專(zhuān)利名稱(chēng)：鉑配合物和含有它們的治療惡性瘤的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有優(yōu)良抗腫瘤作用的鉑配合物和含有所述鉑配合物的治療惡性瘤的藥物。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種抗腫瘤物質(zhì)用來(lái)治療各種惡性瘤，這些惡性瘤現(xiàn)在是致死率最高的。
在這些物質(zhì)中，一種抗腫瘤鉑化合物，順氯氨鉑，具有廣譜抗腫瘤活性，在各種腫瘤的化療中起著重要的作用。
然而，順氯氨鉑的問(wèn)題是引起一些副作用如腎毒性、血液毒性、消化器官疾病、神經(jīng)毒性等。因此，開(kāi)發(fā)了一些具有低毒性和高抗腫瘤作用的抗腫瘤藥物。
例如，在USP4,329,299、JP-A-60-109521(這里所用的“JP-A”一詞是指未審查的公開(kāi)的日本專(zhuān)利申請(qǐng))、JP-A-61-15892、JP-A-61-83194、JP-A-2-96523和JP-A-2-4797中已報(bào)道了通式cis-[PtAAY2]所示的二胺-鉑(II)化合物的抗腫瘤效果，所述通式中，A和A′是相互不同的胺，Y表示離去基團(tuán)如鹵原子、羧酸酯基團(tuán)等。
然而，這些抗腫瘤物質(zhì)的缺點(diǎn)是，它們的效果和安全性不總是令人滿(mǎn)意的，并且由于它們的水溶性低而限制了其注射給藥。
因此，本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)良抗腫瘤作用、高安全性和好的水溶性的鉑配合物以及含有所述鉑配合物的治療惡性瘤的藥物。
鑒于上述，本發(fā)明人已進(jìn)行了廣泛地研究，并發(fā)現(xiàn)下式(1)所示的二胺-鉑配合物顯示出優(yōu)良的抗腫瘤效果并具有高安全性和好的水溶性。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，按照本發(fā)明，提供了下式(1)所示的二胺-鉑配合物 式中R1、R2和R3可以相同或不同，各表示氫原子、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基或芳烷基，X是鹵原子，或兩個(gè)X基團(tuán)相互結(jié)合形成可以帶有取代基的丙二酸殘基，上述定義的前提是，R1、R2和R3不同時(shí)為氫原子。
本發(fā)明還提供了用于治療惡性瘤的藥物，它含有上述式(1)所示的二胺-鉑配合物作為活性成分。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將隨著下面的描述而顯而易見(jiàn)。
在上述式(1)所示的本發(fā)明的二胺-鉑配合物中，優(yōu)選的R1～R3的烷基的實(shí)例是具有1-9個(gè)碳原子的那些烷基如甲基、乙基、直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等，更優(yōu)選的是甲基、乙基、直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基和己基。優(yōu)選的環(huán)烷基的實(shí)例是具有3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基等，更優(yōu)選的是其中的環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的芳烷基的實(shí)例包括芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。其中更優(yōu)選的是芐基。在式(1)中，X表示的鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。由兩個(gè)X基團(tuán)形成的丙二酸殘基的實(shí)例是下二式所示的那些-OCOCH2COO- 本發(fā)明的二胺-鉑配合物(1)可以按照例如下述反應(yīng)式制備，所述反應(yīng)式是已知方法(Canadina Journal of Chemistry，vol.64，p1984，1986)的部分改進(jìn)。 在上述各式中，R1、R2、R3和X如前所定義。
也就是說(shuō)，本發(fā)明利益范圍內(nèi)的鉑配合物(1)可以通過(guò)下述方法得到，即，使鉑化合物(2)與碘化鉀反應(yīng)，再使所得化合物(3)與式R1NHOR2所示的胺反應(yīng)，所得化合物(4)再與硝酸銀反應(yīng)形成二水合配合物(5)，然后使二水合配合物(5)在水溶液中與丙二酸或其鹽或含鹵原子的酸或其鹽反應(yīng)。
更具體地講，理想的是以下述方法制備本發(fā)明的鉑配合物。
首先，使1摩爾化合物(2)與優(yōu)選2-20摩爾、更優(yōu)選4-10摩爾的碘化鉀反應(yīng)。通過(guò)在0-100℃、優(yōu)選室溫至60℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般為20分鐘至2小時(shí)。優(yōu)選地，該反應(yīng)中所用溶劑是水或水與乙醇的混合物。
由于如此得到的化合物(3)與化合物(2)相比是高度水溶性的，所以隨后的反應(yīng)可以十分流暢地進(jìn)行。
