專利名稱：一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物，特別是用于治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物，屬于中藥領(lǐng)域、背景技術(shù)慢性淺表性胃炎(CSG)、消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病率在各種消化疾病中居首位，隨著胃鏡的普遍應(yīng)用，其檢出率逐年上升，年齡越大，發(fā)病率越高，40歲以上的患者更為多見(jiàn)，男性多于女性。
慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍?nèi)狈μ禺愋园Y狀，且臨床癥狀的輕重與胃鏡所見(jiàn)的病變程度往往不一致。本病臨床常表現(xiàn)為胃脘近心窩處的疼痛、飽脹，噯氣，吞酸，嘈雜，食欲不振等，屬中醫(yī)“胃痛”、“痞滿”、“吞酸”、“嘈雜”等范疇。慢性淺表性胃炎病因復(fù)雜，幽門螺桿菌(Hp)是目前明確的致病菌，Hp的感染是導(dǎo)致慢性胃炎反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈的主要原因。消化性潰瘍則多因胃酸分泌過(guò)多所致。上述疾病雖非重癥危疾，但正是由于反復(fù)難愈的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著人民的生活、工作和學(xué)習(xí)。
西醫(yī)目前對(duì)該類疾病的治療主要是根除Hp、及對(duì)癥處理，大多可在短期內(nèi)改善癥狀，但易復(fù)發(fā)，并有一定的副作用，加之根除Hp方案的廣泛使用，Hp的耐藥率不斷增高，有資料表明，Hp對(duì)甲硝唑的耐藥率已達(dá)50％，由于本病日久可發(fā)展為慢性萎縮性胃炎(CAG)，而在此基礎(chǔ)上形成的腸上皮化生和異型增生，是胃癌的癌前病變，與胃癌的發(fā)生有密切關(guān)系。消化性潰瘍則可致穿孔、出血，危及生命。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)中醫(yī)藥防治慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的研究勢(shì)在必行，能揚(yáng)長(zhǎng)避短，提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物；本發(fā)明還提供了治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍藥物的制備方法。
本發(fā)明藥物組方的理論依據(jù)是，慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍屬“胃脘痛”范疇，脾體陰而用陽(yáng)，以升為健，主運(yùn)化；胃體陽(yáng)而用陰，宜降則和，主受納腐熟水谷，所謂“太陰濕土，得陽(yáng)始運(yùn)，陽(yáng)明陽(yáng)土；得陰始安”(葉天士《臨證指南醫(yī)案·脾胃》)，脾胃為倉(cāng)廩之官，同居中焦，剛?cè)嵩餄裣酀?jì)，陰陽(yáng)相合，共司受納腐熟，運(yùn)化水谷之職，乃氣機(jī)升降之樞紐。然胃腑與外界相通，最易受戕，誠(chéng)如葉天士所說(shuō)“蓋胃者匯也，乃沖繁要道，為患最易”(《臨證指南醫(yī)案·胃脘痛》)。若嗜食辛辣肥甘，或坐臥濕冷之地，或情志不暢，肝氣郁結(jié)，或急躁易怒，肝氣過(guò)盛，橫逆乘脾犯胃，或邪毒侵襲(主要為Hp感染)，或勞逸過(guò)度等，諸多因素皆可傷及脾胃，脾胃受戕，運(yùn)化失司，濕邪內(nèi)生，蘊(yùn)久化熱，濕熱中阻，脾不升清，胃失和降，胃氣郁滯，不通則痛，始成胃脘痛之疾。本病病理性質(zhì)以標(biāo)實(shí)為主，濕熱中阻，胃氣郁滯為病機(jī)關(guān)鍵，治當(dāng)燥濕清熱，行氣和胃。針對(duì)本病的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合發(fā)明人多年治療淺表性胃炎、消化性潰瘍的經(jīng)驗(yàn)，組成方劑，制備成藥物，完成了本發(fā)明。
制備本發(fā)明藥物的原料組成按重量份計(jì)如下蒼術(shù)200-300黃連200-300陳 皮200-300法半夏200-300干姜100-200茯苓200-300六神曲200-300吳茱萸100-200砂仁100-200甘草100-200制備本發(fā)明藥物的原料重量比優(yōu)選為蒼術(shù)220-270黃連220-270陳 皮220-270法半夏220-270干姜130-180茯苓130-180六神曲130-180吳茱萸130-180砂仁130-180甘草130-180制備本發(fā)明藥物的原料最佳重量比為蒼術(shù)252g黃連252g陳 皮252g法半夏252g干姜168g茯苓252g六神曲252g吳茱萸168g砂仁168g甘草168g本發(fā)明所用原料蒼術(shù)、六神曲優(yōu)選進(jìn)行麩炒。
本發(fā)明上述組方藥物，按照常規(guī)的制劑工藝，可以制備成常用的藥物劑型，例如，丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體制劑、膏劑、膠囊劑、咀嚼劑等。
