專利名稱：哌嗪基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的能拮抗人類趨化因子受體4 (簡稱hCCR4)的哌嗪基嘧啶類衍生物，所述化合物的制備方法，包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在制備用于治療和/或預防hCCR4介導的疾病或病癥的藥物的用途。
背景技術：
CCR4 (趨化因子受體 4, Chemokine Receptor 4)是 1995 年由 Christine A.Power等首先發(fā)現(xiàn)的(Christine A.P.等，J.Biol.Chem.，1995，270 (8): 19495-19500)，屬于趨化因子受體(CCR)家族成員之一，是7次跨膜的G-蛋白偶聯(lián)受體。它有兩個天然存在的特異性配體:MDC (Macrophage-derive chemokine)和 TARC (thymus and activation regulatedchemokine)(Sadatoshi Maeda 等，Veterinary Immunology and Immunopathology2002(90):145-154)。最新發(fā)現(xiàn)的趨化素樣因子 I (Chemokine-like factor 1，CKLF1)也是其配體之一 (Han ff.L.等，Biochem.J.，2001，357 (Ptl):127-135) CCR4可以表達于外周血白細胞、胸腺細胞、嗜堿性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、血小板、IL-激活的NK細胞、脾及腦，可在多種疾病中起到重要作用。如在人類過敏性皮炎(AD)發(fā)生時，⑶4+T細胞所表達的CCR4在外周血的單核細胞(PBMCs)中表達增加，血清中的TARC水平也相應增加。這表明CCR4在細 胞表達的趨化現(xiàn)象是由TARC誘導的，并在人類過敏性皮炎發(fā)生時，選擇性地使Th2細胞向損傷皮膚遷移。用于治療過敏性皮炎的藥物主要有抗組胺藥、支氣管擴張劑，但是它們只能改善癥狀，而對于疾病的發(fā)展起不到作用。另夕卜，皮質甾類化合物對過敏性皮炎也有一定的作用，但是存在著安全隱患。有研究表明，對MDC或TARC的拮抗能減少T細胞在炎癥部位的聚集，CCR4拮抗劑對于過敏性炎癥的質量可能是很有效的。CCR4在類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等發(fā)生時表達上調。通過CCR4還可以使MDC和TARC激活血小板，這說明CCR4可能在血小板的激活和與之有關的血栓性疾病中發(fā)揮重要作用。CCR4還可以與HIV-1間接結合，同時也是HIV-2的協(xié)同受體。另外，CCR4與肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支氣管炎和哮喘也有很大的關系。CCR4可以限制性地表達于參與哮喘反應的細胞，被認為是治療哮喘的良好靶點。目前，已進入I期臨床階段的用于治療哮喘的趨化因子受體拮抗劑主要有Cxcr2XXcr4Xcr1和ccr5受體拮抗劑，而沒有CCR4受體拮抗劑。因此，開發(fā)CCR4受體拮抗劑具有良好的應用前景。

發(fā)明內容
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有CCR4受體拮抗劑作用的小分子化合物，用于治療哮喘、過敏性皮炎以及與CCR4有關的疾病、危險因子或病癥。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I化合物具有拮抗CCR4受體的作用。因此，在本發(fā)明的第一方面，提供通式I化合物，
權利要求
1.通式I化合物
2.權利要求1的化合物、其消旋體或其立體異構體或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述芳基選自:苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基和苊基。
3.權利要求1的化合物、其消旋體或其立體異構體或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述雜芳基選自:批啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基、咔唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基和吩噁嗪基基。
4.權利要求1至3任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物選自: 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -2-甲基丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -3-甲硫基丙酮；l-{4-{4-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4_[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-2_甲基丙酮； 1-{4-{4_[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-3_甲硫基丙酮； {4-{4-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}環(huán)己基酮； (R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯芐基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(哌啶_2_基)酮；(R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯芐基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(硫嗎啉_3_基)酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2-基}哌嗪-1-基}_2_甲基丙酮； 環(huán)己基{4-{4-[(2，4_ 二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}酮； 4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(R)-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}(硫嗎啉-3-基)酮。
5.制備權利要求1至4任一項所述的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，該方法包括以下步驟: 1)在縛酸劑存在下，使2，4，6-三氯嘧啶與單保護的哌嗪反應，生成式I化合物，
6.一種藥物組合物，該組合物包含權利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7.權利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療或預防與CCR4相關的疾病或病癥的藥物中的用途。
8.治療或預防與CCR4相關的疾病或病癥的方法，該方法包括給予有此需要的對象治療或預防有效量的權利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
9.權利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構體、或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療或預防與CCR4相關的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的哌嗪基嘧啶類衍生物，其中各取代基團的定義如說明書所述；所述化合物的制備方法；包含所述化合物的藥物組合物；所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預防與CCR4相關的疾病。
文檔編號A61K31/506GK103204816SQ20121001126
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月16日 優(yōu)先權日2012年1月16日
發(fā)明者李松, 王應, 肖軍海, 馬大龍, 鞏宏偉, 綦輝, 王莉莉, 凌笑梅, 鄭志兵, 張揚, 鐘武, 李美娜, 謝云德, 徐恩泉, 李行舟, 馬靖, 趙國明, 周辛波, 王曉奎, 劉洪英 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所, 北京大學