接著，使得到的化合物(3)與式R1NHOR2的胺反應(yīng)。通過(guò)將堿金屬氫氧化物水溶液加到胺的鹽酸鹽中來(lái)使用所述胺。就每摩爾胺而言，所述堿金屬氫氧化物的用量可優(yōu)選為大約0.5-1摩爾，而就每摩爾化合物(3)而言，所述胺的用量可優(yōu)選為1-4摩爾?；衔?3)與胺的反應(yīng)通過(guò)在優(yōu)選0-40℃、更優(yōu)選0-20℃的溫度下攪拌反應(yīng)混合物進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為大約10分鐘至2小時(shí)。
化合物(4)可以這種方法得到，但也可以直接從化合物(2)得到。在后一種情況下，理想的是通過(guò)就每摩爾化合物(2)而言加入0.1-10摩爾、優(yōu)選0.2-5摩爾碘化甲，再就每摩爾化合物(2)而言加入已與0.5-1摩爾堿金屬氫氧化物水溶液混合的大約2-6摩爾R1NHOR2鹽酸鹽來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)在0-40℃、優(yōu)選0-20℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至4小時(shí)。
化合物(5)如下制備，即，將所得化合物(4)懸浮于水中，向懸浮液中加入硝酸銀進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)在優(yōu)選0-60℃、更優(yōu)選0-40℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至2小時(shí)。在這種情況下，硝酸銀優(yōu)選以每摩爾化合物(4)大約1.8-2摩爾的量使用。反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去碘化銀沉淀，得到了二水合配合物(5)的水溶液。
然后，使得到的二水合配合物(5)與稀鹽酸或氯化鈉、氯化鉀等鹽或丙二酸(鹽)或取代的丙二酸(鹽)反應(yīng)，得到了本發(fā)明的二胺-鉑配合物(1)。就每摩爾所述二水合配合物而言，稀鹽酸或所述鹽的用量可優(yōu)選為大約1-20摩爾，更優(yōu)選為大約2-10摩爾，反應(yīng)可以在優(yōu)選大約0-60℃、更優(yōu)選大約10-40℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為20分鐘至2小時(shí)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法純化產(chǎn)物，由此得到了高純度的二胺-鉑配合物(1)。
所得到的二胺-鉑配合物(1)可用作治療惡性瘤的藥物，因?yàn)樗哂袃?yōu)良的抗腫瘤作用、低毒性以及高的水溶性。
當(dāng)將所述二胺-鉑配合物(1)作為治療惡性瘤的藥物對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，理想的是將所述配合物與可藥用的載體混合將其制成藥物組合物。這樣的藥物組合物的實(shí)例包括供靜脈注射、肌內(nèi)注射、腫瘤處注射等用的組合物、供口服給藥的組合物、供直腸給藥用的組合物等，其中優(yōu)選的是注射用組合物。這里所用的可藥用載體的實(shí)例包括注射用蒸餾水、生理鹽水、緩沖液等。
本發(fā)明的治療惡性瘤的藥物的劑量隨各病人的疾病狀況、年齡、體重等而變，在注射情況下，所述劑量就二胺-鉑配合物(1)而言可優(yōu)選為每天3-150mg/m2，可將日劑量分成每天1-3個(gè)分劑量給藥。
提供下述實(shí)施例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，實(shí)施例僅是為說(shuō)明目的的，并不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(化合物1)將4.66g(5mmol)[Pt(NH3)I2]2懸浮在50ml水中，向懸浮液中加入8.3g(50mmol)碘化鉀，在60℃將所得混合物攪拌30分鐘，得到了K[Pt(NH3)I3]水溶液(195Pt NMRδ-4228)。在攪拌和冰浴冷卻條件下用20分鐘向所述水溶液中滴加1.26g(15mmol)溶在10ml 1N氫氧化鈉中的N-甲基羥胺鹽酸鹽。過(guò)濾收集沉淀的黃色結(jié)晶，用水洗滌，然后干燥，得到3.01g順式-二碘氨合(N-甲基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率58.7％)。
熔點(diǎn)105-110℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，2.34；H，1.57；N，5.46；測(cè)定值(％)C，2.69；H，1.75；N，5.37。
將1.54g(3mmol)所得順式-二碘氨合(N-甲基羥胺)鉑(II)懸浮于20ml水中，向懸浮液中加入1.02g(6mmol)硝酸銀，接著將所得混合物在室溫下攪拌60分鐘。反應(yīng)后，過(guò)濾除去沉出的碘化銀，將濾液與0.70g(12mmol)氯化鈉混合，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)液濃縮至大約3ml并在0℃放置3小時(shí)時(shí)，沉出黃色結(jié)晶。過(guò)濾收集這些結(jié)晶，用水洗滌，然后干燥，得到0.53g順式-二氯氨合(N-甲基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(化合物1)(收率53.9％)。