本發(fā)明藥物膠囊劑的制備方法如下(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，加5-7倍量水，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加倍他環(huán)糊精，研磨，干燥，備用；蒸餾所得水液濾過(guò)，藥渣再加5-7倍量水煎煮20-50分鐘，濾過(guò)，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，加5-7倍量70-85％的乙醇，回流提取2-4次，每次0.5-2小時(shí)小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲甘草、茯苓，加11-13倍量水，煎煮1-2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過(guò)，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至相對(duì)密度約為1.08(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)40-60％，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32～1.35(60℃)，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥(60～70℃，-0.08Mpa)，得干膏；(5)干膏粉碎，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉，充填膠囊，共制成膠囊1000粒。
本發(fā)明藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)應(yīng)激性潰瘍、幽門結(jié)扎性潰瘍、乙酸潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對(duì)抗作用，能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量，降低胃液的酸度；降低乙酸潰瘍模型動(dòng)物的酸度及潰瘍面積；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白酶活性及游離胃黏液量；增加胃黏膜血流量；促進(jìn)胃的排空作用；體外對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用。可以有效地治療慢性淺表性胃炎。
下述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)了本發(fā)明藥物的上述醫(yī)療作用。
試驗(yàn)材料受試藥物名稱蒼連胃疾寧膠囊浸膏(本發(fā)明藥物的商品名稱)。
提供單位江蘇天行健醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)公司批號(hào)20010103含量200％，每毫升含2g生藥受試藥物的配置與劑量設(shè)計(jì)按體表面積折算，確定大鼠生藥量高、中、低分別為5.6g/kg、2.8g/kg、1.4g/kg，給藥體積為1ml/100g。小鼠生藥量高、中、低分別為2.8g/kg、1.4g/kg、0.7g/kg，給藥體積為0.2ml/10g，十二指腸給藥濃度分別為112％、56％、28％。
對(duì)照藥品田七胃痛膠囊桂林三金(藥業(yè))集團(tuán)桂林中藥制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)000358，用蒸餾水稀釋成10％(大鼠)、5％(小鼠)，給藥體積分別為1ml/100g、0.2ml/10g，劑量相當(dāng)于臨床用量的10倍。
幽門螺桿菌株購(gòu)自山東省衛(wèi)生防疫站，為幽門螺桿菌病人胃黏膜分離獲得，經(jīng)鑒定為國(guó)內(nèi)代表性的NCTC1163株，經(jīng)SDS-PAGE分型為N93型。
其他試劑均為分析純。
試驗(yàn)動(dòng)物品系、來(lái)源昆明系小鼠、WISTAR大鼠合格證號(hào)魯動(dòng)物質(zhì)字200001002、200001003。
飼料試驗(yàn)鼠全價(jià)顆粒飼料，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)GB19424-94。
飼養(yǎng)常規(guī)飼養(yǎng)，室溫控制在22-26℃試驗(yàn)器材小鼠熱板疼痛儀山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制。
JI-200型激光多普勒微循環(huán)動(dòng)態(tài)分析儀天津津科電子器材公司及其他儀器。
試驗(yàn)方法與結(jié)果一、蒼連胃疾寧膠囊鎮(zhèn)痛試驗(yàn)1.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)熱板所致小鼠疼痛的影響挑選雌性小鼠，體重18-22g，在熱板儀(溫度55℃)挑選痛閾值(舔后足時(shí)間)合格的小鼠(痛閾值為5秒-30秒)，共挑選60只，根據(jù)痛閾值隨機(jī)分為5組，每組12只，分別灌胃給藥三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊和田七胃痛膠囊(以下簡(jiǎn)稱田七)，體積皆為0.2ml/10g及等同體積的生理鹽水，分別于給藥后30分、60分測(cè)定小鼠痛閾值，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1
