.19(s、2H)、5.69(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)、6.75(s，1H)、6.88(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.76(s，1H)、9.38(d、1H，J＝9Hz)、9.57(s，1H)mp112℃(変色)實(shí)施例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-甲基異頭孢烯-4-羧酸鈉用參考例3制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得淡橙色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp147℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.91(s，3H)、2.5～3.2(m，2H)、5.00(bs，2H)、5.22(d，1H，J＝4Hz)、6.17(s，1H)、6.82(s，1H)、7.21(s，1H)實(shí)施例4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸用參考例4制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.40(m，2H)、3.82～4.20(m，1H)、4.37(s，2H)、5.20(bs，2H)、5.68(d-d，1H，J＝5Hz，J＝9Hz)、6.77(s，1H)、6.89(s，1H)、7.26(bs，2H)、7.76(s，1H)、8.93(s，1H)、9.45(d-1H、J＝9Hz)實(shí)施例5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2-碘-3′，4′-二羥基乙酰苯，以參考例10的同樣方法制得微紅色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp172℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.42(s，6H)、2.80～3.40(m，1H)、3.80～4.12(m，1H)、4.61(s，2H)、4.32～4.60(m，1H)、5.68(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)、6.18(bs，2H)、6.80(s，1H)、6.99(d，1H，J＝7Hz)、7.28(bs，2H)、7.46(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7Hz)，8.15(d，2H，J＝5Hz)，8.68(d，2H，J＝5Hz)，9.12(d，1H，J＝8Hz)實(shí)施例6(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基〕-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲?；谆?4-吡啶鎓〕硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯在冰冷卻下，向2，37g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯中，先后加4ml苯甲醚和16ml三氟乙酸。然后，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)30分鐘。加100ml二異丙醚析出結(jié)晶。濾取結(jié)晶，以二異丙醚充分洗滌，真空干燥。
所得結(jié)晶與N-(2-溴乙?；?-N′-(3，4-二羥基苯甲?；?肼按參考例10同樣的方法反應(yīng)，得到微紅色粉末狀標(biāo)題化合物。mp157℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.40(s，6H)、2.98～3.44(m，2H)、3.87～4.11(m，1H)、4.53(d，2H，J＝13Hz)、4.80(d，2H，J＝13Hz)、5.50(s，2H)、5.26～5.80(m，1H)、6.76(s，1H)、7.01～7.66(m，5H)、8.25(d，2H，J＝6Hz)、8.70(d，2H，J＝6Hz)、9.26～9.66(br，1H)，10.13～10.50(br，2H)實(shí)施例7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3，4-二羥基苯基甲氧亞氨基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用參考例5制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得微紅色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp153℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.73(s，3H)、2.76～3.33(m，2H)、3.80～4.13(m，1H)、4.36(d，1H，J＝12Hz)、4.61(d，1H，J＝12Hz)、4.99(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝5Hz，J＝9Hz)、6.65(d，1H，J＝10Hz)、6.86(s，1H)、6.87(s，1H)、6.88(d，1H，J＝10Hz)、7.20～7.50(brs，2H)，9.25(d，1H，J＝9Hz)實(shí)施例8(6S，7S)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔羧基-(3，4-二羥基苯基)甲氧亞氨基〕｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用參考例6制得的(6S，7S)-7-｛(Z)-2-〔叔丁氧基羰基-(2，2-二甲基苯并二噁茂-5-基)〕甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，按實(shí)施例1同樣的方法制得微紅色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp142℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.70(s，3H)、2.75～3.29(m，2H)、3.82～4.15(m，1H)、4.29(d，1H，J＝14Hz)、4.65(d，1H，J＝14Hz)、5.62(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)、5.75-5.83(m，1H)、6.63(d，1H，J＝11Hz)、6.84(s，1H)、6.87(s，1H)、6.89(d，1H，J＝11Hz)、7.23～7.47(brS，2H)、9.28(d，1H，J＝9Hz)實(shí)施例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶〕硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2-碘甲基-5-羥基-4-吡啶酮，按參考例10同樣的方法制得微橙黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp164℃(変色)、205℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.45(s，6H)、3.10～3.40(m，2H)、3.87～4.25(m，1H)、4.53(s，2H)、5.65～5.80(m，3H)、6.82(s，1H)、7.03(s，1H)、7.80～8.20(m，3H)、8.77～8.92(m，2H)、9.14(d，1H，J＝8Hz)實(shí)施例10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-異頭孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，按參考例10同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp125℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.40～4.30(m，2H)、4.45(bs，2H)、4.62(bs，2H)、5.25(d，1H)、5.85(dd，1H)、6.21(bs，2H)、6.81(s，1H)、6.98(d，1H)、7.43(bs，3H)、7.48(d，1H)、8.10(d，2H)、8.68(d，2H)、9.56(d，1H)、9.40～9.70(m，1H)實(shí)施例11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羧甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp119℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.23(m，2H)、3.40～3.60(m，1H)、4.44(s，2H)、5.22(s，2H)、5.23(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝8Hz，4Hz)、6.83(s，1H)、6.88(s，1H)、7.24(bs，2H)、7.86(s，1H)、9.41(d，1H，J＝8Hz)實(shí)施例12(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-(2-三苯甲氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得微褐色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp123℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.27(m，2H)、3.40～3.70(m，1H)、4.15(d，1H，J＝13Hz)、4.38(d，1H，J＝13Hz)、5.21(s，2H)、5.67(dd，1H，J＝9Hz、4Hz)、6.79(s，1H)、實(shí)施例13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞胺基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp.121℃(變色)
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.00～3.42(m，3H)、4.25～4.55(m，6H)、5.18(s，2H)、5.67(dd，1H，J＝9Hz、J＝4Hz)、6.78(s，1H)、6.88(s，1H)、7.25(bs，2H)、7.78(s，1H)、9.42(d，1H，J＝9Hz)實(shí)施例14(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(1-羧基甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸酯用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)-4-羧酸二苯甲酯，以參考例10同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp139℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.91(m，2H)、3.84～4.11(m，1H)、4.48(s，2H)、4.82(s，2H)、5.15(s，2H)、5.38(dd，1H，J＝3Hz、J＝9Hz)、6.85(s，1H)、6.88(s，1H)、7.30(brS，2H)、7.65(s，1H)、7.99(d，2H，J＝6Hz)、8.53(d，2H，J＝6Hz)、9.44(d，1H，J＝9Hz)
實(shí)施例15(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例1同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp178℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)、2.9～3.3(m，2H)、3.72(s，2H)、3.83～4.05(m，1H)、4.17(d，1H，J＝14Hz)、4.56(d，1H，J＝14Hz)、5.17(s，2H)、5.65(dd，1H，J＝8Hz，J＝4Hz)、6.74(s，1H)、6.83(s，1H)、7.22(bs，2H)、7.73(s，1H)、9.32(d，1H，J＝8Hz)實(shí)施例16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯和2-碘甲基-5-羥基-4-吡啶酮，以參考例11同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp128℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)、3.52(ABq，2H)、4.50(bs，2H)、5.12(d，1H)、5.4～5.9(m，3H)、6.77(s，1H)、6.93(s，1H)、7.26(s，2H)、7.84(s，1H)、8.20(d，2H)、8.77(d，2H)、9.58(d，1H)實(shí)施例17(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲?；谆?4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯和N-溴乙?；?N′-3，4-二氫苯甲酰肼，以參考例11同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp.131℃(變色)NMR(DMSO-d6)δ1.1～1.7(m，6H)、2.9～4.0(m，2H)、4.47(bs，2H)、5.06(d，1H)、5.46(bs，2H)、5.67(dd，1H)、6.5～7.5(m，5H)、6.70(s，1H)、8.22(d，2H)、864(d，2H)、9.1～11.3(m，3H)實(shí)施例18(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰氨基-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯和2-碘-3′，4′-二羥基乙酰苯，以參考例11同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp127℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)、4.57(bs，2H)、5.15(d，1H)、5.68(q，1H)、6.14(bs，2H)、6.74(s，1H)、6.97(d，1H)、7.34～7.68(m，2H)、8.32(d，2H)、8.60(d，2H)實(shí)施例19(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-(吡啶-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯和2-碘-3′，4′-二羥基乙酰苯，以參考例11同樣的方法制得標(biāo)題化合物。