熔點(diǎn)134-137℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-218413C NMR(DMF-d7)δ47.8元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，3.64；H，2.44；N，8.49；測(cè)定值(％)C，3.57；H，2.48；N，8.72。
實(shí)施例2(化合物2)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用1.26g(15mmol)O-甲基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了4.11g順式-二碘氨合(O-甲基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率80.1％)。
熔點(diǎn)117-120℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，2.34；H，1.57；N，5.46；測(cè)定值(％)C，2.40；H，1.32；N，5.31。
用1.54g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-甲基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.64g順式-二氯氨合(O-甲基羥胺)鉑(II)(化合物2)，為黃色結(jié)晶(收率64.8％)。
熔點(diǎn)148-149℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224913C NMR(DMF-d7)δ62.1元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，3.64；H，2.44；N，8.49；
測(cè)定值(％)C，3.52；H，2.45；N，8.76。
實(shí)施例3(化合物3)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，不同的是，用1.68g(15mmol)溶在10ml1N氫氧化鈉中的N-異丙基胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，在冰浴中攪拌反應(yīng)混合物的同時(shí)，用1小時(shí)滴加所述化合物。過(guò)濾收集形成的黃色結(jié)晶，用水洗滌，然后干燥，得到了3.75g順式-二碘氨合(N-異丙基羥胺)鉑(II)(收率69.4％)。
熔點(diǎn)106-110℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，6.66；H，2.24；N，5.18；測(cè)定值(％)C，6.51；H，2.13；N，5.31。
用1.62g(3mmol)所得順式-二碘氨合(N-異丙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.77g順式-二氯氨合(N-異丙基羥胺)鉑(II)(化合物3)，黃色結(jié)晶(收率71.5％)。
熔點(diǎn)153-155℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-219413C NMR(DMF-d7)δ18.9，20.0，60.3元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，10.06；H，3.38；N，7.82；測(cè)定值(％)C，9.84；H，3.29；N，7.72。
實(shí)施例4(化合物4)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，不同的是，用2.28g(15mmol)N-環(huán)己基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，所述的N-環(huán)己基羥胺鹽酸鹽是溶解在35ml甲醇中，然后向其中加入了10ml1N氫氧化鈉。在冰浴冷卻下，將所得溶液滴加到K[Pt(NH3)I3]水溶液中，攪拌2小時(shí)后形成了黃色結(jié)晶，過(guò)濾收集之，用水洗滌，然而干燥，得到了3.12g順式-二碘氨合(N-環(huán)己基羥胺)鉑(II)(收率53.7％)。
熔點(diǎn)113-115℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，12.40；H，2.78；N，4.82；測(cè)定值(％)C，12.19；H，2.75；N，4.58。
用1.74g(3mmol)所得順式-二碘氨合(N-環(huán)己基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.96g順式-二氯氨合(N-環(huán)己基羥胺)鉑(II)(化合物4)，黃色結(jié)晶(收率80.4％)。
熔點(diǎn)143-145℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-219213C NMR(DMF-d7)δ25.4，25.4，26.3，29.9，30.9，67.6元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，18.10；H，4.05；N，7.03；測(cè)定值(％)C，17.77；H，4.17；N，6.93。