表1蒼連胃疾寧膠囊對(duì)熱板所致小鼠痛閾值的影響(X±SD)組別給藥前(秒) 給藥后30分(秒) 給藥后60分(秒)生理鹽水組 18.67±5.8817±7.14 19.75±4.49小劑量組17.83±7.0721±7.66 20.58±7.17中劑量組18.00±4.9527.25±10.23△※27.83±11.09△大劑量組18.92±5.6834.33±15.38△△※32.5±14.04△田七組 18.92±4.9820.58±6.2724.75±7.23與生理鹽水組比較較△p＜0.05，△△p＜0.01，蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠明顯延長(zhǎng)小鼠熱板痛閾值，而田七胃痛膠囊未見(jiàn)顯著性差異；與田七胃痛膠囊組比較※p＜0.05。
2.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)醋酸所致扭體的影響取昆明種小鼠50只雌雄各半，隨機(jī)分成5組，每組10只，灌胃給藥大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊、田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，45min后每只小鼠腹腔注射0.6％乙酸0.2ml，記錄小鼠第一次扭體出現(xiàn)的時(shí)間及20min內(nèi)出現(xiàn)的扭體次數(shù)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2蒼連胃疾寧膠囊對(duì)醋酸所致扭體的影響(X±SD)組別 第一次扭體出現(xiàn)的時(shí)間(分) 20min內(nèi)扭體次數(shù)生理鹽水組 3.5±0.97 44±9.72小劑量組 7.6±3.81△△32.4±11.3△中劑量組 7.9±3.86△△25.4±7.71△△大劑量組 9.4±2.91△△21.5±5.5△△田七組 6.9±2.88△△28±11.4△△與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊對(duì)醋酸所致扭體試驗(yàn)，能夠明顯延長(zhǎng)首次扭體出現(xiàn)的時(shí)間，明顯減少20min內(nèi)扭體次數(shù)，與田七胃痛膠囊比較無(wú)顯著性差異。
鎮(zhèn)痛試驗(yàn)表明蒼連胃疾寧膠囊能夠降低小鼠的熱板痛閾值，中劑量、大劑量與田七胃痛膠囊比較有顯著性差異(P＜0.05)，效果好于田七胃痛膠囊；對(duì)化學(xué)刺激引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，20min內(nèi)扭體次數(shù)與生理鹽水組比較有顯著性差異，小劑量P＜0.05，中劑量、大劑量P＜0.01，首次扭體出現(xiàn)的時(shí)間明顯延長(zhǎng)小劑量、中劑量、大劑量皆有顯著性差異(P＜0.01)，蒼連胃疾寧膠囊與田七胃痛膠囊比較無(wú)顯著性差異。綜合評(píng)價(jià)蒼連胃疾膠囊好于田七胃痛膠囊。
二、蒼連胃疾寧膠囊對(duì)胃潰瘍的影響1.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)應(yīng)激性潰瘍的影響取WISTAR大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，各組大鼠均放在無(wú)底籠中，禁食不禁水24h，分別灌胃大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊浸膏和田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，容積皆為1ml/100g，給藥后45分鐘用線將大鼠固定在大鼠固定板上，并將大鼠浸于20℃水中，水淹至大鼠劍突，放入與水中10h后取出，斷頭處死，結(jié)扎幽門、賁門，并注入胃內(nèi)1％甲醛10ml，10分鐘后沿胃大彎剪開(kāi)，用清水輕輕飄洗，按陳奇《中藥藥理研究方法學(xué)》潰瘍程度標(biāo)準(zhǔn)I級(jí)＜1mm、II級(jí)1-3mm、III級(jí)＞3mm，記錄潰瘍點(diǎn)數(shù)及潰瘍程度，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3表3蒼連胃疾寧膠囊對(duì)應(yīng)激性潰瘍的影響(X±SD)組別 潰瘍點(diǎn)數(shù) 潰瘍程度I級(jí) II級(jí) III級(jí)生理鹽水組 16.9±3.87 6.4±3.244.4±2.12 5.8±1.87小劑量組 14.1±3.45 5.1±2.024.3±2.57 5.8±1.93中劑量組 12.7±3.43△4.7±2.633.4±1.51 4.9±2.42大劑量組 12.4±4.01△6.1±2.024.1±1.29 4.1±2.69田七組 10.0±3.53△△6.1±1.202.5±1.72△2.7±1.42△與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊對(duì)應(yīng)激性潰瘍，與生理鹽水組比較較，中劑量、大劑量明顯減少大鼠胃潰瘍的個(gè)數(shù)(P＜0.05)；對(duì)各級(jí)潰瘍程度都有減輕趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)未見(jiàn)顯著性差異，而田七胃痛膠囊與生理鹽水組比較較較II級(jí)、III級(jí)有顯著性差異(P＜0.05)。
