專利名稱：：一種頭孢替坦二鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物，尤其涉及一種注射用的頭孢替坦二鈉的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：目前已有較多的頭孢類抗生素上市廣泛用于臨床，對感染疾病的治療起到重要作用。但分析起來，已上市的頭孢類抗生素多為頭孢菌素(Cephalosporin)類。從第一代的頭孢氨千、頭孢羥氨千到新一代的頭孢噻肝、頭孢曲松、頭孢匹羅等，各代頭孢菌素類抗生素雖各有特點(diǎn)，但該類抗生素的共同缺限是對某些細(xì)菌產(chǎn)的(3-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，因此對一些可產(chǎn)生(3-內(nèi)酰胺酶的菌林所致感染的治療效果受到影響。自從鏈霉菌(S丄actamdurans)中發(fā)現(xiàn)頭霉素C(CephamycinC)后，經(jīng)過合成修飾改造側(cè)鏈而得到一些頭霉素類抗生素藥物。此類抗生素在結(jié)構(gòu)上不同于頭孢菌素類，在7位碳原子上有一個反式的曱氧基，其抗菌作用對革蘭氏陽性菌的作用雖低于第一^^頭孢菌素類，但對革蘭氏陰性菌抗菌作用優(yōu)異，耐卩-內(nèi)酰胺酶(包括革蘭氏陰性菌P-內(nèi)酰胺酶)性能強(qiáng)。這在臨床上有非常重要的意義。頭孢替坦是一種由StreptomycesOganonensis產(chǎn)生的小鹿野霉素G半合成新型的頭霉素類抗生素。它有7a-曱氨基取代基的頭孢菌素結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)上的改變使得其抗P-內(nèi)酰胺酶的作用增強(qiáng)，抗菌活性更加廣泛，特別是抗革蘭氏陰性菌，較第一代和第二代頭孢菌素強(qiáng)，并且顯示出很好的抗厭氣菌活性?？梢缘挚勾蠖鄶?shù)P-內(nèi)酰胺酶，如對大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、沙菌菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌的抗菌作用比頭孢美唑、頭孢西丁強(qiáng)。對革蘭氏陽性菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬的抗菌作用比較弱。對各種細(xì)菌產(chǎn)生的P內(nèi)亂胺酶均極穩(wěn)定，對產(chǎn)生(3內(nèi)酰胺酶菌抹也有很強(qiáng)的抗菌作用。另外，頭孢替坦注射后，具有較高和持續(xù)較長時間的血藥濃度并向皮膚、扁桃體、痰液、子宮、卵巢、腦脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布較少。頭孢替坦在體內(nèi)不被代謝，主要自尿中排出。用于敏感菌引起的敗血癥、燒傷和手術(shù)切口等淺表性繼發(fā)感染、扁桃體炎、呼吸系統(tǒng)感染、膿胸、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、婦科感染等'。目前由于原料所限或工藝上的困難，對頭霉素類抗生素的開發(fā)比較薄弱。頭孢替坦二鈉療效是經(jīng)臨床認(rèn)可的，但由于頭孢替坦二鈉鹽很不穩(wěn)定，在生產(chǎn)、儲存和使用過程中遇水容易發(fā)生降解，有關(guān)物質(zhì)會迅速增加，造成產(chǎn)品不合格，沒辦法使用，這給生產(chǎn)、儲存和使用都帶來了極大的困難。因此，現(xiàn)有技術(shù)有待改進(jìn)和提高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種頭孢替坦二鈉在生產(chǎn)、儲存和使用過程中不易降解的，用于注射的穩(wěn)定的頭孢替坦二鈉的藥物組合物。本發(fā)明提供了一種頭孢替坦二鈉的藥物組合物，包括頭孢替坦二鈉，其中，所述組合物還包括輔料；其中，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為50%~99%;所述輔料的質(zhì)量百分比為1%~50%。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為60%~80%。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述輔料的質(zhì)量百分比為20%~40%。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為65%~75%。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述輔料的質(zhì)量百分比為25%~35%。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述輔料為葡萄糖。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述輔料為葡萄糖與甘露醇的混合物。本發(fā)明所述的組合物，其中，所述輔料為葡萄糖與苯曱酸鈉、乳糖、氯化鈉、碳酸氬鈉或碳酸鈉中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明通過在頭孢替坦二鈉的藥物組合物中添加能增強(qiáng)頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性的輔料，抑制頭孢替坦二鈉在生產(chǎn)、儲存和使用過程中遇水后的迅速降解，提高頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性，從而得到了高效、穩(wěn)定的頭孢替坦二鈉的藥物組合物產(chǎn)品。具體實(shí)施例方式以下對本發(fā)明的較佳實(shí)施例加以詳細(xì)說明。在本實(shí)施例中，所描述的藥物組合物均采用的制備工藝是凍千技術(shù)或非凍干技術(shù)，具體是指將頭孢替坦二鈉溶解于輔料的水溶液中，加入針用活性炭攪拌并過濾除去活性炭，無菌過濾，灌裝，置冷凍千燥機(jī)中凍干制成品，或?qū)㈩^孢替坦二鈉原料和輔料直接混合分裝制成成品。本實(shí)施例中的頭孢替坦二鈉的組合物中，所含的組合物中頭孢替坦二鈉的量取決于藥物使用時需求的劑量，占處方總重量的50%~99%，優(yōu)選為60%~80%，更優(yōu)選為65%~75%。本實(shí)施例中的輔料可以為苯曱酸鈉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、氯化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或幾種等。優(yōu)選采用葡萄糖作為輔料。