實(shí)施例5(化合物5)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用1.46g(15mmol)O-乙基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了3.68g順式-二碘氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率68.9％)。
熔點(diǎn)103-108℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，4.56；H，1.91；N，5.32；測(cè)定值(％)C，4.31；H，1.81；N，5.31。
用1.58g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.80g順式-二氯氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)(化合物5)，為黃色結(jié)晶(收率77.4％)。
熔點(diǎn)180-183℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224213C NMR(DMF-d7)δ13.3，71.2元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，6.98；H，2.93；N，8.14；測(cè)定值(％)C，6.78；H，3.15；N，8.08。
實(shí)施例6(化合物6)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用1.46g(15mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了3.30g順式-二碘氨合(N，O-二甲基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率62.6％)。
熔點(diǎn)105-111℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，4.56；H，1.91；N，5.32；測(cè)定值(％)C，4.35；H，1.76；N，5.28。
用1.58g(3mmol)所得順式-二碘氨合(N，O-二甲基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.63g順式-二氯氨合(N，O-二甲基羥胺)鉑(II)(化合物6)，為黃色結(jié)晶(收率60.7％)。
熔點(diǎn)158-164℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-223413C NMR(DMF-d7)δ46.3，59.8元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，6.98；H，2.93；N，8.14；測(cè)定值(％)C，6.88；H，3.00；N，8.29。
實(shí)施例7(化合物7)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用1.88g(15mmol)O-叔丁基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了3.82g順式-二碘氨合(O-叔丁基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率68.9％)。
熔點(diǎn)105-108℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，8.66；H，2.54；N，5.04；測(cè)定值(％)C，8.61；H，2.36；N，4.91。
用1.67g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-叔丁基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.93g順式-二氯氨合(O-叔丁基羥胺)鉑(II)(化合物7)，為黃色結(jié)晶(收率83.0％)。
熔點(diǎn)204-209℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-221313C NMR(DMF-d7)δ26.2，26.2，26.2，80.9元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，12.91；H，3.79；N，7.53；測(cè)定值(％)C，13.03；H，3.84；N，7.18。
實(shí)施例8(化合物8)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用1.67g(15mmol)O-丙基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了2.86g順式-二碘氨合(O-丙基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率52.9％)。
熔點(diǎn)108-113℃(分解)元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，6.66；H，2.24；N，5.18；測(cè)定值(％)C，6.72；H，2.24；N，5.14。