mp119℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ3.0～4.0(m，2H)、3.83(s，3H)、4.3～4.6(bs，2H)、5.18(d，1H)、5.76(dd，1H)、6.21(bs，2H)、6.7～7.1(m，2H)、7.16(bs，2H)、7.3～7.6(m，2H)、8.10(d，2H)、8.62(d，2H)、9.55(d，1H)實(shí)施例20(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸向參考例13制得的0.87g(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯中加0.5ml苯甲醚和4.5ml三氟乙酸，于室溫下攪拌2小時(shí)。
接著，向此反應(yīng)液中加50ml乙醚，濾取生成的粉末狀固體并將其懸浮于20ml水中。加適量的7%碳酸氫鈉水溶液使PH值為3，濾取粉末狀固體，水洗，得到0.2g微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp116℃(變色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s)、2.9～3.3(2H，m)、3.73(2H，s)、3.85～4.10(1H，m)、4.35(2H，q)、5.23(2H，s)、5.60(1H，dd)、6.69(1H，s)、7.72(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.38(1H，d)實(shí)施例21(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸用參考例14制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-(5-二苯甲氧基羰甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例20同樣的方法制得微紅色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp101℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s)、3.2～5.9(6H，m)、3.72(2H，s)、5.22(2H，s)、6.72(1H，s)、7.74(1H，s)、8.11(2H，bs)、9.61(1H，d)實(shí)施例22(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸用參考例15制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例2同樣的方法制得微黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
mp108℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.01～3.21(2H，m)、3.80～4.12(1H，m)、4.38(2H，s)、5.21(2H，s)、5.22(2H，s)、5.66(1H，dd)、6.71(1H，s)、7.75(1H，s)、8.12(2H，bs)、9.40(1H，d)實(shí)施例23(6R，7R)-7-〔(Z)-2--(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸用實(shí)施例16制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-二苯甲氧基羰甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯，以實(shí)施例20同樣的方法制得微黃色的標(biāo)題化合物。
mp118℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.48(2H，ABq)、4.31(2H，bs)、5.09(1H，d)、5.22(2H，s)、5.23(2H，s)、5.78(1H，dd)、6.80(1H，s)、7.80(1H，s)、8.12(2H，bs)、9.63(1H，d)實(shí)施例24(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用參考例17制得的(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以實(shí)施例20同樣的方法制得微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp112℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05～3.31(2H，m)、3.35～3.52(1H，m)、4.39(2H，s)、5.20(2H，s)、5.59(1H，dd)、6.69(1H，s)、7.72(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.41(1H，d)實(shí)施例25(6R，7R)-7-〔Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸用參考例18制得的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯，以實(shí)施例20同樣的方法制得微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp111℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.41(2H，ABq)、4.29(2H，bs)、5.12(1H，d)、5.21(2H，s)、5.72(1H，dd)、6.82(1Hs)、7.83(1H，s)、8.14(2H，bs)、9.66(1H，d)實(shí)施例26(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸用(6S，7S)-7-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧基二苯甲酯，以參考例13同樣的方法制得(6S，7S)-7-〔(Z)-2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