經(jīng)大量試驗(yàn)驗(yàn)證，葡萄糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉的穩(wěn)定性，當(dāng)單獨(dú)使用葡萄糖或?qū)⑵咸烟桥c上述其他輔料進(jìn)行混合時均能明顯增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性，其用量隨著頭孢替坦二鈉的量的變化而變化，一般用量為占組合物總重的1%~50%，優(yōu)選為20%~40%，更優(yōu)選為25%~35%。以下提供8組具體實(shí)施例，以說明本發(fā)明所提供的頭孢氨節(jié)的藥物組，單劑量包含頭孢替坦二鈉500mg至1000mg。實(shí)施例1:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表1所示。表1頭孢替坦二鈉的組合物組分一組分劑量(mg)占組合物總質(zhì)量百分比(％)'頭孢替坦二鈉50050葡萄糖50050按照以上組分，采用凍干技術(shù)制得注射用的500mg/瓶頭孢替坦二鈉。具體過程是將頭孢替坦二鈉溶解于葡萄糖的水溶液中，加入針用活性炭攪拌，并過濾除去活性炭，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，然后置于冷凍千燥機(jī)中凍千，制成成品。按處方配液后，過濾取濾液檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖的處方配液后濾液的有關(guān)物質(zhì)為5.4%，而加入葡萄糖的有關(guān)物質(zhì)為3.5%,可見葡萄糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例2:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表2所示。表2頭孢替坦二鈉的組合物組分二組分劑量(mg)占組合物總質(zhì)量百分比(％)頭孢替坦二鈉50060<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按照以上組分，采用凍干技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉500mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦一鈉溶解于葡萄糖的水溶液中，加入針用活性炭攪拌，并過濾除去活性炭，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，然后置于冷凍干燥機(jī)中凍千，制成成品。按處方配液后，過濾取濾液檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖的處方配液后濾液的有關(guān)物質(zhì)為5.4%,而加入葡萄糖的有關(guān)物質(zhì)為3.7%,可見葡萄糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)》屯例3:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表3所示。表3頭孢替坦二鈉的組合物組分三<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按照以上組分，采用凍干技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉500mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉溶解于葡萄糖的水溶液中，加入針用活性炭攪拌，并過濾除去活性炭，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，然后置于冷凍干燥機(jī)中凍千，制成成品。按處方配液后，過濾取濾液檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖的處方配液后濾液的有關(guān)物質(zhì)為5.4%，而加入葡萄糖的有關(guān)物質(zhì)為3.2%，可見葡萄糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例4:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表4所示。.表4頭孢^,坦二鈉的組合物組分四<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>按照以上組分，采用凍千技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉500mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉溶解于葡萄糖和甘露醇的水溶液中，加入針用活性炭攪拌，并過濾除去活性炭，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，然后置于冷凍干燥機(jī)中凍干，制成成品。按處方配液后，過濾取濾液檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖和甘露醇的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖和甘露醇的的處方配液后濾液的有關(guān)物質(zhì)為5.4%,而加入葡萄糖和甘露醇的有關(guān)物質(zhì)為3.8%,可見葡萄糖和甘露醇能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例5:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表5所示。表5頭孢替坦二鈉的組合物組分五<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按照以上組分，采用凍干技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉500mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉溶解于葡萄糖和乳糖的水溶液中，加入針用活性炭攪拌，并過濾除去活性炭，再進(jìn)行無菌過濾，灌裝，然后置于冷凍干燥;f幾中凍干，制成成品。按處方配液后，過濾取濾液檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖和乳糖的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖和乳糖的處方配液后濾液的有關(guān)物質(zhì)為5.40/。