用1.62g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-丙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.78g順式-二氯氨合(O-丙基羥胺)鉑(II)(化合物8)，為黃色結(jié)晶(收率72.4％)。
熔點(diǎn)166-172℃(分解)195Pt NMR(DMF-d7)δ-224113C NMR(DMF-d7)δ10.6，21.4，76.2元素分析數(shù)據(jù)計(jì)算值(％)C，10.06；H，3.38；N，7.82；測(cè)定值(％)C，9.98；H，3.34；N，7.84。
實(shí)施例9(化合物9)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用2.28g(15mmol)O-環(huán)己基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了3.47g順式-二碘氨合(O-環(huán)己基羥胺)鉑(II)(收率59.7％)。
用1.74g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-環(huán)己基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.66g順式-二氯氨合(O-環(huán)己基羥胺)鉑(II)(收率55.2％)。
實(shí)施例10(化合物10)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用2.39g(15mmol)O-芐基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了4.93g順式-二碘氨合(O-芐基羥胺)鉑(II)(收率82.5％)。
用1.77g(3mmol)所得順式-二碘氨合(O-芐基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.73g順式-二氯氨合(O-芐基羥胺)鉑(II)(收率60.3％)。
實(shí)施例11(化合物11)
重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用2.09g(15mmol)N-新戊基羥胺鹽酸鹽代替1.26g(15mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽，由此得到了3.58g順式-二碘氨合(N-新戊基羥胺)鉑(II)結(jié)晶(收率62.9％)。
用1.71g(3mmol)所得順式-二碘氨合(N-新戊基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.75g順式-二氯氨合(N-新戊基羥胺)鉑(II)，黃色結(jié)晶(收率65.1％)。
實(shí)施例12(化合物12)將5.08g(5mmol)[Pt(異丙胺)I2]2懸浮在由30ml水和55ml乙醇組成的混合液中，向懸浮液中加入0.83g(5mmol)碘化鉀。在室溫下攪拌混合物的同時(shí)，用3小時(shí)向所得混合物中滴加溶在10ml 1N氫氧化鈉中的1.46g(15mmol)O-乙基羥胺鹽酸鹽。反應(yīng)后，過(guò)濾收集形成的結(jié)晶，用水洗滌，然后干燥，得到了3.86g順式-二碘(異丙胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)，黃色結(jié)晶(收率67.9％)。
用1.71g(3mmol)所得順式-二碘(異丙胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.54g順式-二氯(異丙胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)(收率46.4％)。
實(shí)施例13(化合物13)重復(fù)實(shí)施例12的步驟，不同的是，用5.48g(5mmol)[Pt(環(huán)己胺)I2]2代替[Pt(異丙胺)I2]2，由此得到了5.29g順式-二碘(環(huán)己胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)(收率86.8％)。
用1.83g(3mmol)所得順式-二碘(環(huán)己胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例12的步驟，得到了0.83g順式-二氯(環(huán)己胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)(收率64.6％)。
實(shí)施例14(化合物14)
重復(fù)實(shí)施例12的步驟，但用1.88g(15mmol)O-叔丁基羥胺鹽酸鹽代替O-乙基羥胺鹽酸鹽由此得到了5.37g順式-二碘(異丙胺)(O-叔丁基羥胺)鉑(II)(收率89.9％)。
用1.79g(3mmol)所得順式-二碘(異丙胺)(O-叔丁基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到了0.79g順式-二氯(異丙胺)(O-叔丁基羥胺)鉑(II)(收率63.8％)。