將1.08g上述化合物溶解于20ml二氯甲烷中，加0.39g溴乙酸叔丁酯，室溫下攪拌24小時(shí)。接著，向此反應(yīng)液中加50ml乙醚，得到褐色粉末狀固體。濾取此粉末狀固體，以乙醚洗滌，加1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，室溫下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)液中加50ml乙醚得到粉末狀固體。濾取粉末狀固體，以乙醚洗滌。將其溶解于5%碳酸氫鈉水溶液中，加100ml非離子吸附樹(shù)脂(HP-20)并以10%Hcl水溶液調(diào)至PH2使其吸附。以上述非離子吸附樹(shù)脂裝柱，通500ml水后以5-20%異丙醇水溶液洗脫。濃縮所要餾份，冷凍干燥此濃縮物，得到0.26g微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp128℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.89～3.35(2H，m)、3.72～4.01(1H，m)、4.46(2H，s)、4.79(2H，s)、5.16(2H，s)、5.41(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)、6.83(1H，s)、7.68(1H，s)、7.88(2H，d，J＝6Hz)、8.11(2H，bs)、8.51(2H，d，J＝6Hz)、9.46(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例27(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯用(6R，7R)-7-氨基-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯，以參考例16同樣的方法制得(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二(二苯甲氧基)-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(吡啶酮-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯。
以實(shí)施例26同樣的方法，使上述產(chǎn)物與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)，用三氟乙酸處，精制，得到微黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
mp131℃(変色)NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05(2H，ABq)、4.62(2H，bs)、4.86(2H，s)、5.04(1H，d)、5.18(2H，s)、5.55(1H，dd)、6.78(1H，s)、7.78(1H，s)、8.01(2H，d)、8.12(2H，bs)、8.52(2H，d)、9.43(1H，d)
下面是本發(fā)明的制劑例。
制劑例1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸餾水 適量全量 5ml將(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧基(實(shí)施例1)和葡萄糖溶解于注射用蒸餾水后，注入5ml安瓶，氮?dú)馇鍜吆笥?21℃下加壓滅菌15分鐘，得到上述組成的注射劑。
制劑例2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸 100g阿必曬爾(abicell，商標(biāo)名、旭化成制) 40g
玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2gTC-5(商標(biāo)名、信越化學(xué)工業(yè)制、羥丙基甲基纖維素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 255g將(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例2)，阿必曬爾，玉米淀粉和硬脂酸鎂混合研磨后，以糖衣R10mm杵壓片。所得片劑以TC-5，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇被膜，得到上述組成的薄膜涂敷片劑。
制劑例3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-甲基異頭孢烯-4-羧酸鈉 2g精制含水羊毛脂 5g
白蠟 5g白凡士林 88g全量 100g將白蠟加熱成液態(tài)，接著加入(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-甲基異頭孢烯-4-羧酸鈉(實(shí)施例3)，精制含水羊毛脂和白凡士林，加熱成液態(tài)后攪拌至開(kāi)始固化，得到上述組成的軟膏劑。
制劑例4(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸餾水 適量全量 5ml用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例16)，以制劑例1同樣的方法制得上述組成的注射劑。
制劑例5(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯 100g阿必硒爾(商標(biāo)名，旭化成制) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2gTC-5(商標(biāo)名，信越化學(xué)工業(yè)制，羥丙基甲基纖維素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 225g將(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例17)，阿必曬爾，玉米淀粉和硬脂酸鎂混合研磨后，以糖衣R10mm杵壓片，按制劑例2同樣的方法得到上述組成的薄膜涂敷片劑。
制劑例6(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯 2g精制含水羊毛脂 5g白蠟 5g白凡士林 88g全量 100g用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例18)，以制劑例3同樣的方法制得上述組成的軟膏劑。
制劑例7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)
乙酰胺基〕-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸 200mg葡萄糖 250mg注射用蒸餾水 適量全量 5ml用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例20)，以制劑例1同樣的方法制得上述組成的注射劑。
制劑例8(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸 100g阿必曬爾(商標(biāo)名，旭化成制) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2g