2.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)幽門結(jié)扎的影響取wistar大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，固定在大鼠固定板上，自劍突下，剪開(kāi)腹腔輕推出胃，結(jié)扎幽門，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，并自十二指腸給藥一次，劑量0.5ml/100g，將胃放回腹腔，縫合腹部，10h后處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出胃，并注入胃內(nèi)1％甲醛10ml，10分鐘后沿胃大彎剪開(kāi)，用清水輕輕飄洗，記錄潰瘍點(diǎn)數(shù)及潰瘍程度，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4表4蒼連胃疾寧膠囊對(duì)幽門結(jié)扎的影響(X±SD)組別潰瘍點(diǎn)數(shù) 潰瘍程度I級(jí) II級(jí) III級(jí)生理鹽水組 14.2±4.87.1±2.64 3.0±2.88 4.0±2.79小劑量組13.1±4.09 7.1±3.31 4.1±2.69 1.9±0.49△△中劑量組9.6±3.41△6.4±1.84 2.1±1.66 1.1±0.99△△大劑量組7.4±3.84△4.2±1.75△△1.9±0.99 1.0±1.41△△田七組 8.2±3.68△6.5±2.99 1.2±1.23 0.5±0.52△△與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量與生理鹽水組比較較，潰瘍個(gè)數(shù)明顯減少，有顯著性差異(△P＜0.05)，大劑量對(duì)潰瘍I級(jí)、III級(jí)都明顯減輕(△P＜0.05)，小劑量、中劑量對(duì)潰瘍III級(jí)有明顯減輕，能夠減輕幽門結(jié)扎潰瘍的程度，特別是減輕較嚴(yán)重程度的潰瘍。
3.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)乙酸所致潰瘍的影響大鼠乙酸胃潰瘍模型參照okabc，術(shù)前24h乙醚淺麻，打開(kāi)腹部，把胃引出，用乙酸充盈夾夾在腺體部，用50％的乙酸0.1ml注入圓環(huán)內(nèi)，待60秒后用棉花吸干環(huán)內(nèi)乙酸，取下充盈夾，用生理鹽水沖洗胃壁，然后縫合胃壁及腹壁，隨機(jī)分為5組每組10只，分別灌胃大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊和田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，容積皆為1ml/100g，連續(xù)11天，第12天在乙醚的淺麻下打開(kāi)腹部，在幽門和十二指腸處結(jié)扎，經(jīng)口插入直徑為3mm的聚乙烯管，一直插入胃中，用注射器注入4ml生理鹽水，并將胃內(nèi)容物抽凈，然后將胃送回腹腔，縫合切口。3h后用乙醚麻醉處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出整胃，測(cè)量胃液量，并用0.1molNaOH滴定胃液，計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)，并參照文獻(xiàn)方法測(cè)定胃蛋白酶活性(ug/ml/min)。并測(cè)量計(jì)算π×(d1/2)×(d2/2)潰瘍面，π為圓周率，d1、d2為潰瘍面的最大縱徑和最大橫徑。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5、6。
表5蒼連胃疾寧膠囊對(duì)乙酸所致潰瘍的影響(X±SD)組別動(dòng)物數(shù)潰瘍面積(mm2)生理鹽水組 105.69±0.95小劑量組104.64±0.63△中劑量組103.25±0.42△△大劑量組102.52±0.23△△田七組 103.68±0.31△△與生理鹽水組比較較△△P＜0.01，與田七胃痛膠囊比較※＜0.05蒼連胃疾寧膠囊對(duì)乙酸所致潰瘍與生理鹽水組比較，面積皆明顯縮小，具有顯著性差異(△△P＜0.01)表6蒼連胃疾寧膠囊對(duì)大鼠胃液分泌的影響(X±SD)組別胃液量(ml)酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(ug/ml/min)生理鹽水組 3.27±0.667.3±1.231.23±0.22小劑量組3.12±0.536.3±1.431.21±0.11中劑量組2.14±0.516.1±1.02△1.08±0.17大劑量組2.26±0.50△5.2±1.63△△1.15±0.21田七組 3.17±0.666.7±1.79 1.20±0.17與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01蒼連胃疾寧膠囊與生理鹽水組比較中劑量、大劑量能夠顯著降低胃液酸度(△P＜0.05，△△P＜0.01)，對(duì)胃蛋白酶活性有降低趨勢(shì)但統(tǒng)計(jì)學(xué)未見(jiàn)明顯的差異。從蒼連胃疾寧膠囊對(duì)乙酸所致潰瘍?cè)囼?yàn)可以看出，蒼連胃疾膠囊能夠明顯的降低酸度，減少胃酸對(duì)胃黏膜的刺激，保護(hù)胃黏膜降低胃蛋白酶的活性，減少對(duì)胃黏膜的侵襲。
4.蒼連胃疾寧膠囊對(duì)利血平所致潰瘍的影響取wistAr大鼠50只，體重220g-240g，雌雄各半，每組10只，給藥應(yīng)急潰瘍?cè)囼?yàn)，連續(xù)4天，于第三天給藥后1h每鼠腹腔注射利血平5mg/kg，并禁食不禁水，于第四天給藥5h后，脫頸椎處死大鼠，觀察方法同應(yīng)急潰瘍?cè)囼?yàn)，記錄大鼠胃潰瘍的程度，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7
