專利名稱：S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類s-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
羧甲司坦，化學(xué)名為S-(羧甲基)_L_半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine, CMC),于1961年由法國(guó)Joullie公司首先開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床,為粘痰溶解藥，可影響支氣管腺體的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白的產(chǎn)生減少，且可直接作用于粘蛋白的二硫鍵，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滯性，易于咯出；可提高粘膜纖毛清除率；降低氣道高反應(yīng)性。CMC進(jìn)入體內(nèi)后易脫去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巰基能與活性氧(reactive oxygen species, R0S)等的親電子基團(tuán)相互作用，發(fā)揮直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前體，能再合成具有生物活性的GSH，增加體內(nèi)GSH的濃度，起到間接抗氧化作用。CMC 口服吸收良好，起效快，服用4小時(shí)即可見(jiàn)明顯療效，用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困難。慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease, C0PD)是一種氣流受限為特征，且氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展的的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，COPD在全球疾病死亡原因當(dāng)中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第四位。在全球范圍內(nèi)，受該病困擾的患者多達(dá)6億，我國(guó)每年慢阻肺患者總?cè)藬?shù)可達(dá)2700萬(wàn)。目前，COPD主要是通過(guò)藥物治療改善患者癥狀，減少疾病的急性加重。2006年，日本學(xué)者Yasuda H開(kāi)展隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果顯示COPD患者長(zhǎng)期大量服用CMC(1500mg/d，12個(gè)月)可降低感冒的發(fā)病頻率以及減緩CCffD急性加重(Yasuda H，Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocisteine reduces frequency of common colds andexacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J AmGeriatr Soc. 2006 ；54(2) :378-80.)。2007年日本學(xué)者Tatsumi K開(kāi)展多中心平行隨機(jī)的試驗(yàn)，入選142名CCffD患者，結(jié)果表明，CMC長(zhǎng)期大量服用CMC(1500mg/d，12個(gè)月)對(duì)COPD急性發(fā)作具預(yù)防作用，St George ' s問(wèn)卷等研究表明還可提高患者生活質(zhì)量(TatsumiK, Fukuchi Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronicobstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc. 2007 ；55 (11) :1884-6. )。2008 年，鐘南山等研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大量(1500mg/d，12個(gè)月)服用羧甲司坦能較好預(yù)防慢阻肺的急性發(fā)作，每年每人急性發(fā)作率可減少24.5%。其療效接近于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的吸入皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β激動(dòng)劑或長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，并且其治療效果不受慢阻肺嚴(yán)重程度以及合并用 藥的影響，較之國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的吸入治療方法，治療費(fèi)用可減少85%。此研究結(jié)果表明，羧甲司坦對(duì)于慢阻肺的治療有非常好的應(yīng)用前景(Jin-Ping Zheng, Nan-Shan Zhong, etc.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease(PEACE Study) arandomized placebo-controlled study. Lancet,2008 ；371 2013-18)。羧甲司坦作為一種祛痰藥物，在我國(guó)的生產(chǎn)和使用十分普遍，但羧甲司坦的結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)羧基，呈酸性，使得該藥物對(duì)消化道有刺激作用，可引起胃部不適、惡心、嘔吐、腸胃道出血等不良 反應(yīng)。若長(zhǎng)期服用該藥易損傷胃腸粘膜，導(dǎo)致出血、潰瘍甚至穿孔等嚴(yán)重副作用。藥品說(shuō)明書(shū)中明確注明“消化道潰瘍活動(dòng)期患者禁用”。因此，尋求安全有效的羧甲司坦替代物，對(duì)于COPD等疾病的治療具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，特別是含有多個(gè)結(jié)晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸鹽的制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，在制備祛痰藥物中的應(yīng)用，以及在制備預(yù)防和治療慢性阻塞性肺等呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下具體技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種S-(羧甲基)_半胱氨酸的藥物化合物，如通式⑴所示
權(quán)利要求
1.一種如通式I所示的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于R為氨或精氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于R不包括賴氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I、2所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于該化合物為S-(羧甲基)-半胱氨酸銨鹽一水化合物，結(jié)構(gòu)如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于其右旋異構(gòu)體，為S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結(jié)晶化合物，其結(jié)構(gòu)如下
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結(jié)晶化合物，其特征在于其X射線的衍射圖如圖I所示。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，其特征在于使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或懸浮于水中，加入堿性化合物R，充分反應(yīng)使固體溶清后，往反應(yīng)液加入析晶溶劑使該結(jié)晶析出，分離，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物結(jié)晶。
8.權(quán)利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸藥物化合物的制備方法，其特征在于將S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或懸浮于水中，在20 60°C下，加入適量的氨水，攪拌使其充分反應(yīng)，反應(yīng)液溶清后，加入析晶溶劑，使該結(jié)晶析出，分離，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結(jié)晶化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7 8所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，其特征在于所述的析晶溶劑為含C為I 4的醇、含C為3 6的酮、含C為2 4的腈、含C為2 6的醚、含C為I 5的酰胺的一種或一種以上的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物的制備方法，其特征在于含C為I 4的醇選自乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、2- 丁醇；含C為3 6的酮選自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C為2 4的腈為乙腈、丙腈；含C為2 6的醚選自二噁烷、四氫呋喃；含C為I 5的酰胺為N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺。
11.藥物組合物，包含權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物為有效成分以及可藥用載體。
12.權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備祛痰藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備祛痰藥物的應(yīng)用，其中所述的藥物化合物包含不帶有結(jié)晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸鹽。
14.權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備預(yù)防和治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備預(yù)防和治療慢性阻塞性肺疾病藥物的應(yīng)用，其中所述的藥物化合物包含不帶有結(jié)晶水的S-(羧甲基)_半胱氨酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途，其結(jié)構(gòu)式如下(I)，特別是在制備祛痰藥物中的應(yīng)用，以及在制備預(yù)防和治療慢性阻塞性肺等呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物能顯著降低COPD模型大鼠氣道阻力，減少氧化物的產(chǎn)生，增加抗氧化劑的水平，減輕氧化物、炎癥介質(zhì)等對(duì)肺的損傷。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102863364SQ201210234440
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者鐘南山, 陳矛, 朱少璇, 鄭勁平, 萬(wàn)平, 王瑋, 莫紅纓, 廖維, 胡海容, 余瑜, 傅祥麟, 馮金, 黃冰娥, 張琳 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠, 廣州呼吸疾病研究所