專利名稱：Cns活性的稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物、包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀(condition)和病癥(disorder)的方法。
背景技術(shù)：
煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng) (PNS)各處。此類受體在調(diào)節(jié)CNS功能，尤其是通過(guò)調(diào)整各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來(lái)調(diào)節(jié)CNS功能中起重要作用，包括但非必須限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。 因此，煙堿受體介導(dǎo)非常寬范圍的生理效果，并且已經(jīng)靶向與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和發(fā)炎、精神病和感覺門控、心情和情緒等有關(guān)的病癥治療。
nAChR的許多亞型存在于CNS和周邊。各亞型對(duì)調(diào)節(jié)全面生理機(jī)能具有不同的影響。通常，nAChR是由亞單位蛋白的五元裝配體構(gòu)建的離子通道。在神經(jīng)元組織中已經(jīng)識(shí)別出至少12種亞單位蛋白，α 2-α 10和β 2_β 4。這些亞單位提供許多種同源和異源組合， 其說(shuō)明了多樣的受體亞型。例如，對(duì)腦組織中煙堿的高親合性約束負(fù)責(zé)的占優(yōu)勢(shì)受體具有組成(α 4)2(β 2)3( α 4β 2亞型)，而受體的另一主要群體(population)由同源(α 7) 5( α 7 亞型)受體組成。
某些化合物，象植物堿(plant alkaloid)煙堿，與nAChR的所有亞型相互作用，說(shuō)明了該化合物的生理影響。盡管煙堿已經(jīng)表明具有多種生物活性，但并不是所有通過(guò)煙堿介導(dǎo)的影響都是合意的。例如，煙堿向胃腸和心血管施加干擾治療性劑量的副作用，以及其易上癮性質(zhì)和急性毒性是公知的。僅僅對(duì)nAChR的某些亞型相互作用的選擇性配體提供了實(shí)現(xiàn)有益的治療效果以及改善的安全界限的可能性。
α 7和α 4β 2nAChR已經(jīng)顯示出在增強(qiáng)認(rèn)知功能，包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面扮演重要角色(Levin,E. D.，J. Neurobiol. 53 =633-640,2002)。例如，α 7nAChR 已經(jīng)聯(lián)系至與注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、阿爾海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知障礙、老年性癡呆、與Lewy小體有聯(lián)系的癡呆、與唐氏綜合征有聯(lián)系的癡呆、AIDS癡呆、匹克病(Pick’ s Disease)、以及與精神分裂癥有聯(lián)系的認(rèn)知缺陷連同其它身體組織活性有關(guān)的癥狀和病癥。α 4β 2受體亞型涉及到注意力、認(rèn)識(shí)、精神分裂癥、癲癇癥和疼痛控制(Paterson And Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)。
α 7和α 4 β 2nAChR的活性均可以通過(guò)給藥亞型選擇性nAChR配體改良或調(diào)節(jié)。 所述配體可以顯示出拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑性質(zhì)。用作正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物也是已知的。
盡管在煙堿受體亞型(包括α4β2和α 7nAChR)范圍非選擇性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是有利的是提供相對(duì)于其它亞型，與含有α7的神經(jīng)元nAChR、 α 4 β 2nAChR、或α 7和α 4 β 2nAChR兩者選擇性相互作用的化合物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)化合物以及包括此類化合物的組合物，和使用該化合物和組合物的方法。
本發(fā)明的一方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2選自
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0;n為2 ；以及Ar2選自CN 102516241 A權(quán)禾丨J 要求書2/7頁(yè)其中R” R2, R3> R4和&獨(dú)立地選自酰基、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基磺?；⑷不?、氨基、羧基、氰基、甲酰基、商代烷氧基、商代烷基、商素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj, (NRgRj)烷基、(NRJj)烷氧基、(NRJj)羰基、和(NRJj)磺?；?Rg和&各自獨(dú)立地選自氫和烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0 ;n為2 ；Ar1為
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0 ;n為2 ；Ar1為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自5-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；(內(nèi))-3- (6-苯并[b]噻吩-5-基-噠嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷；(內(nèi))-3- [6-(苯并呋喃-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷；6-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；5- {6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引唑；1-甲基-5-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-# 嗪-3-基}-IH-吲哚；5- {6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基} -2-三氟甲基-IH-吲哚；5- {6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；
8.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物結(jié)合藥學(xué)可接受的載體。
9.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于選擇性調(diào)節(jié)α 7煙堿型乙酰膽堿受體、α 4β 2煙堿型乙酰膽堿受體、或α 7和 α 4β 2兩種煙堿型乙酰膽堿受體效果的藥物中的用途。
10.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于治療或預(yù)防選自以下的癥狀或病癥的藥物中的用途注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、阿爾海默氏病(AD)、輕度認(rèn)知障礙、老年性癡呆、AIDS癡呆、匹克病、與 Lewy小體有關(guān)的癡呆、與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的削弱的CNS功能、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性疼痛、發(fā)炎、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、不育癥、與傷口愈合有關(guān)的對(duì)新血管生長(zhǎng)的需求、與皮膚移植的血管形成有關(guān)約對(duì)新血管生長(zhǎng)的需求、以及缺乏循環(huán)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、 器官移植排斥、與器官移植有關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾病、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒綜合癥、抑郁以及類風(fēng)濕性脊椎炎。
11.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于治療或預(yù)防選自認(rèn)知病癥、神經(jīng)變性、精神分裂癥以及精神分裂癥的認(rèn)知缺陷的癥狀或病癥的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求9、10和11中任一項(xiàng)所述的用途，包括使用權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺并結(jié)合非典型性的抗精神病藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9、10和11中任一項(xiàng)所述的用途，包括使用權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺并結(jié)合在注意力缺陷多動(dòng)障礙和其它認(rèn)知病癥的治療中使用的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述在其它認(rèn)知病癥的治療中使用的藥物是在阿爾海默氏病的治療中使用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物、包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P17/02GK102516241SQ20111034239
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者C·L·林奇, J·紀(jì), M·戈帕拉克里什南, T·李 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司