表7蒼連胃疾寧膠囊對(duì)利血平所致潰瘍的影響(X±SD)組別潰瘍點(diǎn)數(shù)潰瘍程度I級(jí)II級(jí) III級(jí)生理鹽水組 18.4±3.86 10.3±3.92 4.7±1.34 3.4±1.53小劑量組16.7±2.06 10.2±3.01 3.9±1.52 2.6±0.98中劑量組13.9±2.69△△9.1±2.47 2.1±0.99△△2.7±1.22大劑量組11.8±3.82△△8.9±2.77 1.7±1.06△△1.2±0.46△△田七組 13.1±3.13△△8.4±3.03 2.5±0.85△△2.2±0.79△與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量對(duì)潰瘍個(gè)數(shù)明顯減少與生理鹽水組比較具有顯著性差異(△△P＜0.01)，中劑量、大劑量對(duì)潰瘍II級(jí)都明顯減輕，大劑量對(duì)潰瘍III級(jí)有明顯減輕。劑量愈大，保護(hù)胃黏膜的作用愈強(qiáng)。
三、蒼連胃疾寧膠囊對(duì)大鼠幽門結(jié)扎胃液分泌的影響取wistar大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，剪開(kāi)腹腔輕推出胃，結(jié)扎幽門，并自十二指腸給藥一次，劑量0.5ml/100g，將胃放回腹腔，縫合腹部，10h后處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出胃，量取胃液量，取1ml胃液以堿滴定胃酸酸度，根據(jù)NaOH用量計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)，及測(cè)定胃蛋白酶活性，在660nm波長(zhǎng)測(cè)定OD值，參照文獻(xiàn)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算胃蛋白酶活性，胃蛋白酶活性(u/ml)＝測(cè)定管(OD)/對(duì)照管(OD)×1.47，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8表8蒼連胃疾寧膠囊對(duì)大鼠胃液分泌的影響(X±SD)組別 胃液量(ml)酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(u/ml)生理鹽水組6.27±2.258.3±3.331.65±0.32小劑量組 6.6±2.23 7.3±2.411.31±0.69中劑量組 8.34±2.515.1±1.37△1.56±0.60大劑量組 9.75±2.50△4.2±2.36△△1.49±0.44田七組7.17±2.667.7±2.751.61±0.65與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01蒼連胃疾寧膠囊對(duì)急性幽門結(jié)扎，與生理鹽水組比較，胃液分泌能夠增加，且大劑量組與其比較有顯著性差異(△P＜0.05)；對(duì)胃液分泌與生理鹽水組比較，蒼連胃疾寧膠囊明顯降低胃酸酸度，中劑量、大劑量與生理鹽水組比較有顯著性差異(△P＜0.05，△△P＜0.01)。對(duì)胃蛋白酶影響不大。
四、蒼連胃疾寧膠囊對(duì)慢性胃炎模型的影響雌雄大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠5只，除正常組外各組動(dòng)物在第一個(gè)月每隔五天，第二個(gè)月每隔七天灌服60％乙醇溶液一次，每次每只2ml，其間以pH7.0-7.8，20mmol/L的去氧膽酸鈉溶液取代水隨意飲用。第三個(gè)月則分別用30％乙醇溶液及20mmol/L去氧膽酸鈉溶液，每隔三天，輪換一次隨意飲用。連續(xù)90天，治療組大鼠分別灌服大、中、小蒼連胃疾寧膠囊及等同體積生理鹽水，每天一次，每次2ml，持續(xù)30天，正常組動(dòng)物飲用自來(lái)水。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各動(dòng)物禁食，不禁水16h，將動(dòng)物斷頭處死，立即剖腹結(jié)扎賁門和幽門，摘取全胃，用5ml蒸餾水沖洗胃腔，對(duì)胃液進(jìn)行胃液分析，將1ml胃沖洗液用0.01mol/LNaOH溶液滴定至PH7.0，顏色出現(xiàn)粉紅色為止，記錄耗用NaOH量，根據(jù)NaOH用量計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)；取10倍稀釋的胃液1ml，參照文獻(xiàn)按水解反應(yīng)測(cè)定胃蛋白酶活性(u/ml)、胃液游離黏液含量(mg)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9表9蒼連胃疾寧膠囊對(duì)慢性模型胃炎大鼠胃液成分的影響(X±SD)組別 酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(u/ml) 游離黏液含量(mg)正常組5.5±1.1 0.97±0.29 0.51±0.11模型組4.1±0.33※※1.50±0.35※※0.74±0.09※※小劑量組 4.3±0.63※※1.38±0.41※0.69±0.12※※中劑量組 5.1±0.97△1.21±0.91 0.62±0.10△※大劑量組 5.3±1.2△0.91±0.35△△0.53±0.13△△田七組4.9±0.56 1.32±0.43※0.61±0.13與模型組比△P＜0.05，△△P＜0.01，與正常組比較※P＜0.05，※P※＜0.01與正常組比較，模型組胃酸酸度明顯降低，胃蛋白酶活性明顯升高，游離胃黏液含量顯著升高，模型組與生理鹽水組比較具有明顯的差異；小劑量與正常組比較胃酸酸度顯著降低，胃蛋白酶活性明顯升高，游離胃黏液含量顯著升高，中劑量只有游離胃黏液含量有升高其他未見(jiàn)明顯差異，而大劑量與正常組比較胃酸酸度、胃蛋白酶活性、游離胃黏液含量皆未見(jiàn)明顯差異，與模型組比較蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠增加慢性胃炎模型大鼠的胃酸酸度(△P＜0.05)，降低游離胃黏液含量，蒼連胃疾寧膠囊大劑量能夠明顯降低胃蛋白酶活性，對(duì)慢性胃炎具有明顯的保護(hù)作用。