TC-5(商標(biāo)名，信越化學(xué)工業(yè)制，羥丙基甲基纖維素) 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g全量 255g用(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例21)，以制劑例2同樣的方法制得上述組成的薄膜涂敷片劑。
制劑例9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-異頭孢烯-4-羧酸 2g精制含水羊毛脂 5g白蠟 5g白凡士林 88g全量 100g
將白蠟加熱成液態(tài)，然后用(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例22)，以制劑例3同樣的方法制得上述組成的軟膏劑。
抗菌試驗(yàn)為了檢驗(yàn)實(shí)施例所得化合物對(duì)于各種細(xì)菌的抗菌作用，采用瓊脂稀釋平板法求出最小抑制濃度(MIC)〔參見(jiàn) Chmotherapy，22，1126-1128(1974)〕。
檢驗(yàn)結(jié)果列于第4表。
調(diào)節(jié)各種細(xì)菌至1×106菌數(shù)/毫升(O.D.600mu，0.07～0.16)。
供試化合物No.1(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例1)№.2(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例2)
№.3(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕甲基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例5)№.4(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲酰基甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例6)№.5(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3，4-二羥基苯基甲氧亞氨基)〕乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例7)№.6(6S，7S)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔羧基-(3，4-二羥基苯基)甲氧亞氨基〕｝乙酰胺基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸№.7(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例9)№.8(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例10)№.9(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例11)№.10(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例12)№.11(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例13)№.12(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(1-羧基甲基-4-吡啶鎓)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例14)№.13(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例15)№.14(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例16)№.15(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲?；谆?4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例17)№.16(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例18)№.17(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例19)№.18(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例20)№.19(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(5-羧基甲基-4-甲基噻唑-2-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例21)№.20(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例22)№.21(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例23)
№.22(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例24)№.23(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(4-羧基-3-羥基異噻唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例25)№.24(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例26)№.25(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯(實(shí)施例27)比較例頭孢特西木(Ceftazizime)(CAZ，頭孢烯類(lèi)抗菌素)
權(quán)利要求
1.通式(1)表示的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽
式中，R101是低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、或者基團(tuán)其中，A101是可帶有羧基的低級(jí)亞烷基、R104是下列基團(tuán)
R102是氫、低級(jí)烷基、或者帶有1～4個(gè)選自N或S雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可以帶有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、氨基、或者基團(tuán)-A102-(B101)n-R104(其中A102是低級(jí)亞烷基，B101是羰基或-CONHNHCO-基團(tuán)，n是0或1，R104與上述相同)；R103是羧基或者羧酸酯基；y101是氧或硫原子；但是，上述R101及R102中至少一個(gè)應(yīng)含有R104。
2.權(quán)利要求1所述頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中，y101是硫原子;R101是C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、或者基團(tuán)-A101-R104其中A101是可帶有羧基的C1～C6亞烷基、R104是下列基團(tuán)