，而加入葡萄糖和乳糖的有關(guān)物質(zhì)為3.8%，可見葡萄糖和乳糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例6:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表6所<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按照以上組分，采用無菌分裝技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉1000mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉原料和葡萄糖、氯化鈉輔料直接混合分裝，制成成品。將制得的樣品溶解于注射用水中檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖和氯化鈉的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖和氯化鈉的處方溶于注射用水后有關(guān)物質(zhì)為5.7。/。，而加入葡萄糖和氯化鈉的有關(guān)物質(zhì)為4.0%，可見葡萄糖和氯化鈉能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例7:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表6所示0表7頭孢替坦二鈉的組合物組分七<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>按照以上組分，采用無菌分裝技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉1000mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉原料和葡萄糖、碳酸氫鈉輔料直接混合分裝，制成成品。將制得的樣品溶解于注射用水中檢測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖和碳酸氫鈉的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖和碳酸氫鈉的處方溶于注射用水后有關(guān)物質(zhì)為5.7%,而加入葡萄糖和碳酸氫鈉的有關(guān)物質(zhì)為4.2%，可見葡萄糖和碳酸氫鈉能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例8:本實(shí)施例中，頭孢替坦二鈉的藥物組合物各成分具體含量如下表6所示。表8頭孢替坦二鈉的組合物組分八<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>按照以上組分，采用無菌分裝技術(shù)制得注射用頭孢替坦二鈉1000mg/瓶。具體過程是將頭孢替坦二鈉原料和葡萄糖輔料直接混合分裝，制成成品。將制得的樣品溶解于注射用水中4企測有關(guān)物質(zhì)，和未加入葡萄糖的處方進(jìn)行比較，結(jié)果顯示未加入葡萄糖的處方溶于注射用水后有關(guān)物質(zhì)為5.7%,而加入葡萄糖的有關(guān)物質(zhì)為4.4%，可見葡萄糖能顯著增強(qiáng)頭孢替坦二鈉在水中的穩(wěn)定性。本發(fā)明實(shí)施例中的頭孢替坦二鈉的藥物組合物，以松散的塊狀物或無定形固體的形式存在，以靜脈內(nèi)注射或靜注滴注的形式給藥，單劑量包含頭孢替坦二鈉500mg至1000mg。成人劑量一4殳為一日l~2g,—日2次；兒童劑量為，每日按體重40~60mg/kg，一日2~3次。綜上所迷，本發(fā)明通過在頭孢替坦二鈉的藥物組合物中添加能增強(qiáng)頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性的輔料，抑制頭孢替坦二鈉在生產(chǎn)、儲存和使用過程中遇水后迅速降解，提高頭孢替坦二鈉的穩(wěn)定性，從而得到了高效、穩(wěn)定的頭孢替坦二鈉的藥物組合物產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)理解，上迷針對具體實(shí)施例的描述較為詳細(xì)，并不能因此而認(rèn)為是對本發(fā)明專利保護(hù)范圍的限制，本發(fā)明的專利保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。權(quán)利要求1、一種頭孢替坦二鈉的藥物組合物，包括頭孢替坦二鈉，其特征在于，所述組合物還包括輔料；其中，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為50％～99％；所述輔料的質(zhì)量百分比為1％～50％。2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述輔料的質(zhì)量百分比為20%~40%。'3、如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為60%~80%。4、如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為65。/。~75%。5、如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述輔料的質(zhì)量百分比為25%~35%。6、如權(quán)利要求1至5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述輔料為葡萄糖。7、如權(quán)利要求1至5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述輔料為葡萄糖與甘露醇的混合物。8、如權(quán)利要求1至5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述輔料為葡萄糖與苯曱酸鈉、乳糖、氯化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或幾種的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種頭孢替坦二鈉的藥物組合物，包括頭孢替坦二鈉，其中，所述組合物還包括輔料；所述頭孢替坦二鈉的質(zhì)量百分比為50％～99％；所述輔料的質(zhì)量百分比為1％～50％。本發(fā)明通過在頭孢替坦二鈉的藥物組合物中添加能增強(qiáng)頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性的輔料，抑制頭孢替坦二鈉在生產(chǎn)、儲存和使用過程中遇水后的迅速降解，提高頭孢替坦二鈉穩(wěn)定性，從而得到了高效、穩(wěn)定的頭孢替坦二鈉的藥物組合物產(chǎn)品。文檔編號A61K47/02GK101590061SQ20091010683公開日2009年12月2日申請日期2009年4月14日優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日發(fā)明者何成光,宋珊珊,超張,楊鵬博,褚廣武,陳茂勝申請人:深圳立健藥業(yè)有限公司