五、蒼連胃疾寧膠囊對(duì)大鼠胃黏膜血流的影響分組給藥同實(shí)驗(yàn)2，給藥第4天禁食不禁水，第5天上午給藥一次，待2h后，用JI-200型激光多普勒微循環(huán)動(dòng)態(tài)分析儀，測(cè)胃黏膜血流量(GMBF)。測(cè)量方法動(dòng)物用乙醚麻醉后，固定于平臺(tái)上，平臺(tái)下為37℃恒溫箱，以保持大鼠體溫。于上腹正中切口，切口長(zhǎng)度約為1.5cm，輕提出胃，在胃大彎側(cè)切一0.2cm的切口，用37℃生理鹽水沖洗胃以后，將微型激光探頭從切口放入胃體部，測(cè)定GMBF，持續(xù)1分鐘，記錄血流數(shù)值，間隔5分鐘再重復(fù)測(cè)定2次，其均值作為大鼠胃黏膜血流量，結(jié)果見(jiàn)表10表10蒼連胃疾寧膠囊對(duì)大鼠胃黏膜血流量的影響(X±SD)組別動(dòng)物數(shù)胃黏膜血流量(GMBF)生理鹽水組 1030.2±3.3小劑量組1032.7±3.46中劑量組1035.9±3.47△△大劑量組1039.7±4.14△△田七組 1030.5±2.62與生理鹽水組比較△P＜0.01，蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠增加大鼠胃黏膜血流量。
六、蒼連胃疾寧膠囊對(duì)胃排空的影響取體重18-22g的小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分成5組，分別灌胃給藥蒼連胃疾寧膠囊大、中、小三個(gè)劑量，田七胃痛膠囊、生理鹽水0.2ml/10g，每天一次，連續(xù)三天，于最后一次給用用活性炭脫色的藥物(以減少顏色的影響)，給藥后2h后，每只動(dòng)物口服0.2ml的0.1％甲基橙溶液，20分鐘后脫頸椎處死動(dòng)物，剖腹取胃內(nèi)容物，用Na2CO3調(diào)節(jié)PH至8.5，倒入離心管中，2000轉(zhuǎn)離心10分鐘取上清液于721型分光光度計(jì)(波長(zhǎng)420nm)測(cè)光密度，并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸餾水中測(cè)得的光密度作為基數(shù)甲基橙光密度，并按下列公式計(jì)算甲基橙胃殘留率甲基橙胃殘留率＝胃中甲基橙光密度/基數(shù)甲基橙光密度×100％，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表11表11蒼連胃疾寧膠囊對(duì)胃排空的影響(X±SD)組別殘留甲基橙光密度 胃殘留率(％)生理鹽水組 0.338±0.0475小劑量組0.326±0.0672中劑量組0.314±0.0470大劑量組0.223±0.03△50田七組 0.316±0.0570與生理鹽水組比較△P＜0.05；蒼連胃疾寧膠囊大劑量能夠增加大鼠胃的排空。
六、蒼連胃疾寧膠囊體外抑幽門螺桿菌試驗(yàn)取數(shù)個(gè)培養(yǎng)皿，加入布氏瓊脂培養(yǎng)基+10％羊血。藥物濃度從0.5g/ml開(kāi)始，采用二倍稀釋法，濃度分別為0.5g/ml、0.25g/ml、0.125g/ml、0.0625g/ml、0.0312g/ml、0.0156g/ml，每只培養(yǎng)皿加入幽門螺桿菌株(N93)1ml(每ml含103個(gè)幽門螺桿菌，該菌株取自經(jīng)尿素酶檢驗(yàn)幽門螺桿菌陽(yáng)性的胃潰瘍病人的胃黏膜培養(yǎng)液)，取直徑6mm的濾紙片分別蘸取不同濃度的藥液放入培養(yǎng)皿中，每種濃度接種6個(gè)濾紙片，采用半定量判斷藥效，＝為紙片周圍無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，+為少數(shù)菌落生長(zhǎng)，++為紙片周圍多個(gè)菌落生長(zhǎng)，+++為紙片周圍有密集成堆的菌落生長(zhǎng)。培養(yǎng)皿在溫度37℃、5％O2微氧條件下培養(yǎng)72h，觀察有無(wú)幽門螺桿菌生長(zhǎng)，并涂片用Gram染色，在油鏡下檢查有無(wú)幽門螺桿菌，幽門螺桿菌呈弧形、S形或海鷗展翅狀。以羥芐青霉素作陽(yáng)性對(duì)照藥，以蘸生理鹽水作為菌株的陰性對(duì)照。無(wú)幽門螺桿菌生長(zhǎng)的濾紙片的藥物濃度作為蒼連胃疾寧膠囊的最低抑菌濃度，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表12表12蒼連胃疾寧膠囊抑菌試驗(yàn)結(jié)果蒼連胃疾寧膠囊濃度(g/ml) 菌株藥物0.5 0.25 0.1250.06250.03120.0156對(duì)照對(duì)照＝ ＝ ＝ ＝+ +++++ ＝注“＝”六個(gè)重復(fù)濾紙片均無(wú)菌落生長(zhǎng)；“+~+++”細(xì)菌生長(zhǎng)程度。從表中可以看出，蒼連胃疾寧膠囊最低抑菌濃度為0.0625g/ml。