R102是氫原子、C1～C6烷基、或者含有1～4個(gè)選自氮或硫雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可帶有C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氨基、或者基團(tuán)-A102-(B101)n-R104(其中A102是C1～C6亞烷基，B101是羰基或基團(tuán)-CONHNHCO-，n是0或1，R104與前述相同);R103是羧基或羧酯基;但是，上述R101及R102中的至少一個(gè)必須含有R104。
3.權(quán)利要求1所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其中y101是氧原子;R101是C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、或者基團(tuán)-A101-R104(其中A101是可帶有羧基的C1～C6亞烷基，R104是下列基團(tuán))
R102是氫、C1～C6烷基、或者含有1～4個(gè)選自氮或硫雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可帶有C1～C6烷基、羧基C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基、氨基、或者基團(tuán)-A102-(B101)n-R104(其中A102是C1～C6亞烷基，B101是羰基或者基團(tuán)-CONHNHCO-，n是0或1，R104與前述相同);R103是羧基或羧酯基;但是，R101及R102中至少一個(gè)必須含有R104。
4.權(quán)利要求2所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R101是基團(tuán)-A101-R104(其中A101是可有羧基的C1～C6亞烷基，R104是下列基團(tuán))
5.權(quán)利要求2所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R101是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基。
6.權(quán)利要求4所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R102是可帶有取代基的雜環(huán)硫甲基。
7.權(quán)利要求4所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R102是氫或C1～C6烷基。
8.權(quán)利要求6所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R104是基團(tuán)
9.權(quán)利要求6所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中R104是基團(tuán)
10.權(quán)利要求3所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽是，(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基甲氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基-△3-0-2-異頭孢烯-4-羧酸酯。
11.權(quán)利要求5所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-｛〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓｝硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯或者(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲?；谆?4-吡啶鎓〕硫甲基異頭孢烯-4-羧酸酯。
12.權(quán)利要求8所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-羧基甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)異頭孢烯-4-羧酸。
13.權(quán)利要求8所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，是(6S，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，5-二羥基-4-吡啶酮-2-基甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔(5-羧基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)硫甲基〕異頭孢烯-4-羧酸。
14.通式(2)表示的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，
式中，R201是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基;R202是基團(tuán)-A201-(B201)n-R204(其中，A201是C1～C6亞烷基，B201是羰基或基團(tuán)-CONHNHCO-，n是0或者1，R204是下列基團(tuán))
R203是羧基或羧酸酯基。
15.權(quán)利要求14所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，所說(shuō)的化合物是(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基-3-〔(5-羥基-4-吡啶酮-2-基)甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基〕乙酰胺基-3-〔1-(N-3，4-二羥基苯甲酰胺基)氨基甲酰甲基-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯或者(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-〔〔1-〔2-(3，4-二羥基苯基)-2-氧〕乙基〕-4-吡啶鎓〕硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
16.通式(3)表示的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，
式中，Y301和Y302中一個(gè)是亞甲基，另一個(gè)是硫原子;A301是低級(jí)亞烷基;R301含有1～4個(gè)選自氮和硫雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可以含有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羧基或者羥基;R302是羧基或羧酸酯基。
17.權(quán)利要求16所述的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中Y301是亞甲基;Y302是硫原子;A301是C1～C6亞烷基;R301是含有1～4個(gè)選自氮和硫雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可帶有C1～C6烷基，羧基C1～C6烷基，羧基或羥基;R302是羧基或羧酸酯基。