實(shí)施例15(化合物15)將1.58g(3mmol)順式-二碘氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)懸浮于20ml水中，向懸浮液中加入1.02g(6mmol)硝酸銀，接著在室溫下攪拌所得混合物60分鐘。反應(yīng)后，過(guò)濾除去沉出的碘化銀，將所得濾液與溶在6ml 1N氫氧化鈉中的0.58g(4mmol)1，1-環(huán)丁烷二羧酸混合。在室溫下反應(yīng)60分鐘后，在減壓下將反應(yīng)液蒸發(fā)至干，所得殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到0.61g(1，1-環(huán)丁烷二羧化)氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)，無(wú)色結(jié)晶(收率49.0％)。
實(shí)施例16(化合物16)重復(fù)實(shí)施例15的步驟，但用1.62g(3mmol)順式-二碘氨合(O-丙基羥胺)鉑(II)代替順式-二碘氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)，由此得到了0.53g(1，1-環(huán)丁烷二羧化)氨合(O-丙基羥胺)鉑(II)，無(wú)色結(jié)晶(收率41.2％)。
實(shí)施例17(化合物17)重復(fù)實(shí)施例15的步驟，但用1.67g(3mmol)順式-二碘氨合(O-叔丁基羥胺)鉑(II)代替順式-二碘氨合(O-乙基羥胺)鉑(II)，由此得到了0.61g(1，1-環(huán)丁烷二羧化)氨合(O-叔丁基羥胺)鉑(II)，無(wú)色結(jié)晶(收率54.8％)。
實(shí)施例18(化合物18)重復(fù)實(shí)施例12的步驟，不同的是，用4.80g(5mmol)[Pt(甲胺)I2]2代替[Pt(異丙胺)I2]2，由此得到了3.48g順式-二碘(甲胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)(收率64.4％)。
用1.62g(3mmol)所得順式-二碘(甲胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)，重復(fù)實(shí)施例12的步驟，得到了0.66g順式-二氯(甲胺)(O-乙基羥胺)鉑(II)(收率61.1％)。
上述各實(shí)施例的數(shù)據(jù)概括在下表1-3中。
表1(式(4)所示化合物)元素分析計(jì)算值(測(cè)定值)相應(yīng)的化熔點(diǎn)合物編號(hào)(分解)C HN 收率*(％)(％) (％) (％)1 105-110 2.341.57 5.46 58.7(2.69) (1.75) (5.37)2 117-120 2.341.57 5.46 80.1(2.40) (1.32) (5.31)3 106-110 6.662.24 5.18 69.4(6.51) (2.13) (5.31)4 113-115 12.40 2.78 4.82 53.7(12.19) (2.75) (4.58)5 103-108 4.561.91 5.32 68.9(4.31) (1.81) (5.31)6 105-111 4.561.91 5.32 62.6(4.35) (1.76) (5.28)7 105-108 8.662.54 5.05 68.9(8.61) (2.36) (4.91)8 108-113 6.662.24 5.18 52.9(6.72) (2.24) (5.14)9 103-108 12.40 2.78 4.82 59.7(12.08) (2.48) (4.78)10 115-121 14.27 2.05 4.76 82.5(13.97) (2.01) (4.88)11 98-100 10.55 2.83 4.92 62.9(10.47) (2.58) (4.86)12 95-100 10.55 2.83 4.92 67.9(10.65) (2.74) (4.88)13 107-111 15.77 3.31 4.60 86.8(15.52) (3.44) (4.77)14 108-111 14.08 3.38 4.69 89.9(14.32) (3.32) (4.75)*基于式(2)化合物表2(本發(fā)明化合物)元素分析NMR(DMF-d7，δ，ppm)計(jì)算值(％) (測(cè)定值(％))化合物編號(hào) 熔點(diǎn)(分解)195Pt13C C H N 收率*(℃) (％)1 134-137 -2184 47.83.64 2.448.49 53.9(3.57) (2.48) (8.72)2 148-149 -2249 62.13.64 2.448.49 64.8(3.52) (2.45) (8.76)3 153-155 -2194 18.9，20.0，60.310.06 3.387.82 71.5(9.84) (3.29) (7.72)4 143-145 -2192 25.4，25.4，26.3， 18.10 4.057.03 80.429.9，30.9，67.6(17.77)(4.17) (6.93)5 180-183 -2242 13.2，71.2 6.98 2.938.14 77.4(6.78) (3.15) (8.08)6 158-164 -2234 46.3，59.8 6.98 2.938.14 60.7(6.88) (3.00) (8.29)7 204-209 -2213 26.2，26.2，26.2， 12.91 3.797.53 83.080.9(13.03)(3.84) (7.18)8 166-172 -2241 10.6，21.4，76.210.06 3.387.82 72.4(9.98) (3.34) (7.84)9 177-182 -2244 24.1，24.1，26.0， 18.10 4.057.03 