從試驗(yàn)可以看出，蒼連胃疾寧膠囊具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，延長(zhǎng)首次出現(xiàn)扭體的時(shí)間，提高小鼠痛閾值，蒼連胃疾膠囊療效好于田七胃痛膠囊；對(duì)應(yīng)激潰瘍、幽門結(jié)扎潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對(duì)抗作用，降低胃潰瘍程度及潰瘍面積；能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量、降低胃液的酸度，降低游歷胃黏液含量，對(duì)胃黏膜有明顯的保護(hù)作用；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白活性及胃黏液量，有利于慢性胃炎，特別是萎縮性胃炎的治療；蒼連胃疾寧膠囊大劑量有促進(jìn)胃的排空作用，有利于疼痛的緩解；體外對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用。
最佳實(shí)施方式實(shí)施例1蒼術(shù)200g黃 連200g陳 皮200g法半夏200g 干姜100g茯苓200g六神曲200g吳茱萸100g砂 仁100g 甘草100g將上述原料藥加水煎煮兩次，第一次加水量8倍，加熱1個(gè)小時(shí)，第二次加水量6倍，加熱半個(gè)小時(shí)，合并兩次煎煮液，過(guò)濾，濃縮成干浸膏，粉碎，過(guò)篩，制成顆粒劑。
實(shí)施例2蒼術(shù)300g黃 連300g陳 皮300g法半夏300g干姜200g茯苓300g六神曲300g吳茱萸200g砂 仁200g甘草200g上述藥物粉碎成細(xì)分，過(guò)100目篩，加入煉蜜，制成蜜丸。
實(shí)施例3蒼術(shù)220g黃 連220g陳 皮220g法半夏220g干姜130g茯苓130g六神曲130g吳茱萸130g砂 仁130g甘草130g上述藥物，加水煎煮兩次，加水量以沒(méi)過(guò)藥面為宜，第一次煎煮2小時(shí)，第2次煎煮1小時(shí)，合并兩次煎煮液，濃縮成浸膏，按照制備片劑的常規(guī)賦形劑用量加入藥用淀粉，混合均勻，造粒，壓片，制成片劑。
實(shí)施例4蒼術(shù)270g黃 連270g陳 皮270g法半夏270g干姜180g茯苓180g六神曲180g吳茱萸180g砂 仁180g甘草180g
將上述藥物加水煎煮兩次，第一次加水量為8倍，煎煮1小時(shí)，第二次加水量為5倍，煎煮半個(gè)小時(shí)，合并兩次煎煮液，過(guò)濾，加入甜味劑適量，滅菌，制成口服液。
實(shí)施例5蒼術(shù)252g黃 連252g陳 皮252g法半夏252g干姜168g茯苓252g六神曲252g吳茱萸168g砂 仁168g甘草168g(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，加6倍量水，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加倍他環(huán)糊精，適量水，研磨，干燥，備用；蒸餾所得水液濾過(guò)，藥渣再加6倍量水煎煮30分鐘，濾過(guò)，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，加6倍量80％的乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲甘草、茯苓加10倍量水，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至相對(duì)密度約為1.08(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)50％，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32～1.35(60℃)，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥(60～70℃，-0.08Mpa)，得干膏；(5)干膏粉碎，過(guò)50目篩，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉，充填膠囊，共制成膠囊1000粒。
權(quán)利要求
1.一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物，其特征在于制備該藥物的原料組成按重量比表述如下蒼術(shù)200-300黃連200-300陳 皮200-300法半夏200-300干姜100-200茯苓200-300六神曲200-300吳茱萸100-200砂仁100-200甘草100-200。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料藥的重量比是蒼術(shù)220-270黃連220-270陳 皮220-270法半夏220-270干姜130-180茯苓130-180六神曲130-180吳茱萸130-180砂仁130-180甘草130-180。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料藥的重量比是蒼術(shù)252黃 連252陳 皮252法半夏252干姜168茯苓252六神曲252吳茱萸168砂 仁168甘草168。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物，其特征在于所用原料蒼術(shù)、六神曲是經(jīng)過(guò)麩炒的蒼術(shù)、六神曲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一藥物，其特征在于該藥物的劑型是丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體制劑、膏劑、膠囊劑、咀嚼劑當(dāng)中的一種。