18.權(quán)利要求1中的通式(1)、權(quán)利要求14中的通式(2)或權(quán)利要求16中的通式(3)表示的頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于(1-a)使通式
表示的化合物與通式
表示的化合物反應(yīng)，制得通式
表示的化合物;上列通式中，R102是氫、低級(jí)烷基、或者含有1～4個(gè)選自氮和硫雜原子的雜環(huán)硫甲基、該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可以帶有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、氨基、或者基團(tuán)-A102-(B101)n-R104(其中A102是低級(jí)亞烷基，B101是羰基或基團(tuán)-CONHNHCO，n是0或1，R104是下列基團(tuán));
Y101是氧或硫原子;R111是氫或酯殘基;R101是低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、或基團(tuán)-A101-R104(其中A101是可含有羧基的低級(jí)亞烷基R104與前述相同);(1-b)使通式
表示的化合物與通式表示的化合物反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R111及Y101與前述相同;R115是鹵原子，可被鹵原子取代的低級(jí)烷磺酰氧基或低級(jí)烷基，可被鹵原子或硝基取代的烯丙磺酰氧基;R116是疊氮基、氮基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯乙酰胺基或基團(tuán)
(其中R101與上述相同)R117是上述R102中的可帶有取代基的雜環(huán)部分;(1-c)使通式
表示的化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102和Y101與前述相同，R111a是前述R111中的酯殘基，R120是可以有保護(hù)基的氨基;(1-d)使通式
表示的化合物進(jìn)行除去氨基保護(hù)基的脫保護(hù)基反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102、R111和Y101與前述相同，R120a是前述R120中的氨基的保護(hù)基;(1-e)使通式
表示的化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)以及除去氨基保護(hù)基的脫保護(hù)基反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中的R101、R102、R111a、R120a及Y101與前述相同;(1-f)使通式
表示的化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)及氨基保護(hù)基脫離反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R102、R111、R120a以及Y101與前述相同，R112和R113是相同或不同的R111代表的酯殘基;
表示的化合物進(jìn)行除去如下基團(tuán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)
得到通式
表示的化合物;上列通式中，R102、R111、R120a以及Y101與上述相同，R121及R122可相同或不同，是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或(單或雙)苯基低級(jí)烷基;(1-h)使通式
表示化合物與通式表示的化合物反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R111以及Y101與前述相同，X是鹵原子，R123是低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、氨基、或者基團(tuán)-A102-(B101)n-R104(其中A102、B101以及R104與前述相同);(1-i)使通式
表示的化合物與通式表示的化合物反應(yīng)，得到通式
表示化合物;上列通式中，R101、R111、R123、Y101以及X與前述相同;(1-j)使通式
表示的化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R101、R111、R123以及Y101與前述相同;(2-a)使通式
表示的化合物與通式表示的化合物反應(yīng)，得到通式
表示的化合物;上列通式中，R201是C1～C6烷基或羧基C1～C6烷基，R203是羧基或羧酸酯基，X是鹵原子，R202是基團(tuán)-A201-(B201)n-R204(其中A201是C1～C6亞烷基，B201是羰基或基團(tuán)-CONHNHCO-，n是0或1，R204是下列基團(tuán));
表示的化合物;上列通式中，Y301以及Y302中一個(gè)為亞甲基，另一個(gè)為硫原子，R301是含有1～4個(gè)選自氮和硫的雜原子的雜環(huán)硫甲基，該雜環(huán)硫甲基的雜環(huán)部分可以帶有低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、羧基或羥基，R311a、R312及R313分別為酯殘基，R320是可具有保護(hù)基的氨基，A301是低級(jí)亞烷基;(3-b)使通式
表示的化合物與通式
表示的化合物;上列通式中，Y301、Y302、R311、R312、R313以及A301與前述相同，X為鹵原子，R324是低級(jí)烷基或羧基低級(jí)烷基。
19.一種抗菌組合物，該組合物由抗菌有效量的權(quán)利要求1中的通式(1)表示的頭孢菌素衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽以及醫(yī)藥上允許的擔(dān)體組成。
20.一種抗菌組合物，該組合物由抗菌有效量的權(quán)利要求14中的通式(2)表示的化合物或其醫(yī)藥上允許的鹽與醫(yī)藥上允許的擔(dān)體組成。
21.一種抗菌組合物，該組合物由抗菌有效量的權(quán)利要求16中的通式(3)表示的化合物或其醫(yī)藥上允許的鹽與醫(yī)藥上允許的擔(dān)體組成。
全文摘要
通式(1)、通式(2)以及通式(3)表示的、有抗菌活性的頭孢菌素衍生物，它們的醫(yī)藥上允許的鹽以及其制備方法和含通式(1)、(2)或(3)的頭孢菌素衍生物的抗菌組合物。各通式中符號(hào)的意義如說(shuō)明書(shū)所述。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1052863SQ9011016
公開(kāi)日1991年7月10日 申請(qǐng)日期1990年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月29日
發(fā)明者白坂哲彥, 石川廣, 安村貢一, 富川浩一郎, 外山幸雄, 壺內(nèi)英繼, 須藤公夫, 辻浩一 申請(qǐng)人:大制藥株式會(huì)社