55.230.7，30.7，81.2(18.48)(4.20) (6.79)*基于式(4)化合物表3(本發(fā)明化合物)元素分析化合物 NMR(DMF-d7，δppm)計(jì)算值(％)(測(cè)定值(％))編號(hào) 熔點(diǎn)(分解)195Pt13C C H N 收率*(℃)(％)10175-180 -2252 76.5，129.1， 20.70 2.98 6.9060.3129.1.129.1， (20.86)(2.88)(6.85)129.7，129.7，136.011152-154 -2177 28.3，28.3，28.3，15.55 4.18 7.2565.132.5，71.5(15.51)(4.17)(7.46)12157-163 -2301 13.3，23.6，23.6，15.55 4.18 7.2546.449.1，70.4(15.75)(4.22)(7.29)13165-170 -2297 13.3，25.4，25.4，22.54 4.73 6.5764.626.0，34.5，34.5，(22.41)(4.79)(6.83)55.9.70.414155-159 -2283 23.7，23.7，26.2，20.30 4.87 6.7663.826.2，26.2，49.3，(20.01)(4.73)(6.89)81.215189-191 -1904 13.2，15.8，31.3，23.14 3.88 6.7549.031.3，56.6，70.0，(22.86)(3.92)(6.71)178.5，178.616198-201 -1903 10.6，15.8，21.5，25.18 4.23 6.5241.231.3，31.3，56.7，(25.31)(4.11)(6.73)76.0，178.4，178.517205-209 -1859 15.7，26.3，26.3，27.09 4.55 6.3254.826.3，31.2，31.2，(27.24)(4.25)(6.27)56.6，80.8，178.4，178.518155-16010.06 3.38 7.8261.1(10.11)(3.18)(7.77)*基于式(4)化合物試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)鼠L1210白血病細(xì)胞的抗腫瘤效果在0天將鼠L1210白血病細(xì)胞(1×105細(xì)胞)通過(guò)腹膜接種到六周齡的雄性CDF1小鼠體內(nèi)。從接種后的第一天起，每天通過(guò)腹膜給藥(本發(fā)明化合物或?qū)Ρ然衔?一次，共給5天。觀察30天后，如下計(jì)算壽命的百分增加(ILS)ILS(％)＝(T/C-1)×100式中T指藥物處理組的平均存活天數(shù)，C指對(duì)照組的平均存活天數(shù)。
此外，基于每一樣品各劑量的ILS值由線(xiàn)性回歸線(xiàn)計(jì)算ILS50值(通過(guò)5次給藥顯示出50％ILS值的劑量)，并從劑量設(shè)定時(shí)得到的LD50值(通過(guò)單次腹膜給藥的50％致死量)計(jì)算治療指數(shù)(TI，TI＝LD50值/ILS50值)。結(jié)果示于表4和5中。在這些表中，ILSmax是指最大ILS值(％)，而相應(yīng)的劑量(mg/kg)在括號(hào)內(nèi)給出。在該試驗(yàn)中，為了精確比較，在每組試驗(yàn)中都分別對(duì)順氯氨鉑和碳鉑進(jìn)行了測(cè)試。
表4化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 88.2(4.0) 18.01.3 13.8碳鉑 50.6(64.0) 245.0 41.06.0對(duì)比藥A*97.6(8.0) 31.3＜1.0 ＞31.3化合物4 ＞120.0(8.0)88.22.1 42.0化合物5 ＞109.4(4.0)22.10.9 24.6*順式-二氯氨合環(huán)己胺鉑(II)表5化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 90.0(4.0)18.01.1 16.4碳鉑 72.5(64.0) 245.0 33.97.2化合物7 ＞181.3(8.0) 22.11.5 14.7化合物8 ＞131.3(4.0) 11.00.8 13.8化合物9 108.8(4.0) 22.11.3 17.0化合物12 102.5(8.0) 22.11.5 14.7
試驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)于耐順氯氨鉑的鼠L1210白血病細(xì)胞(L1210/DDP)的抗腫瘤效果重復(fù)試驗(yàn)實(shí)施例1，只是用耐順氯氨鉑的鼠L1210白血病細(xì)胞(L1210/DDP)代替鼠L1210白血病細(xì)胞。結(jié)果示于表6和7中。
表6化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 0.9(4.0) 18.0ND**ND碳鉑 8.5(1 6.0) 245.0 ND ND對(duì)比藥A*＞157.5(1.0) 31.3＜1.0 ＞31.3化合物4＞183.0(2.0) 88.2＜1.0 ＞88.2化合物5＞152.8(2.0) 22.10.8 27.6*順式-二氯氨合環(huán)己胺鉑(II)**不可計(jì)算的表7化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 5.1(4.0) 18.0ND ND碳鉑 14.3(64.0) 245.0 ND ND化合物7＞206.1(1.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物8＞175.5(1.0) 11.0＜0.5 ＞22.0化合物9＞206.1(1.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物12 ＞206.1(2.0) 22.1＜1.0 ＞22.1試驗(yàn)實(shí)施例3對(duì)鼠P388白血病細(xì)胞的抗腫瘤效果重復(fù)試驗(yàn)實(shí)施例1，只是用1×106個(gè)鼠P388白血病細(xì)胞代替1×105個(gè)鼠L1210白血病細(xì)胞。結(jié)果示于表8-10中。