6.權(quán)利要求1-3任一所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加5-7倍量水，加熱至70-80℃，溫浸0.5-2小時(shí)，再蒸餾2-4小時(shí)，提取揮發(fā)油，收集；取揮發(fā)油，加3-5倍量倍他環(huán)糊精，6-9倍量水，置膠體磨中研磨20～30分鐘，取出糊狀物，置烘箱中50℃干燥，粉碎后過(guò)60目篩備用；蒸餾所得水液濾過(guò)，藥渣再加5-7倍量水煎煮20-50分鐘，濾過(guò)，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加5-7倍量70-85％的乙醇，回流提取2-4次，每次0.5-2小時(shí)小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，得水液(4)取陳皮、茯苓、六神曲、甘草四味藥，茯苓粉碎成10-20目粗顆粒，加11-13倍量水，煎煮1-2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過(guò)，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至60℃的相對(duì)密度約為1.08，加乙醇使含醇量達(dá)40-60％，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，減壓回收乙醇，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至60℃的相對(duì)密度為 1.32～1.35，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥，得干膏；(5)干膏粉碎，過(guò)50目篩，兌入(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉調(diào)整總量至330g，裝膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于包括如下步驟(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加6倍量水，加熱至70-80℃，溫浸1小時(shí)，再蒸餾3小時(shí)，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加4倍量倍他環(huán)糊精，8倍量水，置膠體磨中研磨20～30分鐘，取出糊狀物，置烘箱中50℃干燥，粉碎后過(guò)60目篩備用；蒸餾所得水液濾過(guò)，藥渣再加6倍量水煎煮30分鐘，濾過(guò)，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加6倍量80％的乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲、甘草四味藥，茯苓粉碎成10-20目粗顆粒，加10倍量水，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至60℃的相對(duì)密度約為1.08，加乙醇使含醇量達(dá)50％，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，減壓回收乙醇，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至60℃的相對(duì)密度為1.32～1.35，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥，得干膏；干膏粉碎，過(guò)50目篩，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉調(diào)整總量至330g，裝膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于所說(shuō)的減壓回收乙醇和減壓干燥的條件是60～70℃，-0.08Mpa。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物，該藥物以蒼術(shù)、黃連、陳皮、法半夏、干姜、茯苓、六神曲、吳茱萸、砂仁、甘草為原料，按照一定的工藝制備而成。本發(fā)明藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)應(yīng)激性潰瘍、幽門結(jié)扎性潰瘍、乙酸潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對(duì)抗作用，能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量，降低胃液的酸度；降低乙酸潰瘍模型動(dòng)物的酸度及潰瘍面積；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白酶活性及游離胃黏液量；增加胃黏膜血流量；促進(jìn)胃的排空作用；體外對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用?？梢杂行У刂委熉詼\表性胃炎、消化性潰瘍。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1511552SQ0215919
公開(kāi)日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者張紅, 張 紅 申請(qǐng)人:張紅, 張 紅