表8化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 ＞120.4(4.0)18.0 ＜0.5 ＞36.0碳鉑 73.1(16.0) 245.0 10.523.3對(duì)比藥A101.9(4.0) 31.3 ＜1.0 ＞31.3化合物1＞136.1(4.0)15.6 ＜0.5 ＞31.2化合物2126.9(4.0) 22.1 ＜0.5 ＞44.2化合物4108.3(16.0) 88.2 1.1 80.2化合物5＞129.6(4.0)22.1 0.6 36.8表9化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 ＞156.7(4.0) 18.0＜0.5 ＞36.0碳鉑 79.8(32.0) 245.0 12.120.2化合物792.3(2.0) 22.1＜1.0 ＞22.1化合物8101.9(2.0) 11.0＜0.5 ＞22.0化合物9114.4(4.0) 22.1＜1.0 ＞22.1
表10化合物 ILSmaxLD50ILS50TI(％)(mg/kg)(mg/kg) (mg/kg)順氯氨鉑 ＞120.9(4.0) 18.0＜0.5 ＞36.0碳鉑 57.3(32.0) 245.0 13.817.8化合物15 93.6(32.0) 176.8 8.2 21.6化合物16 72.7(8.0) 176.8 8.2 21.6化合物17 72.7(3 2.0)250.0 12.420.2顯然，本發(fā)明的二胺-鉑配合物(1)具有高的水溶性和優(yōu)良的抗腫瘤效果，因此可用作治療惡性瘤的藥物。
雖然已詳細(xì)地并參照具體的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是，在不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以在本發(fā)明內(nèi)進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.下式(1)所示的二胺-鉑配合物 式中R1、R2和R3可以相同或不同，各表示氫原子、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基或芳烷基，X是鹵原子，或兩個(gè)X基團(tuán)相互結(jié)合形成可以帶有取代基的丙二酸殘基，上述定義的前提是，R1、R2和R3不同時(shí)為氫原子。
2.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述烷基具有1-9個(gè)碳原子。
3.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述烷基選自甲基、乙基、直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基。
4.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述環(huán)烷基具有3-9個(gè)碳原子。
5.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。
6.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述芳烷基選自芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基。
7.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述鹵原子選自氟、氯、溴和碘。
8.權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物，其中所述丙二酸殘基選自下二式所示的基團(tuán)-OCOCH2COO-
9.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的二胺-鉑配合物和可藥用的載體。
全文摘要
公開(kāi)了式(1)的二胺-鉑配合物和含有該配合物作為活性成分的治療惡性瘤的藥物。所述的二胺-鉑配合物具有高的水溶性和優(yōu)良的抗腫瘤效果。式(1)中各基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)中所定義。
文檔編號(hào)A61K31/282GK1116206SQ9510682
公開(kāi)日1996年2月7日 申請(qǐng)日期1995年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月3日
發(fā)明者橫井好一, 茂木錦一, 神谷英彥, 大真理, 水野博之, 佐藤進(jìn), 倉(cāng)石忠幸 申請(qǐng)人:愛(ài)詩(shī)愛(ài)詩(shī)制藥株式會(huì)社